ASOCIACIÓN COLOMBIANA DE HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGIA

PEDIATRICA
ACHOP

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DE LEUCEMIA PROMIELOCITICA

AGUDA

PROTOCOLO NACIONAL
LPA - ACHOP 2007
 LPA-ACHOP 2007

COMITÉ TÉCNICO CIENTÍFICO

MIEMBROS DEL COMITÉ GENERAL.

Martha Vizcaíno Valderrama. (Coordinadora general)

Hemato-Oncóloga Pediatra.
Instituto Nacional de Cancerologia – Centro Oncológico, Hospital San Ignacio.
Dirección: Av 1 No. 9-85 (5 piso- pediatría) - Cra 7 calle 40 (CJO-3 psio)
Teléfonos: (1) 3342477 - 3208320 (4710)
Correo electrónico: marvizval@[Link]

Amaranto Suárez Mattos (Coordinador de Protocolos de Oncología)

Oncólogo Pediatra.
Instituto Nacional de Cancerologia.
Dirección: Av 1 No. 9-85 (5 piso- pediatría)
Teléfonos: 3342477
Correo electrónico: asuarez@[Link]

Adriana Linares. (Coordinadora de Protocolos de Hematología)

Hemato-Oncóloga Pediatra.
Hospital La Misericordia. Bogotá.
Dirección: Av. Caracas No. 1-13
Teléfonos: (1) 3811970
Correo electrónico: alinaresb@[Link]

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 2

 LPA-ACHOP 2007

COORDINADOR DEL PROTOCOLO DE TRATAMIENTO

Iliana De Los Reyes Valencia

Oncóloga Pediatra
Hospital Universitario de San Ignacio-Pontificia Universidad Javeriana-Centro
Javeriano de Oncología; Clínica del Niño. E. S. E Luís Carlos Galán Sarmiento
Carrera 7 No. 40-62 (CJO).
Teléfono: 3208320- Ext: 4701-4710
Correo electrónico: ilianadelosreyesoncol@[Link]

MIEMBROS DEL COMITÉ DE ELABORACIÓN DEL PROTOCOLO DE

TRATAMIENTO.

Martha Patricia Vizcaíno Valderrama

Hematooncóloga Pediatra
Instituto Nacional de Cancerología Colombia; Hospital Universitario de San Ignacio-
Pontificia Universidad Javeriana-Centro Javeriano de Oncología; Clínica del Niño.
Carrera 7 No. 40-62 (CJO).
Teléfono: 3208320- Ext: 4701-4710
marvizval@[Link]

Leila Martínez Beltrán

Oncóloga Pediatra
Clínica del Niño. E. S. E Luís Carlos Galán Sarmiento
CAN
Teléfono::2219077-Ext 234
yepinma@[Link]

Maria Ximena Castro García

Oncóloga Pediatra
Oncólogos asociados de Inbanaco
Carrera 38 Nº 5-3 bis 11
Teléfono: 5140366
ximecastrogarcia@[Link]

Lyda Rengifo Agudelo

Hematóloga Pediatra
Instituto Nacional de Cancerología Colombia;
Calle 1 N°9-85
Teléfono:3342477
lyrengifo@[Link]

Paula Carolina Guzmán Cruz

Oncóloga Pediatra
Hospital Universitario de San Ignacio-Pontificia Universidad Javeriana-Centro
Javeriano de Oncología;
Carrera 7 No. 40-62 (CJO).
Teléfono 3208320 Ext 4701-4710
pguzman@[Link]

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 3

 LPA-ACHOP 2007

Nombre: Amaranto Suárez Mattos.

Especialidad: Oncólogo Pediatra.
Servicio donde trabaja: Instituto Nacional de Cancerología.
Dirección: Calle 1 N°9-85
Teléfonos: 3342477
Correo electrónico: asuarez@[Link]

Asesores Externos Nacionales.

Gónzalo Guevara Pardo

Genetista
Instituto Nacional de Cancerología Colombia;
Calle 1 N°9-85
Instituto Colombiano de Genética y Oncología Molecular. Cr19c N 86-16 Oficina 604
Edificio Parma.
Tel 6168574 o 6164902.
gonzaloguevarap@[Link]

Carlos Eugenio Leopoldo Alberto Magno Saavedra Andrade

Hematopatólogo
Hospital Universitario Fundación Santa Fe
Calle 116, N°9-08
Teléfono:6030303-Ext:5239
Celamsaa54@[Link]

Asesores Externos Internacionales

Miguel Angel Sanz
Tel: +34 96 197 3057
msanz@[Link]

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 4

 LPA-ACHOP 2007

Tabla de Contenidos

1. Introducción…………………………………………………………………………...5
2. Objetivos………………………………………………………………………………7
3. Marco Teórico………………………………………………………………………...9
4. Características de los pacientes………………………………………………...........11
5. Diagnóstico…………………………………………………………………………..12
6. Clasificación en grupos de riesgo……………………………………………............15
7. Equema de tratamiento…………..…………………………………………………..16
8. Medidas de soporte..…………………………………………………………………18
9. Modificación de dosis………………………………………………………………..19
10. Criterios de respuesta y recaída………………………...………….……………….20
11. Definiciones de supervivencias….…………………………………………............21
12. Medicamentos………..……………………………………………………………..23
13. Bibliografia................................................................................................................28

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 5

 LPA-ACHOP 2007

1. Introducción

Las actuales recomendaciones para el tratamiento de pacientes con leucemia

promielocítica aguda (LPA) de nuevo diagnóstico incluye ácido holo-trans retinóico
(ATRA) y quimioterapia conteniendo antraciclinas para la inducción a la remisión y
para la consolidación seguido de ATRA con bajas dosis de quimioterapia para el
mantenimiento.1-3 Usando ATRA y antraciclinas en monoquimioterapia (estudio LPA-
96),4 el grupo cooperativo PETHEMA((Programa de estudios de tratamiento de las
hemopatías malignas) reportó unos resultados similares a los obtenidos en otros estudios
usando ATRA y combinaciones quimioterápicas basadas en antraciclinas.5-10 .Se decide
tomar esta experiencia para el tratamiento de los pacientes con esta patología en el
grupo Colombiano pues hasta este momento se venia utilizando la estrategia basada en
BFM (Franforkd British Munter) del grupo colaborativo MISPHO (Monzas´s
International School of Pediatric Hematology-Oncology), en el que se utilizó el ATRA
como monoterapia. Con el fin de mejorar la eficacia antileucémica, un nuevo estudio
basado en una estrategia adaptada al riesgo fue iniciado en 1999 (estudio LPA-9911). En
este estudio, los pacientes de riesgo intermedio y alto recibieron ATRA durante la
quimioterapia de consolidación en combinación con monoquimioterapia con dosis de
antraciclinas moderadamente reforzadas. Recientemente el grupo PETHEMA ha
reportado los resultados obtenidos en 251 pacientes consecutivos con LPA PML/RARα
incluidos en el estudio LPA-99 y comparados con los resultados actualizados de 175
pacientes incluidos en el estudio LPA-96.12 Las principales conclusiones en este estudio
fueron: i) Resultados de inducción en ambos estudios LPA-96 y LPA-99 confirmaron la
ausencia virtual de resistencia leucémica usando ATRA e Idarubicina sola (régimen
AIDA); ii) La terapia de consolidación reforzada para el tratamiento de pacientes de
riesgo intermedio y alto produjo una significativa mejoría de la eficacia antileucémica
en estos subgrupos; y iii) Las dosis aumentadas de Idarubicina y la adición de ATRA en
los 3 ciclos de la terapia de consolidación, aunque aumentó en forma modera la
toxicidad hematológica, mantuvo un alto grado de cumplimiento de tratamiento sin
aumentar las muertes tóxicas.
El grupo PETHEMA diseñó una nueva estrategia en el protocolo 2005 donde se tienen
en cuenta las siguientes consideraciones:
1. En el tratamiento de inducción, teniendo en cuenta que, la mayor causa de
mortalidad en la inducción es hemorrágica y que un análisis multivariante ha
demostrado un impacto pronóstico desfavorable de la hiperleucocitosis (definida
como leucocitos superior a 10.000/mm3) y creatinina anormal (> 1.4 mg/dL), se ha
propuesto reforzar la terapia transfusional con plaquetas para mantener una cifra
superior a 50 x 109/L en los pacientes con cualquiera de estos factores a la
presentación.
2. En el tratamiento de consolidación, se manteniene el tratamiento adaptado al riesgo.
Utilizando la combinación de ATRA y monoquimioterapia con antraciclinas.
Basados en la baja tasa de recaídas observadas en los pacientes de riesgo bajo e
intermedio; Se propone una leve reducción del Mitoxantrone en el segundo curso de
consolidación con relación a protocolos anteriores y la adición de ATRA a los tres
ciclos de consolidación.
3. La insatisfactoria tasa de recaídas observada todavía en los pacientes de alto riesgo
ha inducido a reforzar la quimioterapia de consolidación con la adición de ARA-C a
los cursos de Idarubicina. Esta opción se ha basado en los resultados recientemente

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 6

 LPA-ACHOP 2007

reportados por el grupo italiano GIMEMA (Gupo Italiano Malattie Ematologiche

Maligne dell`Adulto) en los pacientes de alto riesgo.13
4. Para el mantenimiento debido al beneficio demostrado de la combinación de ATRA
y quimioterapia con 6-mercaptopurina y methotrexate,5,9 se mantendrá sin cambios.
Teniendo en cuenta las anteriores consideraciones que muestran los adelantos
desarrollados en el tratamiento de las leucemias promielociticas agudas en el mundo la
ACHOP, decidió adaptar estos desarrollos a nuestra realidad e implementar el siguiente
protocolo de tratamiento a nivel nacional.

