562 (643) Carbono Orgénico Total / Pruebas Fisicas usP 40 + Agua Esrérn, Las siguientes secciones se aplican a las pruebas para Agua Estéril para Inyeccién, Agua Esti Puriicada, Agua Estéril para Ini (acisn y Agua Estéril para Inhalacisn. Seguir los requisitos en Agua a Granel, con las siguientes excepciones, Requisitos del Aparato: Ademds de cumplir con los Requisitos del Aparato en Agua a Granel, el aparato debe tener un limi- te de deteccin especificado por el fabricante de 0,10 ma/L (0,10 ppm) de carbono o menor. Control de Agua Reactivo: Emplear agua con un nivel de COT de no mas de 0,50 mg/L. (NotA—Puede ser necesario es- {ablecer un requisito de conductividad para asegurar la confiablidad de! método.] Solucién Estandar: A menos que se indique algo diferente en la monografia individual, disolver en el Agua Reactivo una Cantidad, pesada con exactitud, de ER Sacarosa USP, para obtener una solucién con una concentracién de 19,0 mg/l de sacarosa (8,0 mg/L. de carbono). Solucién de Aptitud del Sistema: Disolver en Aqua Reactivo una cantidad, pesada con exactitud, de ER 1,4-Benzoquinona USP para obtener una soluci6n con una concentracién de 12,0 mg/L (8,0 mg/L de carbone). Muestra de Agua: Obtener una muestra que refleje de manera apta la calidad del agua usada. Antes de abrir, agitar vigo- rosamente el envase para homogeneizar la muestra de agua. Puede que se requieran varios envases para contar con suf ciente agua para analizar. Aptitud del Sistema: Analizar el Control de Agua Reactvo en el aparato y registrar la respuesta, ry Repetr la prueba util zando la Solucin Esténdar y registrar la respuesta, r. Calcular la respuesta corregida de la Solucién Esténdar, que es también la respuesta limite, restando la respuesta del Control de Agua Reactvo de la respuesta de la Solucin Esténdar. Elimite tebri- co de 8,0 mg/L de carbono es igual ala respuesta corregida de la Solucién Esténdar,r,~ fy. Analizar la Solucién de Aptitud del Sistema en el aparato y registrar la respuesta, r.,.Calcular la respuesta corregida de la Solucin de Aptitud del Sistema, restando la respuesta det Control de Agua Reactivo de la respuesta dela Solucion de Apttud del Sistema, rs ~ fy. Calcular la eficiencia de la respuesta porcentual de la Solucin de Aptitud del Sistema: 00K Fs ~ Fad C05 = Fe] eficiencia de la respuesta 9 Capitulos + la respuesta del instrimente pata la Salut de Aptitud del Sistema sla respuesta del instrumeento para el Control de Agua Reactivo sla respuesta del instrumeento para la Solucion Estondar El sistema es apto sila eficiencia de la respuesta porcentual es no menos de 8596 ni mas de 115%. Procedimiento: Realizar la prueba usando la Muestra de Agua y registrar la respuesta, r,. La Muestra de Agua cumple con los requisitos si ry no es mayor que la respuesta limite, (~ ry determninada en los requisitos de Aptiua uel Sistem, en Agua Estéil REQUISITOS ADICIONALES ‘+ ESTANDARES DE REFERENCIA USP (11) ER 1,4-Benzoquinona USP ER Sacarosa USP (645) CONDUCTIVIDAD DEL AGUA INTRODUCCION La conductividad eléctrica del agua es una medida del flujo de electronesfacilitado con iones. Las moléculas de agua se diso- cian en iones en funcién del pH y la temperatura, produciéndose una conductividad facil de [Link] gases, especial mente el didxido de carbono, se disuelven facilmente en el agua e interactdan para formar iones, lo que también afecta la ‘conductividad en forma predecible. Para ls fines de este capitulo estos iones y a conductividad resultante se pueden conside. rar como intrinsecos al agua. La presencia de iones extrafios también afecta la conductvidad del agua. Los jones extrafios usados para determinar las es- peetticaciones de conductividad que se describen a continuacién son los jones cloruro y amonio. En cuanto al nivel de impure- 2a i6nicas permitidas en el agua, la mayor proporcién corresponde a la conductividad del ién cloruro ubicuo (en una concen- ‘racién te6rica final de 0,47 ppm cuando el cloruro constitula una prueba de calidad requerida en la USP 22 y en versiones anteriores) y al ién amonio (con un limite de 0,3 ppm). Para mantener la electroneutralidad el nivel de impurezas permitido incluye una cantidad balanceada de aniones (tales como cloruro, para contrarrestar el ién amonio) y cationes (tales como so- dio, para contrarrestar el ién clorure). Los iones extrafios como los mencionados, pueden tener un efecto significativo en la ppureza quimica del agua y en la aptitud para su uso en aplicaciones farmacéuticas. ET proceaimiento en la seccion Agua a Grane! esta especticado para medi Ia conductividad de aguas como el Agua Puritica- do, el Agua para Inyeccién, el Aqua para Hemodilss y el condensado de Vapor Puro. El procedimiento en la seccién Agua Fstériuse 40 Pruebas Fisicas | (645) Conductividad del Agua 563 std especificado para medir la conductividad de aguas como el Agua Purificada Estéril, Agua Estéril pora Inyeccién, Agua Estéril para Inhalacién y Agua Estéril para Irigacién. Los procedimientos siguientes se deben realizar usando instrumental que haya sido calibrado, cuyas constanites de celda del sensor de conductividad hayan sido determinadas con exactitud y cuya funcién de compensacién de temperatura haya sido desactivada para la Etapa 1 del analisis de Agua a Granel Para las mediciones en linea y fuera de linea, la aptitud del instrumen- to para las pruebas de control de calidad depende