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 7

 LPA-ACHOP 2007

2. Objetivos
Objetivos Primarios.
1. Establecer un protocolo nacional para el tratamiento de los niños menores de 16
años de edad con diagnóstico de las leucemias promielociticas agudas (LPA).
Objetivos Secundarios
1. Determinar las características demográficas, clínicas y de laboratorios de los
pacientes menores de 16 años de edad con diagnóstico de LPA.
2. Determinar la supervivencia general, libre de recaída y libre de evento de los
pacientes menores de 16 años tratados con el protocolo LPA-ACHOP 2007.
3. Evaluar la supervivencia general, libre de recaída y libre de evento en cada
grupo de riesgo de los pacientes menores de 16 años de edad tratados con el
protocolo LPA-ACHOP 2007.
4. Evaluar la toxicidad de la inducción, consolidación y mantenimiento en cada
grupo de riesgo

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 8

 LPA-ACHOP 2007

3. Marco Teórico
Aproximadamente 3500 niños por año desarrollan leucemia aguda en Estados Unidos;
la leucemia mieloide aguda representa el 15 a 25%. En el Instituto Nacional de
Cancerología de Colombia, se diagnostica aproximadamente 20 casos nuevos de
leucemia mieloide por año y sólo 1 a 2 casos corresponden a LPA. La leucemia
promielocítica aguada o subtipo M3 de la leucemia mieloide aguda14 es un desorden
maligno raro que afecta el 4-11.5% de niños con leucemia mieloblástica aguda y se
caracteriza por la morfología de blastos M3 en la clasificación FAB,15 presencia de la
translocación 15;17, 16 llevando a una fusión entre el gen PML, situado en 15q y el gen
RARα situado en 17q17, y coagulopatía específica.18
En niños se presenta una mayor incidencia de hiperleucocitosis que en adultos19
usualmente se asocia con una incidencia aumentada de subtipo morfológico
microgranular o M3 variante (M3v) e isoformas PML/RARα BCR2 y BCR3.
Esta entidad, tiene alto riesgo de complicaciones derivados de la coagulopatía, con una
mortalidad de aproximadamente 3% de los pacientes por hemorragia antes de iniciar la
terapia o en la primera semana de inducción por lo cual una vez diagnosticada, debe
ser manejada como una urgencia20.
Hace un tiempo, la mayoría de pacientes eran tratados en instituciones con experiencia
limitada los cuales adoptaban protocolos usados para el manejo de otros subtipos de
LMA pero hoy en día contamos con protocolos específicos para leucemia premielocitica
aguda que han demostrado utilidad. La introducción del ácido all-trans-retinoico
(ATRA) en la terapia inicial de leucemia promielocítica aguda (LPA) representa uno de
los grandes avances en el tratamiento del cáncer humano. En la década pasada, varios
estudios multicéntricos usando ATRA y combinaciones de quimioterpia basada en
antraciclina, han reportado excelente respuesta que excede del 70%. Se ha utilizado
diferentes esquemas de tratamiento desde monoquimioterapia hasta combinación de
agentes de quimioterapia logrando buenos resultados, pero la respuesta para niños y
adultos con LPA ha cambiado dramáticamente desde la introducción de la terapia con
ácido all-trans-retinoico (ATRA). Esta contribución al tratamiento fue hecha por el
grupo de Shanghay en 1988, el doctor Huang Meng-er, quien con el uso del ácido all-
trans retinoico (ATRA) logró remisión completa sin estados de coomorbimortalidad
grave por coagulopatía. La incorporación del ATRA como agente de diferenciación no
citotóxico es valorado como el primer modelo de terapia dirigido a las alteraciones
moleculares; este medicamento cambió el tratamiento, el pronóstico y el seguimiento.
Sobre las bases de estudios multicéntricos, las recomendaciones para el tratamiento de
pacientes con LPA incluye ATRA y quimioterapia basada en antraciclina para la
inducción a la remisión, quimioterapia basada en antraciclina para la consolidación y
ATRA combinada con dosis baja de quimioterapia para el mantenimiento Otros
estudios han demostrado que las antraciclinas solas son igualmente efectivas en inducir
remisiones completas, en particular con idarrubicina en pacientes nuevos con LPA Sin
embargo, hay sólo pequeñas series pediátricas del grupo Aleman-Austriaco-Suizo, serie
del grupo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell`Adulto (GIMEMA) quienes han
reportado resultados terapéuticos aplicables en nuestro medio
Otros reportes han confirmado que la daunorrubicina y la idarrubicina, como agentes
únicos, también inducen remisión completa similar a las obtenidas con
poliquimioterapia.

Son varios los grupos cooperativos internacionales que han trabajado con la leucemia
promielocítica aguda. El grupo americano mostró una mayor cura con las dosis altas
acumulativas de antraciclinas. El protocolo LMA-86 del grupo alemán ([Link])

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 9

 LPA-ACHOP 2007

incluyó una inducción con daunorrubicina y dosis estándar de citarabina;

intensificación con mitaxantrone y dosis altas de ciatarabina; y la introducción de la fase
de mantenimiento; esta estrategia ofreció mejores resultados en la sobrevida libre de
recaída y de eventos.
Los miembros del grupo cooperativo español PETHEMA han trabajado en dos
protocolos: LPA96 (inducción AIDA, consolidación con idarrubicina y mitoxantrone
sin clasificación de riesgos), y LPA 99 (tratamiento adaptado al riesgo con ATRA y
monoquimioterapia con antraciclinas); basados en el LPA 99 y en el GIMEMA-AIEOP
(Grupo Italiano de enfermedades hematológicas del adulto – Asociación Italiana de
Hematologia y Oncología Pediátrica) se planteó el protocolo LPA- 2005 (actualmente
en curso) donde se adiciona dosis altas de citarabina al riesgo alto.
Otras alternativas de tratamienos aun en desarrollo son el trióxido de arsénico (ATO)
está siendo incluido como otra opción terapéutica para pacientes en quienes la
quimioterapia está contraindicada y el Gemtuzumab, anticuerpo monoclonal anti CD33,
el cual parece inducir una alta respuesta molecular en enfermedad avanzada.
En los pacientes con recaída la terapia de salvamento consiste en administración de
ATRA y altas dosis de citarabina, seguido por quimioterapia y/o trasplante de médula
ósea con el fin de conseguir una segunda remisión molecular.
Indudablemente para lograr resultados exitosos es fundamental contar con centros de
referencia especializados con equipos multidisciplinarios que ofrezcan una atención
integral tanto del tratamiento oncológico como de las complicaciones y con recursos
para la educación no sólo de la familia afectada sino de la comunidad en general.

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 10

 LPA-ACHOP 2007

4. CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES PARA TRATAMIENTO CON

LPA-ACHOP 2007.

Criterios de Inclusión.
1. Edad <16 años.
2. Diagnóstico morfológico de LPA (FAB M3 o M3 variante) t(15;17).
3. LPA con morfología atípica pero con reordenamiento PML-RARα detectado por
RT-PCR.
4. Ecocardiograma: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por
ecocardiograma o por medicina nuclear: Normal.
5. Consentimiento informado de los padres y/o paciente de aceptación del tratamiento

Criterios de Exclusión.
1. Tratamiento oncológico previo
2. Contraindicación para quimioterapia intensiva, principalmente al uso de
antraciclinas
3. Creatinina sérica : Más de 3 veces el valor normal
4. Bilirrubinas, fosfatasa alcalina AST, ALT más de tres veces el valor normal
5. Prueba de embarazo positiva según edad

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 11

 LPA-ACHOP 2007

5. DIAGNOSTICO.
5.1. Manifestaciones clínicas.
La LPA esta caracterizada por tres aspectos principales: 1) Translocación recíproca
específica entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17. 42-45 2) Extensa
diferenciación y proliferación de promielocitos malignos, que no alcanzan
diferenciación granulocítica, invaden la médula, y desplazan las células
hematopoyéticas.43-45 y 3) Alteración en la coagulación, con elevada incidencia de
hemorragias.42-46
La sintomatología es variada, el 70% de los pacientes tienen síntomas (astenia,
adinamia, anorexia); fiebre (30%) la cual está generalmente asociada a infecciones; la
hepatoesplenomegalia (7%) y el compromiso de la piel son poco frecuentes; las
hemorragias (petequias, equimosis, sangrado por mucosas u órganos vitales,
ccoagulación intravascular diseminadas están presentes en el 80%. 42-47 El mecanismo
por el cual se produce la coagulopatía, no está completamente identificado. Se considera
que interviene varios procesos en los que se incluyen: Activación de la coagulación con
depósito intravascular de fibrina, hiperfibrinólisis, proteólisis generalizada,
trombocitopenia.
El Sistema Nervioso Central generalmente está ausente al diagnóstico, y más común su
compromiso en PLA en recaída.
5.2. Estudios de laboratorios iniciales:
1. Hemograma y hemoclasificación: Leucopenia, leucocitosis M3v, anemia y
trombocitopenia.
2. Hemostasia: Tiempo de tromboplastina , tiempo de trombina prolongados,
fibrinógeno bajo; dímero D , productos de degradación del fibrinógeno y la fibrina
aumentados.
3. Pruebas de función renal: Bun, Creatinina, electrólitos séricos (Na, K, Cl, P, Mg,
Ca), uroanálisis.
4. Pruebas de función hepática: Glicemia, transaminasas (AST/ALT), bilirrubinas
(directa/indirecta), proteínas totales (albúmina/globulina). fosfatasa alcalina,
triglicéridos y colesterol.
5. Estudio viral: Hepatitis B: Anticuerpos contra el antígeno de superficie, antígeno e,
antígeno de superficie; anticuerpos para hepatitis C, VIH 1 y 2; por el requerimiento
potencial de transfusión con hemocomponentes y riesgo de infecciones
5.3. Imágenes:
1. Radiografía de tórax: Evaluar sangrado, infección e infiltración.
2. Ecografía abdominal: Evaluar ganglios y tamaño de visceromegalias o compromiso
de otros órganos.
3. Ecocardiograma M bidimensional: Evaluar estructura anatómica y funcional,
fracción de acortamiento (FA) y de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) )
previo al inicio de con antraciclinas. En caso de contar con ecocardiograma se
puede solicitar FEVI por medicina nuclear.
5.4 Enfermedad Extramedular:
Punción lumbar con toma de citológico de líquido cefalorraquídeo sólo cuando la
clínica indique compromiso a sistema nervioso central. En pacientes con
hiperleucocitosis y trombocitopenia se debe diferir el procedimiento y tratar primero la
complicación.
5.5 Estudios confirmatorios:

5.5.1 Diagnóstico morfológico

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 12

 LPA-ACHOP 2007

Biopsia y Aspirado de médula ósea: Se debe tomar al diagnóstico, fin de inducción,

fin de consolidación, fin de tratamiento, y ante sospecha de recaída hematológica.
Citomorfología/citoquímica:
El estudio morfológico de la LPA, se recomienda muestra de sangre periférica y
médula ósea. El material de médula consiste en un aspirado directo y biopsia de médula
ósea. Los frotis de aspirado directos se realizan en láminas previamente lavadas y se
mantienen a temperatura ambiente en bandejas, protegidos para su envío al laboratorio.
Las láminas no coloreadas son conservadas en paquetes envueltos en papel blanco, sin
exposición a la luz e identificadas en forma correcta y adecuada. Se sugiere obtener por
lo menor 1 cm de la biopsia de médula ósea y fijarla en formaldehído neutro.48
Las láminas de sangre periférica y de médula ósea se colorean con tinción de Wright
Giemsa además se debe hacer studios de citoquímica, generalmente de mieloperoxidasa
con técnica de 4 cloro 1 naftol o por técnica con diaminobencidina.48 Los análisis
morfológicos se hacen a 100 células en sangre periférica y a 500 células en el aspirado,
se realiza un diferencial que incluya las células anormales o promielocitos tumorales de
las otras células. En LPA de morfología usual se reconoce el núcleo reniforme o
bilobulado, citoplasma granular, con gránulos azurófilos y la presencia de bastones de
Auer.42,43,48,49 En los casos de leucemia promielocítica variante microgranular o
hipogranular se analizan los núcleos que pueden ser ovales o escotados. Los gránulos
son menos evidentes razón por lo que se denomina variante microgranular y puede ser
difícil identificar bastones de Auer. Generalmente en los casos de leucemia
promielocítica variante se identifican promielocitos tumorales del tipo usual. El
diagnóstico diferencial es con leucemias monocíticas y la mieloperoxidasa positiva en
los promielocitos o la identificación de la misma en el estudio inmunológico por
citometría de flujo aclara el diagnóstico. 48,50
Una vez se realice el diagnóstico morfológico del aspirado deberá ser informado al
clínico de inmediato por la implicación terapéutica de estos casos.
Las biopsias óseas son después decalcificadas, procesadas en el laboratorio, usualmente
en las 24 horas después de recibido el material, para obtención de cortes coloreados con
hematoxilina eosina y estudio morfológico, donde se observa hipercelularidad con
células monótonas de citoplasma amplio granular y núcleos escotados.

5.5.2 Diagnóstico inmunológico

Los análisis inmunológicos se deben hacer en muestras de aspirado, tomando una
cantidad de dos a tres ml, depositada en tubos con EDTA preferiblemente usar los tubos
comerciales de Becton Dickinson. El embalaje se realiza a temperatura ambiente,
identificando cada tubo con el nombre del paciente; si las muestras vienen remitidas
deben estar protegidas para evitar la ruptura del tubo. Nunca se deben enviar
congeladas. El tiempo para el proceso debe ser de inmediato en la primera hora y si son
referidas de otras ciudades en un período no mayor de 6 horas, aunque se procesan
muestras hasta 24 horas o más. A las muestras se les realizará un marcaje múltiple, que
se denomina citometría multiparamétrica, que incluye los siguientes anticuerpos,
CD45, CD34, CD38, HLA-DR, CD11b, CD13, CD14, CD15, CD33, CD64, CD117 y
mieloperioxidasa. Se pueden realizar otros anticuerpos para poblaciones B y T de
forma complementaria. Las adquisiciones en el citómetro de flujo se hacen al menos
de 30.000 células.

En el inmunofenotipo característico de leucemia promielocítica hay identificación de

células grandes y granulares, que conforman un sólo grupo de células tumorales, son
autofluorescentes y positivas para mieloperoxidasa, tienen reactividad heterogénea del

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 13

 LPA-ACHOP 2007

CD13, son positivas para CD33 que es homogéneo. La expresión negativa es

característica para HLA-DR, CD34, CD11b y CD15. El patrón representativo con
ausencia de CD34 y CD15 de las células tumorales se relaciona con t(15;17) 48,51,52,53,54.
Casos con t(11;17) han sido identificados con inmunofenotipo HLA-DR y CD34
negativos, CD13 Y CD33 positivos y la mayoría de los casos son CD56
positivos.48,50,55 .Casos con t(5;17) han sido descritos con fenotipo de leucemia
promielocítica pero negativos para CD13 y C 56.55 Algunos utilizan la identificación de
CD2 y CD9 en casos de leucemia promielocítica.48
Por inmunocitoquímica se pueden identificar productos del gen de la leucemia
promielocítica con un patrón multigranular con exclusión nucleolar.48,56,57

5.5.3 Diagnóstico Genético:

La leucemia promielocítica requiere de un diagnóstico certero y urgente debido al
beneficio obtenido del tratamiento específico con el ácido holo-transretinóico en
pacientes amenazados por la coagulación intravascular diseminada.21 La respuesta a este
tratamiento está condicionada por la presencia de la fusión PML-RARAα , producto de
la t(15;17), la cual se origina de la unión del gen situado en el locus 15q22 ( gen PML:
Promielocytic Leukemia), con el gen para el receptor alfa del ácido retinoico RARα,
este último localizado en el locus 17q12-21. Otras fusiones, menos frecuentes, como
PMLF- RARα, NuMA- RARα y NPM- RARα son secundarias a las translocaciones
t(11;17)(q23;q21), t(11;17)(q13;q21) y t(5;17)(q13;q21). El 95% de los casos de LPA
es portador de la t(15;17), mientras en el porcentaje restante se distribuyen las otras
variantes cromosómicas .59
La expresión del gen híbrido PML- RARα, produce una proteína que bloquea la
repuesta del receptor nuclear al ácido holo-trans retinoico, inhibiendo la diferenciación
celular, esto produce una alteración de la arquitectura del promielocito, por ruptura de
los cuerpos nucleares, lo que impide la continuidad de la cadena de diferenciación
mieloide y queda bloqueada en el estado promielocítico. Además la desorganización
de los cuerpos nucleares inhibe la apoptosis y favorece el crecimiento clonal.
Para el diagnóstico de estas alteraciones genéticas se dispone de las técnicas
citogenéticas, FISH y RT-PCR. Cada una con dificultades propias y la posibilidad de
falsos negativos o positivos, por esta razón el centro de diagnóstico debe garantizar una
amplia experiencia en el diagnóstico genético de las leucemias.
Citogenética: El análisis citogenético se realiza en cultivos celulares que pueden tomar
varios días, el objetivo es obtener células en metafase y mediante tinciones especiales de
los cromosomas detectar sus anomalías. El tiempo de diagnóstico puede oscilar entre 1
y 8 días, dependiendo de la experiencia del genetista y las dificultades técnicas.
Requiere de personal experto en citogenética del cáncer, excelentes equipos de
microscopía y documentación digital. Las principales dificultades se encuentran en la no
obtención de mitosis, mala calidad de los cromosomas que inducen la posibilidad de
falsos negativos.
FISH: Consiste en hibridar sondas fluorescentes, disponibles comercialmente para los
genes PML y RARα, sobre los núcleos celulares para detectar la fusión PML-RARα
como una señal amarilla. El tiempo de diagnóstico puede oscilar entre 1 y 3 días.
Requiere de personal experto en las técnicas de hibridación in situ y con capacidad para
la interpretación en el contexto hematológico. Igualmente exige una infraestructura
especializada de microscopia de fluorescencia, cámaras digitales y software para la
toma de las imágenes. Es necesario que los laboratorios oferentes del diagnóstico
indiquen los puntos de corte correspondientes. Tiene la ventaja de ser altamente

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 14

 LPA-ACHOP 2007

específica (dependiendo de la infiltración leucémica) y la desventaja de identificar

exclusivamente una translocación.
RT-PCR: Se basa en la obtención del RNAm, transcribirlo a DNAc y mediante
cebadores específicos amplificar la fusión PML-RARα. El tiempo de diagnóstico puede
oscilar entre 1 y 3 días, dependiendo de la técnica utilizada. El diagnóstico con equipos
en tiempo real toma menos tiempo. Se requiere de personal experto en técnicas de
biología molecular y en la interpretación de los resultados en el contexto hematológico.
Los laboratorios de referencia deben contar con equipos para realizar la PCR,
electroforesis y documentación del resultado. Tiene la ventaja de ser altamente sensible,
específica y útil para el seguimiento. El PCR en tiempo real tiene la posibilidad de
cuantificar la carga tumoral útil en la detección de la enfermedad residual y seguimiento
de la respuesta terapéutica.60
Requerimientos: Muestra: cinco a 10 ml de médula ósea con anticoagulante heparina o
EDTA. El tiempo para el procesamiento de la muestra tanto para citogenética, FISH
como para el RT-PCR debe ser menor a 24 horas y se debe transportar a temperatura
ambiente, si antes de 24 horas.
En general es muy conveniente que los centros de diagnóstico cuenten con todas las
técnicas anteriores para garantizar de alguna manera un diagnóstico preciso, pues no es
infrecuente la necesidad de combinarlas para alcanzar el diagnóstico definitivo.

6. CLASIFICACIÓN EN GRUPOS DE RIESGO.

Pacientes de riesgo bajo: Leucocitos al diagnóstico < 10.000/mm3 y de plaquetas >

40.000/mm3.
Pacientes de riesgo intermedio: Leucocitos al diagnóstico < 10.000/mm3 y de
plaquetas < 40.000/mm3.
Pacientes de riesgo alto: Pacientes con un recuento de leucocitos al diagnóstico >
10.000/mm3 independientemente del recuento plaquetario.

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 15

 LPA-ACHOP 2007

7. ESQUEMA DE TRATAMIENTO.
Tratamiento de Inducción a la remisión: La inducción a la remisión será igual para
los tres grupos de riesgo (bajo, intermedio o alto).
Ácido holo-trans retinóico, se administrará desde el día 1 por vía oral a la dosis de 25
mg/m²/día (redondeando al más próximo múltiplo de 10 por arriba) fraccionado en 2
tomas. El ATRA continuará hasta lograr la remisión completa o hasta un máximo de 90
días en caso de persistencia de promielocitos anormales en la médula ósea.
Idarubicina, 12 mg/m² los días 2, 4, 6 y 8 de tratamiento por infusión intravenosa de 20
minutos.
Tratamiento posremisión: El tratamiento posremisión varía según el grupo de riesgo
de recaída.
RIESGO BAJO.
Consolidación. Los pacientes que logren remisión, una vez se haya producido la
recuperación hematológica (PMN> 1500/mm3 y plaquetas > 100.000/mm3), recibirán
tres ciclos sucesivos de quimioterapia de consolidación con intervalo de cuatro semanas
si la recuperación hematológica entre ciclos lo permite.
Primer ciclo de consolidación.
Idarubicina: 5 mg/m²/día en infusión intravenosa de 20 minutos los días 1, 2, 3 y 4 del
ciclo.
Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día fraccionado en dos tomas los días 1
a 15 del ciclo.
Segundo ciclo de consolidación.
Mitoxantrone: 10 mg/m²/día en infusión intravenosa de20 minutos los días 1, 2 y 3 del
ciclo.
Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día fraccionado en dos tomas los días 1
a 15 del ciclo.
Tercer ciclo de consolidación.
Idarubicina, 12 mg/m²/día en infusión intravenosa de 20 minutos el día 1 del ciclo, dosis
única.
Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día fraccionado en dos tomas los días 1
a 15 del ciclo.
Tratamiento de mantenimiento: Se inicia cuatro semanas después del último ciclo de
consolidación, previa valoración de la recuperación hematológica (PMN> 1500/mm3 y
plaquetas > 100.000/mm3) y se aplicaran seis ciclos (duración total del tratamiento dos
años).
6-Mercaptopurina (6-MP): 50 mg/m²/día vía oral repartir el total de la dosis en la
semana.
Metotrexate (MTX): 15 mg/m²/semanal, por vía oral.
La dosis de 6 MP y MTx serán reducidas al 50% si la cifra de leucocitos es menor de
3.500/mm3 y suspendida si es menor a 2.500/mm3.
Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día vía oral fraccionada en dos tomas,
durante 15 días cada tres meses. El primer curso de mantenimiento con ATRA se
comenzará 3 meses después de finalizar la consolidación. Durante los días de
administración de ATRA se interrumpirá el tratamiento con MTX y 6-MP.
RIESGO INTERMEDIO.

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 16

 LPA-ACHOP 2007

Consolidación: Los pacientes que logren remisión, una vez se haya producido la
recuperación hematológica (PMN> 1500/mm3 y plaquetas > 100.000/mm3), recibirán
tres ciclos sucesivos de quimioterapia de consolidación con intervalo de cuatro semanas
si la recuperación hematológica entre ciclos lo permite.
Primer ciclo de consolidación.
Idarubicina: 7 mg/m²/día en infusión intravenosa de 20 minutos los días 1, 2, 3 y 4 del
ciclo.
Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día fraccionado en dos tomas los días 1
a 15 del ciclo.
Segundo ciclo de consolidación.
Mitoxantrone: 10 mg/m²/día en infusión intravenosa de 20 minutos los días 1, 2 y 3 del
ciclo.
Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día fraccionado en dos tomas los días 1
a 15 del ciclo.
Tercer ciclo de consolidación.
Idarubicina: 12 mg/m²/día en infusión intravenosa de 20 minutos los días 1 y 2 del ciclo.
Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día, fraccionado en dos tomas los días 1
a 15 del ciclo.
Tratamiento de mantenimiento: Se inicia cuatro semanas después del último ciclo de
consolidación, previa valoración de la recuperación hematológica (PMN> 1500/mm3 y
plaquetas > 100.000/mm3) y se aplicaran seis ciclos (duración total del tratamiento dos
años).
6-Mercaptopurina (6-MP): 50 mg/m²/día vía oral repartir el total de la dosis en la
semana.
Metotrexate (MTX): 15 mg/m²/semanal, por vía oral.
La dosis de 6 MP y MTx serán reducidas al 50% si la cifra de leucocitos es menor de
3.500/mm3 y suspendida si es menor a 2.500/mm3.
Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día vía oral fraccionada en dos tomas,
durante 15 días cada tres meses. El primer curso de mantenimiento con ATRA se
comenzará 3 meses después de finalizar la consolidación. Durante los días de
administración de ATRA se interrumpirá el tratamiento con MTX y 6-MP.
RIESGO ALTO
Consolidación: Los pacientes que logren remisión, una vez se haya producido la
recuperación hematológica (PMN> 1500/mm3 y plaquetas > 100.000/mm3), recibirán
tres ciclos sucesivos de quimioterapia de consolidación con intervalo de cuatro semanas
si la recuperación hematológica entre ciclos lo permite.
Primer ciclo de consolidación.
Idarubicina: 5 mg/m²/día en infusión intravenosa de 20 minutos los días 1, 2, 3 y 4 del
ciclo.
Citarabina: 1000 mg/m²/día en infusión intravenosa de 6 horas los días 1, 2, 3 y 4 del
ciclo.
Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día fraccionado en dos tomas los días 1
a 15 del ciclo.
Segundo ciclo de consolidación.
Mitoxantrone: 10 mg/m²/día en infusión intravenosa de 20 minutos los días 1, 2, 3, 4 y 5
del ciclo.
Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día fraccionado en dos tomas los días 1
a 15 del ciclo.

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 17

 LPA-ACHOP 2007

Tercer ciclo de consolidación.

Idarubicina: 12 mg/m²/día en infusión intravenosa de 20 minutos el día 1, dosis única.
Citarabina: 450 mg/m²/ en infusión de una hora los días 1, 2, 3 y 4 del ciclo.
Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día fraccionado en dos tomas los días 1
a 15 del ciclo.
Tratamiento de mantenimiento: Se inicia cuatro semanas después del último ciclo de
consolidación, previa valoración de la recuperación hematológica (PMN> 1500/mm3 y
plaquetas > 100.000/mm3) y se aplicaran seis ciclos (duración total del tratamiento dos
años).
6-Mercaptopurina (6-MP): 50 mg/m²/día vía oral repartir el total de la dosis en la
semana.
Metotrexate (MTX): 15 mg/m²/semanal, por vía oral.
La dosis de 6 MP y MTx serán reducidas al 50% si la cifra de leucocitos es menor de
3.500/mm3 y suspendida si es menor a 2.500/mm3.
Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día vía oral fraccionada en dos tomas,
durante 15 días cada tres meses. El primer curso de mantenimiento con ATRA se
comenzará 3 meses después de finalizar la consolidación. Durante los días de
administración de ATRA se interrumpirá el tratamiento con MTX y 6-MP.
8. Medidas de Soporte
8.1. Esteroides:
Dexametasona: Para los pacientes con leucocitos al diagnóstico > 5000/mm3 o que
alcancen esta cifra durante las dos primeras semanas de inducción se administrá 6
mg/m²/12h IV por 15 días.
8.2. Transfusión:
Concentrados de plaquetas, obtenido en lo posible por aféresis: Se indicará para
mantener recuentos de plaquetas por encima de 30.000/mm3 durante los primeros 10
días. En los pacientes con riesgo alto de hemorragia letal (hiperleucocitosis > 10 x
109/L) se transfundirán plaquetas para mantener una cifra superior a 50 x 109/L.
Concentrados de hematíes: Se indicará para mantener cifras de hemoglobina
superiores a 9 g/dL.
Se recomienda comunicación con el banco de sangre de cada institución desde el
ingreso del paciente para planear el soporte transfusional con glóbulos rojos y plaquetas
leucoreducidos, desleucocitados e irradiados.
Heparina y antifibrinolíticos: No se recomienda el uso como profilaxis.
8.3. Neutropenia febril: El paciente recibirá el soporte antibiótico de acuerdo al
protocolo de tratamiento de neutropenia febril de cada institución.
8.4. Prevención de mucositis: Valoración odontológica, higiene oral tres veces al día,
evitar alimentos secos que laceren la mucosa (tostadas, paquetes), enjuague oral desde
el inicio del tratamiento.
9. Modificación de dosis.

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 18

 LPA-ACHOP 2007

9.1 Idarubicina durante el Tratamiento de Inducción: En caso de hepatotoxicidad

con bilirrubina superior a 3.0 mg/dl deberá administrarse el 75% de la dosis.
9.2 ATRA durante el Tratamiento de Inducción: El tratamiento con ATRA se podrá
suspender temporalmente cuando se den las siguientes complicaciones:
Síndrome de ATRA (SATRA): Este síndrome se debe sospechar ante la aparición de
dificultad respiratoria, infiltrados pulmonares, derrame pleural o pericárdico,
hipoxemia, hipotensión, edemas periféricos o ganancia de peso, con presencia o no de
hiperleucocitosis. En tal caso se tomarán de forma inmediata las siguientes medidas:
− Suspensión temporal del tratamiento con ATRA
− Dexametasona, 6 mg/m2/ cada 12 horas IV por lo menos por tres días o hasta que
los signos y síntomas del SATRA desaparezcan.
− En algunos casos es necesaria la administración de furosemida
No es esperable la aparición de síndrome ATRA una vez alcanzada la remisión
completa.
Síndrome de pseudotumor cerebri: En caso de cefaleas graves con nauseas, vómitos y
trastornos visuales, a menudo es necesaria la suspensión temporal del ATRA y recurrir
a opiáceos.
Hepatotoxicidad: Un aumento de la bilirrubina sérica, GOT/GPT o fosfatasa alcalina
cinco veces los valores normales obligará a una suspensión temporal del ATRA.
En cuanto mejoren los síntomas y la condición clínica del paciente, lo antes posible se
iniciará de nuevo el tratamiento con ATRA con dosis reducida (50%) y ascenso
progresivo.
Disfunción ventricular: Se requiere una buena función ventricular izquierda. Los
pacientes con disfunción ventricular izquierda se discutirán en junta médica
multidisciplinaria para definir si el paciente continua con el tratamiento de
mantenimiento obviando la consolidación.

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 19

 LPA-ACHOP 2007

10. CRITERIOS DE RESPUESTA Y RECAIDA.

10.1 Remisión completa morfológica: El primer aspirado de médula ósea se efectuará
el día 15 posterior a quimioterapia de inducción y después con una periodicidad
semanal hasta la documentación de RC o fracaso. Se requiere para confirmar la
remisión de ausencia de infiltración leucémica extramedular y que se cumplan todos los
siguientes criterios:
Recuentos en sangre periférica:
• Neutrófilos > 1500/mm3.
• Plaquetas > 100.000/mm3
• Ausencia de blastos y promielocitos atípicos.
Aspirado de médula ósea:
• Normocelular (no hipoplásico) con < 5% de blastos o promielocitos anormales
10.2. Remisión molecular: La desaparición de la banda especifica del reordenamiento
PLM/RARα visualizado al diagnostico mediante la técnica de RT-PCR (sensibilidad de
1 x 10-4).
10.3. Fracaso terapéutico:
Resistencia:
Este tipo de fracaso terapéutico no es esperable en este protocolo, por lo tanto en caso
de sospechar resistencia debe discutirse el caso en junta antes de tomar decisiones
terapéuticas basadas en esta observación.
Los rasgos en los aspirados de médula ósea realizados precozmente durante el tratamiento de
inducción pueden llevar a etiquetar en forma errónea como resistencia a algunos pacientes que
muestran una maduración retardada y/o una persistencia de promielocitos atípicos. Estos
hallazgos se detectan hasta varias semanas después de comenzado el tratamiento (40-60 días),
no deberán de ningún modo realizar cambios terapéuticos. El tratamiento se deberá continuar
hasta la diferenciación terminal de los blastos y alcanzar la remisión completa, que
invariablemente ocurre en todos los pacientes con LPA genéticamente probada que sobreviven a
una inducción basada en ATRA.
Persistencia molecular: es definida como una PCR positiva en dos médulas óseas
consecutivas tomadas al final de la consolidación (dos a cuatro semanas de diferencia).
Fallo por muerte durante la inducción (muerte temprana):
Muerte ocurrida durante el tratamiento de inducción o durante el periodo de aplasia
después de la quimioterapia de inducción (la muerte entre el día en que se inicia el
tratamiento de inducción y antes de que se documente la remisión completa).

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 20

 LPA-ACHOP 2007

10.3 Recaída.
10.3.1. Recaída hematológica:
Más del 20% de blastos/promielocitos atípicos en un único examen de médula ósea o >
5% de blastos/promielocitos atípicos en dos exámenes de médula ósea separados por
una semana. Se deberá confirmar el diagnóstico genético de la recaída. Si hay
dificultades diagnósticas: Enviar láminas para revisión: Dr Carlos Saavedra. Fundación
Santa Fe de Bogotá: Avenida 9vena, calle 116-10(Departamento patología) Teléfono:
6030303. Ext 5239. Celamsaa54@[Link]. Los costos los asume cada institución.
10.3.2. Recaída extramedular.
Se requiere documentación de infiltración leucémica en piel, líquido cefalorraquídeo u
otro lugar. Deberá confirmarse el diagnóstico genético de la recaída
10.3.3. Recaída molecular:
Reaparición de dos PCR positivas, en dos muestras de médula ósea consecutivas en
cualquier momento una vez finalizada la consolidación. Una PCR positiva se define
como la reaparición de la banda específica del reordenamiento PML/RARα visualizada
al diagnóstico en un gel de bromidio de etidio, usando una técnica de RT-PCR con una
sensibilidad de 1 x 10-4. Una positividad de PML/RARα por RT-PCR al finalizar la
consolidación (persistencia molecular) y en cualquier momento del seguimiento
(recaída molecular) debe ser siempre confirmada en una nueva muestra tomada en las 2
semanas siguientes y ser enviada al Centro de Referencia: Instituto colombiano de
genética y oncología molecular. (Carrera 19 C. N° 86-14. Cons: 604. Teléfono:
6164902. Telefax: 6168574. Correo electrónico: incogen@[Link] )

10.3.4 Salida del protocolo.

• No alcanzar RC tras completar el tratamiento de inducción.

• No alcanzar remisión molecular tras completar la consolidación. Si se confirma la
persistencia o la recaída molecular, el paciente deberá salir del protocolo y ser
tratado con el tratamiento de rescate.
• Recaída anteriormente definida.
• Circunstancias médicas extraordinarias: si en algún momento se considera que
alguno de los aspectos del protocolo pueda ser perjudicial para la salud del paciente
o éste no desea continuar con el tratamiento programado, dicho tratamiento deberá
ser interrumpido y consignar en la historia clínica la causa por la que se suspende el
tratamiento.

11. DEFINICIÓN DE SUPEVIVENCIAS.

11.1 Supervivencia global.
Tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la muerte de cualquier causa.
Se calcula desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de muerte o hasta la
fecha del último control en los casos que no han fallecido al momento del análisis.
11.2 Supervivencia libre de recaída.
Tiempo transcurrido desde el momento en que se confirma la remisión completa hasta
el momento en que se documenta una recaída. Se calcula desde la fecha de
confirmación de la remisión completa hasta la fecha en que se produce la recaída o

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 21

 LPA-ACHOP 2007

hasta la fecha del último control en los casos que no han recaído al momento del
análisis.
11.3 Supervivencia libre de evento:
Es el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta el momento en el cual se
confirma la presencia de un evento (se define evento como: la muerte en inducción,
falla en lograr la remisión completa después de 90 días de tratamiento con ATRA,
recaída y muerte en remisión completa por cualquier causa o segunda neoplasia). Se
calcula desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha en que se documenta un
evento o la fecha del último control en los casos que no han presentado evento al
momento del análisis.

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 22

 LPA-ACHOP 2007

12. MEDICAMENTOS.
12.1 Idarubicina (Pfaizer): Polvo para reconstituir: viales de 5 y 10 mg de droga
liofilizada de color rojo. Registro de invima: M0003647
Clasificación: Antibiótico antraciclínico.
Mecanismo de acción: La idarubicina es una antraciclina análoga de la daunorubicina,
5 a 6 veces más potente y menos cardiotóxica. El mecanismo de acción de las
antraciclinas aún no es bien conocido. Su citotoxicidad se atribuye a que la droga se
intercala en el ADN y/o a la inhibición de la Topoisomerasa II originando rupturas en la
cadena de ADN.
Almacenamiento y estabilidad: La solución reconstituida es estable durante 24 horas a
temperatura ambiente y 48 horas refrigerada (2-8°C) protegida de la luz directa.
Preparación: Viales de 5 mg y 10 mg; contienen lactosa; conservar a temperatura
ambiente (15-30ºC), protegidos de la luz. Reconstituir con agua estéril para inyección a
una concentración final de 1 mg/mL. No usar diluciones con bacteriostáticos; la
experiencia previa con daunorubicina sugiere que el uso de diluciones que contengan
benzil-alcohol puede producir reacciones de hipersensibilidad.
Administración: Por vía endovenosa en infusión de 15 a 30 minutos y lavar la vía con
20 ml de suero fisiológico para que no queden restos tras la infusión.
Incompatibilidades: Compatible en suero fisiológico, dextrosa, y Ringer lactato
durante al menos 72 horas a temperatura ambiente y protegido de la luz. La solución
diluida (10 mg/L) es sensible a la luz, degradándose cuando se expone a la luz más de 6
horas. Sin embargo, el fabricante no recomienda precauciones especiales para proteger
las soluciones preparadas para su administración intravenosa.
Se recomienda no administrar idarubicina con otros medicamenos; Idarubicina es
inestable en soluciones alcalinas.
Efectos secundarios: Hematologicos. Mielosupresión
Dermatológicos: Rash; alopecia; tromboflebitis química, es un medicamento vesicante
que puede producir necrosis local en caso de extravasación.
Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, ocurren generalmente a la hora de la
administración y duran varias horas; diarrea, estomatitis.
Cardiovascular: Arritmias, generalmente transitorias; cardiomiopatía congestiva; la
dosis acumulada total recomendada es 500-600 mg/m² debido a la cardiotoxicidad.
Renal: coloración rojiza de la orina.
Otros: Fiebre; elevaciones transitorias de la bilirrubina sérica, GOT, fosfatasa alcalina.
12.2. Mitoxantrona (Baxter / Asta medica oncology): Registro invima Sol Iny x 20
mg. M0004350. Viales de 20 mg (solución azul oscuro)
Clasificación: Antibiótico antitumoral, antracenediona estructuralmente similar a
daunorubicina, no es específico de ciclo celular
Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de las antraciclinas aún no es bien
conocido. Su citotoxicidad se atribuye a que la droga se intercala en el ADN y/o a la
inhibición de la Topoisomerasa II originando rupturas en la cadena de ADN.
Almacenamiento y estabilidad: Los viales intactos deben almacenarse a temperatura
ambiente en un lugar protegido de la luz directa. Si se refrigeran pueden precipitar,
redisolviéndose al volver a temperatura ambiente. No congelar. El fabricante
recomienda deshechar la porción no usada del vial.
Preparación: Cada vial de 20 mg se reconstituye con 4 ml de agua estéril para obtener
una concentración final de 5 mg/ml. La dosis deseada debe inyectarse en una jeringa
con 10-15 ml de suero fisiológico. Proteger de la luz solar.
Administración: Inyectar recién reconstituido vía endovenosa en 2-5 minutos.

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 23

 LPA-ACHOP 2007

Incompatibilidades: Se recomienda no mezclar mitoxantrone con otras drogas.

Precipita con heparina.
Efectos adversos:
Hematológicos: Mielosuppresión (leucopenia con nadir entre 1-2 semanas)
Dermatológicos: Rash; alopecia; tromboflebitis química, es un medicamento vesicante
que puede producir necrosis local en caso de extravasación.
Gastrointestinal: Náuseas y vómitos moderados; diarrea, estomatitis.
Cardiovascular: Arritmias transitorias y cardiomiopatía congestiva.
Renal: Coloración azul-verdosa de la orina (dura 1-2 días).
Teratogenicidad: Daño fetal durante el embarazo.
Otros: Fiebre, elevación transitoria de bilirrubina sérica, GOT, fosfatasa alcalina.
Reacción anafiláctica.
12.3. Citarabina (Arabinósido de Citosina, Ara-C, Cytosar-U): Registro invima. Pol
Rec x 100mg: M009848-R1 y Sol Iny x 500mg: M009934-R1. Disponible
comercialmente en viales de 100 mg, 500 mg, 1 gr, y 2 gr.
Clasificación: Antimetabolito.
Mecanismo de acción: Se transforma en citarabina trifosfato (Ara-CTP), inhibidor
competitivo de la DNA polimerasa. También se incorpora al ADN y ARN. Se considera
específico de ciclo celular, actuando en las células en fase S.
Almacenamiento y estabilidad: El polvo seco se almacena a temperatura ambiente.
Tras su reconstitución, la citarabina es estable durante 7 días a temperatura ambiente y
15 días refrigerada. Las soluciones que presenten turbidez deben ser deshechadas.
Preparación: Para su uso IV, reconstituir los viales de 100 mg con 5 ml de agua para
inyección bacteriostática para obtener una concentración de 20 mg/ml. Añadir 10 ml de
agua bacteriostática a los viales de 500 mg para obtener una concentración final de 50
mg/ml. Añadir 10 y 20 ml de agua bacteriostática a los viales de 1 y 2 g
respectivamente para obtener una concentración final de 100 mg/ml. Para su uso SC,
reconstituir el polvo seco con agua estéril o salino para obtener una concentración de
50-100 mg/ml. Para su uso intratecal, mezclar con Ringer lactato o suero salino
fisiológico sin conservantes bacteriostáticos.
Administración: Bolo IV, infusión continua IV, subcutánea, o intratecal. No se absorbe
vía oral.
Incompatibilidades: Posible interacción con fluorouracilo.
Compatibilidades: Es estable en dextrosa, solución salina, es compatible con cloruro
potásico, calcio, y sulfato magnésico.
Efectos adversos: Hematológicos: Leucopenia, trombocitopenia, anemia. Nadir a los 5-
7 días con recuperación a las 2-3 semanas.
Dermatológicos: Rash, alopecia, flebitis.
Gastrointestinal: Náuseas, vómitos, diarrea, disfagia, mucositis, anorexia.
Hepáticos: Elevación transitoria de enzimas hepáticas.
Renal: Retención urinaria.
Otros: Síndrome gripal, fiebre. Hiperuricemia en pacientes con altos recuentos
leucocitarios.
Tras la administración intratecal, los efectos más frecuentes son náuseas, vómitos,
fiebre, cefalea, generalmente poco intensos y autolimitados. Meningismo, parestesias,
paraplegia, convulsiones, ceguera, y encefalopatía necrotizante han sido comunicados.
12.4. Ácido holo-transretinoico. ARTRA: Vesanoid (Retinol) o Tretinoina
Laboratorios Roche. Registro invima: Cap x 10 mg: M004250. Disponible para uso por
vía oral en cápsulas de 10 mg.
Clasificación: Agente diferenciador, no citotóxico.

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 24

 LPA-ACHOP 2007

Modo de acción: ATRA es un metabolito natural del retinol y pertenece a la clase de

los retinoides, relacionados estructuralmente con la vitamina A e implicados en la
regulación de varios procesos biológicos. ATRA induce la diferenciación terminal de
varias líneas germinales hematopoyéticas en los pacientes con LPA. El mecanismo de
acción exacto no es conocido.
Almacenamiento y estabilidad: Las cápsulas intactas deben ser almacenadas a
temperatura ambiente en un lugar protegido de la luz.
Administración: Oral. Mejor con la comida.
Incompatibilidades: Puesto que las interacciones medicamentosas pueden alterar los
niveles de ATRA, las siguientes medicaciones deben evitarse:
Medicamentos que inducen la citocromo oxidasa P-450: Barbitúricos, Rifampicina.
Medicamentos que inhiben la citocromo oxidasa P-450: Cimetidina, Diltiazem,
Verapamil, Cislosporina, Eritromicina, Ketoconazol.
Sin embargo, no hay datos que sugieran que estos medicamentos aumenten o
disminuyan la eficacia o toxicidad del ATRA.
Efectos secundarios: Los efectos sistémicos del ATRA son similares a la
hipervitaminosis A.
Cefalea: occurre a las horas de la toma de ATRA, es el efecto adverso más
frecuente. Difiere con el asociado al pseudotumor cerebri en que suele ser transitorio, de
intensidad moderada, y frecuentemente controlado con anlagésicos de primera línea. Se
suele desarrollar tolerancia con el tratamiento continuado de ATRA.
Basofilia / Hiperhistaminemia: Es un efecto adverso raro. La gravedad de los síntomas
depende de los niveles plasmáticos de histamina. Los síntomas graves incluyen
taquicardia, shock por vasodilatación, úlcera gástrica y duodenal.
Pseudotumor cerebri: también conocido como hipertensión endocraneal benigna. Se
caracteriza por síntomas de hipertensión endocraneal sin evidencia de meningitis o
lesiones ocupantes de espacio. Los síntomas incluyen cefalea, náuseas y vómitos,
papiledema, hemorragias retinianas, alteraciones visuales (pérdida intermitente de
visión), oftalmoplejia. Los síntomas suelen instaurarse a los 3-17 días del inicio de
ATRA. El Pseudotumor cerebri es más frecuente en niños, quizá por la mayor
sensibilidad de su sistema nervioso central a los efectos del ATRA. La causa y el
apropiado manejo del Pseudotumor cerebri no están aún establecidos. Analgesia con
opiaceos (ej, codeína, mofina) o la interrupción temporal de ATRA en los casos no
respondedores, puede ayudar a mejorar la cefalea, náuseas y vómitos. Diuréticos
(acetazolamida, furosemida) o la realización de punción lumbar pueden reducir la
presión del líquido cefalorraquídeo, para mantenerla por debajo de 15 mm H2O.
El Síndrome ATRA se caracteriza por alguno de los siguientes signos y síntomas:
fiebre, disnea, hipotensión, dolor óseo, distress respiratorio, infiltrados pulmonares
bilaterales, hiperleucocitosis, derrame pleural, derrame pericárdico, ganancia de peso,
edemas en miembros inferiores, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal
oligúrica y falla multiorgánica. Las manifestaciones más precoces del SATRA suelen
ser disnea, crepitantes, fiebre y/o ganancia de peso inexplicada. Aunque el síndrome
puede ocurrir sin desarrollo de hiperleucocitosis, existe un mayor riesgo si se produce
hiperleucocitosis durante el tratamiento con ATRA. Las causas potenciales del SATRA
incluyen la liberación de citoquinas vasoactivas, expresión de moléculas de adhesión
por las células neoplásicas mieloides, y migración de las células leucémicas. Debido a la
severidad y al pronóstico adverso del síndrome una vez instaurado, la profilaxis y el
tratamiento precoz son obligados:

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 25

 LPA-ACHOP 2007

Los pacientes con signos incipientes del síndrome durante el tratamiento con ATRA,
deben iniciar dexametasona IV 6 mg/m2sc cada 12 horas por lo menos durante tres días
y hasta la resolución del mismo.
El Síndrome de Sweet es una reacción inflamatoria con infiltración de neutrófilos de la
piel. Los síntomas incluyen fiebre, eritema cutáneo en placas sobreelevadas bien
delimitadas y dolorosas, sobre todo en miembros inferiores y tronco, con afectación
muscular (miositis, fascitis). El inicio de los síntomas ocurre a los 7 a 34 días del inicio
de ATRA. Su causa es desconocida y suele responder en las primeras 48 horas tras el
inicio de corticoterapia.
12.5. Methotrexato o Ametopterina.(Pfizer- Ebewe): Disponible en tabletas x 2.5 mg :
M0001140, Sol Iny x 50 mg: M001159, Sol Iny x 500mg: M007179. Disponible
comercialmente en viales de 2 ml conteniendo 25 mg/ml. También se pueden obtener
comprimidos de 2,5 mg para su administración vía oral.
Clasificación: Antimetabolito.
Mecanismo de acción: Metotrexate y sus metabolitos activos compiten por el sitio de
unión del ácido fólico con la enzima dihidrofolato reductasa. El ácido fólico debe
reducirse a tetrahidrofolato por esta enzima para la síntesis de ADN y replicación
celular. La inhibición competitiva de esta enzima conduce al bloqueo de la síntesis de
tetrahidrofolato, la depleción de precursores nucleótidos, y la inhibición de la
producción de ADN, ARN, y de la síntesis de proteínas. Metotrexate tiene actividad
citostática dependiente de ciclo celular (fase S).
Almacenamiento y estabilidad: Proteger de la luz, conservar a 15-300 C.
Preparación: Para su uso intramuscular, administrar los ml necesarios usando jeringas
graduadas. Se dispone de viales de 50 mg contenidos en 2 ml.
Administración: Vía intramuscular o vía oral.
Incompatibilidades: Los aminoglucósidos pueden disminuir la absorción de MTX y
aumentar su nefrotoxicidad. El ácido fólico disminuye la respuesta al MTX. El uso de
antiinflamatorios no esteroideos puede aumentar los niveles de MTX. Probenecid,
salicilatos y sulfonamidas pueden aumentar la toxicidad y respuesta de MTX.
Procarbazina puede aumentar la nefrotoxicidad. Teofilina puede aumentar los niveles
plasmáticos. El alcohol puede aumentar la hepatotoxicidad. Tiazidas pueden potenciar
la neutropenia.
Efectos adversos:
Hematológicos: Leucopenia, trombopenia, y anemia.
Dermatológicos: Prurito, urticaria, fotosensibilad.
Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, disfagia, mucositis, anorexia.
Hepáticos: Elevación transitoria de enzimas hepáticas. Fibrosis hepática y cirrosis a
largo plazo.
Pulmonares: Neumonitis.
Renal: Insuficiencia renal, cistitis, disuria.
Sistema nervioso central: tendencia al sueño, visión borrosa, tinitus, convulsiones.
Otros: diabetes.
12.6. Mercaptopurina (Purinethol; Glaxosmithkline): Registro invima: Tab x
50mgM005465R1. Disponible comercialmente en comprimidos de 50 mg.
Clasificación: Antimetabolito.
Mecanismo de acción: 6-Tiopurina análoga de las bases púricas naturales hipoxantina
y guanina. Su activación intracelular provoca la inhibición de la síntesis de novo de
purinas y su incorporación al ADN. Mercaptopurina tiene resistencia cruzada con 6-
Tioguanina. Su actividad citotóxica es específica de ciclo celular (fase S).
Almacenamiento y estabilidad: Almacenar a temperatura ambiente.

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 26

 LPA-ACHOP 2007

Preparación: La suspensión oral debe ser extemporáneamente preparada a una

concentración de 50 mg/ml para su administración VO en pacientes pediátricos.
Combinar los comprimidos triturados con un agente suspensor (Cologel) a un tercio del
volumen final, y añadir una mezcla en proporción 2:1 de jarabe dulce para llegar al
volumen final. Esta suspensión es estable durante 14 días conservada a temperatura
ambiente en botella de vidrio ámbar.
Administración: Oral. Ajustar las dosis diarias para que la dosis total correcta sea
administrada a lo largo de una semana. La absorción gastrointestinal de 6-MP es
variable e incompleta, con una biodisponibilidad del 50%. Se recomienda su
admiistración con estomago vació y sin alimentos lácteos.
Incompatibilidades: No administrar ALOPURINOL con mercaptopurina.
ALOPURINOL (inhibidor de xantina oxidasa) aumenta la toxicidad de 6-MP,
inhibiendo el metabolismo oxidativo de la 6-MP. Si se administra ALOPURINOL, la
dosis de 6-MP debe ser reducida inicialmente un 25-33%, y su dosificación subsiguiente
de ser modificada en función de la toxicidad observada en el paciente.
Efectos adversos: Hematológicos: Leucopenia, trombopenia y anemia
(mielosupresión).
Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarrea, disfagia, mucositis, anorexia.
Hepáticos: Elevación transitoria de enzimas hepáticas.
Otros: Rash

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 27

 LPA-ACHOP 2007

13. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS.

1. TALLMAN MS, NABHAN Ch, FEUSNER JH, ROWE JM. Acute promyelocytic
leukemia: evolving therapeutic strategies. Blood 2002; 99:759-67.
2. OHNO R, ASOU N, OHNISHI K. Treatment of acute promyelocytic leukemia:
strategy toward further increase of cure rate. Leukemia. 2003;17:1454-63.
3. SANZ Ma, MARTÍN G, LO COCO F. Choice of chemotherapy in induction,
consolidation and maintenance in acute promyelocytic leukemia. Baillieres
Best Pract Res Clin Haematol 2003; 16: 433-51.
4. SANZ Ma, MARTÍN G, RAYÓN C, et al. A modified AIDA protocol with
anthracycline-based consolidation results in high antileukemic efficacy and reduced
toxicity in newly diagnosed PML/RAR - positive acute promyelocytic leukemia.
Blood. 1999;94:3015-3021.
5. TALLMAN MS, ANDERSEN JW, SCHIFFER CA, et al. All-trans retinoic acid in
acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med. 1997;337:1021-1028.
6. MANDELLI F, DIVERIO D, AVVISATI G, et al. Molecular remission in
PML/RAR -positive acute promyelocytic leukemia by combined all-trans retinoic
acid and idarubicin (AIDA) therapy. Blood. 1997;90:1014-1021.
7. ASOU N, ADACHI K, TAMURA J, et al. Analysis of prognostic factors in newly
diagnosed acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and
chemotherapy. J Clin Oncol. 1998;16:78-85.
8. BURNETT AK, GRIMWADE D, SOLOMON E, WHEATLEY K, GOLDSTONE
AH, on behalf of the MRC Adult Leukemia Working Party: Presenting white blood
cell count and kinetics of molecular remission predict prognosis in acute
promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid: result of the randomized
MRC trial. Blood. 1999;93:4131-4143.
9. FENAUX P, CHASTANG C, SANZ Ma, et al. A randomized comparison of ATRA
followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy, and the role of
maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood.
1999;94:1192-1200.
10. LENGFELDER E, REICHERT A, SCHOCH C, et al. Double induction strategy
including high dose cytarabine in combination with all-trans retinoic acid: effects in
patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Leukemia 2000;14:
1362-70.
11. SANZ Ma, LO COCO F, MARTÍN G, et al. Definition of relapse risk and role of
non-anthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic
leukemia: a joint study of the PETHEMA and GIMEMA cooperative groups. Blood
2000; 96: 1247-1253.
12. SANZ M, MARTIN G, GONZALEZ M, et al. Risk-adapted treatment of acute
promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline
monochemotherapy: a multicenter study by the PETHEMA group. Blood. 2004 ;
103:1237-43.
13. LO COCO F, AVVISATI G, VIGNETTI M, et al. Front-Line Treatment of Acute
Promyelocytic Leukemia with AIDA Induction Followed by Risk-Adapted
Consolidation: Results of the AIDA-2000 Trial of the Italian GIMEMA Group.
Blood 2004; 104 (suppl 1): 392 (abstract).
14. ORTEGA, Juan J, MADERO, Luis, MARTÍN, Guillermo et al: Treatment with All-
Trans Retinoic Acid and anthracycline monochemotherapy for children with acute
promyelocytic leucemia: a multicenter styudy by the PETHEMA Group. J Clin
Oncol . 2005; 23: 7632-40.

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 28

 LPA-ACHOP 2007

15. BENNETT JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, et al: Proposals for the
classification of the acute leucemias. Br J Haematol . 1976; 33:451-61.
16. LARSON RA, KONDO K, VARDIMAN JW, et al: evidence for a 15;17
translocation in every patient with acute promyelocytic leucemia. Am J Med 1984;
76: 827-35.
17. PHILIP A Pizzo, DAVID G. Poplack: Acute myelogenous leucemia. Principles and
practice of pediatric oncology : 2002, pp 545-75.
18. TALLMAN MS, KWAAN HC: Reassessing the hemostatic disorder associated with
acute promyelocytic leucemia. Blood .1992; 79:543-53.
19. SANZ Ma, VELLENGA E, RAYÓN C: All transretinoic acid and anthracycline
monochemoterapy for the treatment el elderly patients with acute promyelocityc
leucemia. Blood . 2004; 104:3490-93
20. TALLMAN MS, BRENNER B, DE LA SERNA J, DOMBRET H, et al. APL
coagulopathy Workshop, 21 january 2004, London, England. Leuk Res (in press).
21. LO COCO F, DIVERIO D, FALINI B, BIONDI A et al. Genetic diagnosis and
molecular monitoring in the management of acute promyelocytic leucemia. Blood.
1999; 94:12-22.
22. TESTI, Anna Maria, BIONDI, Andrea, LO COCO, Francesco et al.
GIMEMA_AIEOP AIDA protocol for the treatmen of newly diagnosed acute
promyelocytic leucemia (APL) in children. Blood, 16 july 2005, vol 106 N°2.
23. ESTEY E, THALL PF, PIERCE S, et al. Treatment of newly diagnosed acute
promyelocytic leucemia without cytarabine. J Clin Oncol. 1997; 15:483-490.
24. MANN G, REINHASRDT D, RITTER J, et al: Treatment with all-trans retinoic
acid in acute promyelocytic leucemia reduces early deaths in children. Ann
Hematol. 2001; 80: 417-422.
25. TESTI AM, BIONDI A, LO COCO F, et al. GIMEMA –AIEOP AIDAprotocolo for
the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia( APL) in children.
Blood. 2005; 106:447-453
26. HILLESTAD L.K. Acute promyelocytic leucemia. Acta Med Scand.1957;159:189-
194. [Medline]
27. BERNARD J, WEIL M, BOIRON M, et al. Acute promyelocytic leucemia: results
of treatment by daunorrubicin. Blood.1973;41: 489-496.
28. PAIETTA E, ANDERSEN J, RACEVSKIS J, et al. Significantly lower
Pglycoprotein expression in acute promyelocytic leukemia than in other types of
acute myeloid leukemia:inmological, molecular and functional
[Link].1994;8:968-973. [Medline]
29. HUANG ME,YE YC, CHEN SR, et al. Use of all-trans retinoic acid in the treatment
of acute promyelocytic [Link].1988;72:567-572.
30. AVVISATI G, PETTI MC, LO-COCO F, et al. Inducction therapy with idarubicin
alone significcantly influences event-free survival duration in patients with newly
diagnosed hypergranular acute promyelocytic leucemia: final results of the
GIMEMA randomized study LAP 0389 with 7 years of minimal follow-
[Link].2002;100:3141-6.
31. SANZ Ma, TALLMAN MS, LO COCO [Link] of the trade for the appropriate
management of acute promyelocytic leukemia. Blood.2005;105:3019-3025.
32. HEAD D, KENNETH, WICK J, et al. Effect of aggressive daunomycin therapy on
survival in acute promyelocytic leukemia. Blood.1986; pp1717-28
33. AVISSATI G, LO COCO F, DIVEIRO D, et al. AIDA( All-Trans-Retinoic ACid
+Idarubicin) In Newly Diagnosed Acute Promyelocytic Leukemia: A gruppo

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 29

 LPA-ACHOP 2007

Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell' Adulto.(GIMEMA) Pilot Study.

Blood, 1996;88: 1390-1398.
34. DOUER D, TALLMAN MS. Arsenic trioxide:new clinical experience with an old
medication in hematological malignancies.J Clin Oncol. 2005;23:2396-2410
35. SANZ Ma, FENAUX P, LO COCO F. Arsenic trioxide in the treatment of acute
promyelocytic leukemia. A review of current evidence.
Haematologica.2005;90:1231-1235.
36. SHEN ZX, SHI ZZ, FANG J, et al. All-trans retinoic acid/As203 combination yields
a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic
leukemia. Proc Natl ACda Sci U S A. 2004;101:5328-5335.
37. ESTEY E, GARCIA-MANERO G, FERRAJOLI A, et al. Use of all-trans retinoic
acid plus arsenic trioxide as an alternative to chemotherapy in untreated acute
promyelocytic leukemia. Blood.2006;107: 3469-3473.
38. ESTEY EH, GILES FJ, BERAN M, et al. Experience with gemtusumab
ozogamicin("mylotrag") and all-trans-retinoic acid in untreated acute promyelocytic
leukemia. Blood.2002;99:4222-4224.
39. LO-COCO F, CIMINO G, BRECCIA M, et al. Gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg)
as a single agent for moleculary relapsed acute promyelocytic leukemia. Blood.
2004;104:1995-1999.
40. THOMAS X, DOMBRET H, CORDONNIER C, et al. Treatment of relapsing acute
promyelocytic leucemia by all-trans retinoic acid therapy folowed by timed
sequential chemotherapy and ítem cell transplantation. Leukemia.200;14:1006-
1013.
41. DE BOTTON S, FAWAZ A, CHEVRET S, et al. Autologous and allogeneic stem-
cell transplantation as salvage treatment of acute promyelocytic leukemia group. J
Clin Oncol. 2005;23:120-126.
42. LEMONS R, KELLER S, GIETZEN D, et al. Acute Promyelocytic Leukemia. J
Pediatr Haematol Oncol.1995;17(3):198-210.
43. LORSBACH R, DOWNING J. Molecular genetics of acute myeloid leukemia. In
Hon Pui Ch. Childhood Leukemias. Cambridge: Cambridge University Press, 2006,
pp298-338.
44. Brunning R.D, Matutes E, Flandrin G, et al. Acute myeloid leukaemia with
recurrent genetic abnormalities .In Jaffe E, Harris N, Haral S, et al. World Health
Organization Classification of Tumours. Lyon: International Agency for Research
on Cancer Press,2001,pp81-87.
45. GOLUB TR, Arceri RJ. Acute myelogenous leukemia. In Pizzo PA, Poplack DG
(eds)Principles and Practice of Pediatric Oncology. Philadelphia: Lippincott
Williams and Wilkins, 2002,pp545-589
46. GREGORY J, Feusner J. ACUTE promyelocytic leukaemia in children..Best Pract
and Res Clin Haematol. 2003;xx (3):483-494.
47. KWAAN H, WANG J, BOGGIO L. Abnormalities in Hemostasis in Acute
promyelocitic Leukemia. Hematol Oncol.2002;20:33-41.
48. BRUNNING RD, BENNET J, BOROWITZ, MATUTES E, HEAD D, FLANDRIN
G, HARRIS N.L. , Chapter 4: Acute Myeloid leukaemia : Jaffe ES, Harris NL, Stein
H, Vardiman JW (Eds.):World Health Organization Clasification of Tumours.
Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
IARC Press: Lyon, 2001. pp 77-86.
49. INNES DJ Jr, HESS CE, BERTHOLF MF, WADE P, Promyelocyte morphology.
Differentiation of acute promyelocytic leukemia from benign myeloid proliferations.
Am J Clin Pathol. 1987 Dec;88(6):725-9.

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 30

 LPA-ACHOP 2007

50. SAINTY D, LISO V, CANTÚ-RAJNOLDI a, HEAD D, MOZZICONACCI MJ,

ARNOULET C, BENATTAR L , FENU S, MANCINI M, DUCHAYNE E,
MAHON FX, GUTIERREZ N, BIRG F, BIONDI A, GRIMWADE D, LAFAGE-
POCHITALOFF M, HAGEMEIJER A, FLANDRIN G, A new morphologic
classification system for acute promyelocytic leukemia distinguishes cases with
underlying PLZF/RARA gene rearrangements. Group Français de Cytogénétique
Hématologique, UK Cancer Cytogenetics Group and BIOMED 1 European
Coomunity-Concerted Acion "Molecular Cytogenetic Diagnosis in Haematological
Malignancies. Blood. 2000 Aug 15;96 (4): 1287-96.

51. ORFAO A, CHILLON MC, BORTOLUCI AM, LOPEZ BERGES MC, GARCIA-
SANZ R, GONZALEZ M, TABERNERO MD, GARCIA-MARCOS MA,
RASILLO AI, HERNANDEZ Rivas J, SAN MIGUEL JF. The flow cytometric
pattern of CD34, CD15 and CD13 expression in acute myeloblastic leukemia is
highly characteristic of the presence of PML-RARalpha gene rearrangements.
Haematologica. 1999 May;84(5):405-12.
52. HAYDEN PJ, O”CONNELL NM, O”BRIEN DA, O”ROURKE P, LAWLOR E,
Broene PV, The value of autofluorescence as a diagnostic feature of acute
promyelocytic leukemia. Haematologica. 2006. Mar;91(3): 417-8.
53. PAIETTA E, GOLOUBEVA O, NEUBERG D, BENNETT JM, GALLAGHER R,
RACEVSKIS J, DOBLAD G, WIERNIK PH, TALLMAN MS, Eastern Cooperative
Obncology Group, A surrogate marker profile for PML/RAR alpha expressing acute
promyelocytic leukemia and the association of immunophenotypic markers with
morphologic and molecular subtypes. Cytometry B Clin Cytom. 2004 May;59(1):1-
9.
54. GUGLIEMI C, MARTELLI MP, DIVERIO D, FENU S, VEGNA ML, CANTU-
RAJNOLDi A, BIONDI Am COCITO A, COCITO MG, DEL VECCHIO L,
TABILIO A, AVVISATI G, BASSO G, LO COCO F. Immunophenotype of adult
and childhood acute promyelocytic leukaemia: correlation with morphology, type of
PML gene breakpoint and clinical outcome. A cooperative Italian study on 196
cases. Br J Haematol. 1998 Sep;102(4):1035-41.
55. GRIMWADE D, BIONDI A, MOZZINCONACCI MJ, HAGEMEIJER A,
BERGER R, NEAT M , HoWke K, DASTUGUE N, JANSEN JM RADFORD-
WEISS I, LO COCO F, LESSARD M, HERNANDEZ JM, DELABESSE E, HEAD
D, LISO V, SAINTY D, FLANDRIN G, SOLOMON E, BIRG F, LAFAGE-
POCHITALOFF M. Characterization of acute promyelocytic leukemia cases
lacking the classic t(15;17): results of the European Working Party. Groupe Francais
de Cytogenetique Hematologique, Groupe de Francais d'Hematologie Cellulaire,
UK Cancer Cytogenetics Group and BIOMED 1 European Community-Concerted
Action "Molecular Cytogenetic Diagnosis in Haematological Malignancies".Blood.
2000 Aug 15;96(4):1297-308.
56. FLENGHI L, FAGIOLI M, TOMASSONI L, PILERI S, GAMBACORTA M,
PACINI R, GRIGNANI F, CASINI T, FERRUCCI PF, MARTELLI MF et al,
Characterization of a new monoclonal antibody (PG-M3) directed against the
aminoterminal portion of the PML gene product: immunocytochemical evidence for
high expression of PML proteins on activated macrophages, endothelial cells and
epitehelia. Blood 1995 Apr 1; 85(7): 1871.80.
57. GAMBACORTA, L. FLENGHI, M. FAGIOLI, S. PILERI, L. LEONCINI, B.
BIGERNA, R. PACINI, L. N. TANCI, L. PASQUALUCCI, S. ASCANI, A.
MENCARELLI, A. LISO, P. G. PELICCI, and B. FALINI. Heterogeneous nuclear

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 31

 LPA-ACHOP 2007

expression of the promyelocytic leukemia (PML) protein in normal and neoplastic

human tissues. Am J Pathol. 1996 December; 149(6): 2023–2035.
58. BEHM F G. Inmunophenotyping. In Hon Pui Ch. Childhood Leukemias.
Cambridge: Cambridge University Press, 2006, pp150-209.
59. GRIMWADEL, D, LO COCO, F. Acute promyelocytic leukemia: a model for the
role of molecular diagnosis and residual disease monitoring in directing treatment
approach in acute myeloid leukemia.. Leukemia (2002) 16, 1959–1973. 58.
60. JAMES L. Slack, WANLI Bi, KENNETH J. Livak, NIKE, Beaubier, MIN, Yu,
MICHELLE Clark, SOONH. Kim, ROBERT E., GALLAGHER, and CHERYL L.
Willman. Pre-Clinical Validation of a Novel, Highly Sensitive Assay to Detect
PML-RAR mRNA Using Real-Time Reverse-Transcription Polymerase Chain
Reaction
61. SANZ Ma., PHETEHA –Hovon. 2005. pp 1-41. Estudio abierto.
62. ADAMSON P, BALIS F, BERG Stacey, BLANEY M. General principles of
chemotherapy. Principles and practice pediatric oncology. Chapter 10. Page 290 –
365. Fifth Edition.

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 32