también de los sitios de muestreo en el sistema del agua. Los sitios seleccio- rnados para el instrumento de muestreo deben reflejar la calidad del agua empleada, ESPECIFICACIONES DEL INSTRUMENTO Y PARAMETROS DE FUNCIONAMIENTO La conductividad del agua debe medirse con exactitud usando instrumentos calibrados. Una medicién de la conductividad ‘léctrica consiste en la determinacién de la conductancia, C (0 su inversa, la resistencia, M), del fluido entre y alrededor de los ‘lectrodos. La conductancia (1/8) se ve directamente afectada por las propiedades geométicas de los electrodos; es decir, la cconductancia es inversamente proporcional a la distancia (d) entre ls electrodos y proparcional al rea (A) de los mismo. Esta relacién geométrica (d/A) se conoce como constante de celda, ©. Por consiguiente, la conductancia medida se normaliza para la constante de celda a fin de determinar la conductividad, x, de acuerdo con la siguiente ecuaci6n: ‘conductividad, x (Sem) = © (em-1)/R (2) Si fuera necesario, se deben ajustar y verificar la constante de celda y la medida de resistencia, Constante de Celda La constante de celda debe conocerse con una aproximacién de #2%. La constante de celda puede ser verficada directa- ‘mente, usando una solucién de conductividad conocida o rastreable, o indirectameente, comparando la lectura de! instrumento ‘obtenida con el sensor de conductividad en cuestién con ls lecturas obtenidas con un sensor de conductividad con constante de celda conocida o rastreable. si fuera necesario,ajustar la constante de celda siguiendo el protocolo del instrumento provisto poor el fabricante del mismo. La frecuencia de la veficacién/calibracion se determina en funcin del disefio del sensor. Medicién de Resistencia La caibracién (0 verificacién) de la medicin de resistencia se logra reemplazando los electrodos de! sensor de conductivi- dad con resistores de precision que tengan estandares rastreables al NIST o a autoridades nacionales equivalentes en otros pi ses (con una exactitud que no se aleje en mas de #0,1% del valor declarado) para obtener una respuesta de conductividad, prevista del instrumento. La exactitud de la medicién de resistencia es aceptable sila conductividad medida con el resistor Feleable se encuentia dentio de #0,1 uS/cm del valor calculado, de acuerdo con la ecuacidn anterior. Por ejemplo, el resistor rastreable es 50 ky la constante de celda, @, es 0,10 cm" El valor calculado es 2,0 x 10+ S/cm 6 2,0 uS/em. El valor medido debe ser 2,0 + 0,1 yS/em. El instrumento debe tener una resolucién minima de 0,1 uS/cm en el intervalo més bajo. Los valores de conductividad deseados deben basarse en el tipo de agua que se va a analizar y deben ser iguales o menores {que el limite de conductividad del agua para dicho tipo de agua. Se pueden incluir miltiples circuitos de medicién en el medi- dor 0 el sensor y cada circuto puede requerir de verifcacién o calibracién independiente antes del uso. La frecuencia de la recalbracin se determina en funci6n del disefio del instrumento. Verificacién del Sistema La constante de celda del sensor del usuario se puede determinar con el sistema de medicin de resistencia del usuario, ola Constante de celda se puede determinar con un sistema de mecicin de resistencia independiente. Sila constante de celda se determina con un sistema de medicién de resistencia independiente, se recomienda que el usuario verfique que el sensor ha sido apropiadamente conectado al sistema de medicién de resistencia para asegurar un funcionamiento adecuado. La verifica: ‘ion puede hacerse comparando los valores de conductividad (0 resstvidad) presentados en la pantalla del equipo de medi- cidn, con los de un dispositivo externo calibrado medidor de conductividad. Los dos valores de conductividad (0 resstvidad) no compensados por temperatura deben ser equivalentes entre so tener una aproximacién de #59, o bien deben tener una diferencia que sea aceptable con respecto ala critcidad del agua praducida y/o a los intervalos de conductividad del agua en los que se realizaron las mediciones. Los dos sensores de conductividad se deben posicionar lo suficientemente juntos para ‘medir la misma muestra de agua a la misma temperatura y calidad del agua. Compensacién de Temperatura y Mediciones de Temperatura Debido 4 que la temperatura lene Un efeLLU sustrilal Subre Ia Fetus Ue CoNUULUViUat Ue las nueSti 4 veers altasy bajas, muchos instrumentos corrigen autométicamente la lectura real para mostrar el valor que tedricamente se obser- varia a la temperatura nominal de 25°. Normalmente, la correccién se efecta mediante un sensor de temperatura incluido564 (645) Conducti dad del Agua | Pruebas Fsicas usP 40 junto con el sensor de conductivided y un algoritminformiticoincluido en linstrumento, Este algortmo de compensacin de temperatura puede no ser exacto para os dstintostipos de agua eimpurezas Presta ran, los valores de conductividad usados en la prueba de la Etapa para Aqua @Granel son medicones no compensadas por temperatura. tras pruebas de conductvided que se especifican para la medicin a 25° pueden usar mediciones compensades por temperatura o medciones no compensadas por temperatura Se requiere una medicion de temperatura para la prueba dela Etap To para las otras pruebas a 25°. sta puede relizarse usando el sensor de temperatura inclido en el sensor de la celda de conductividad. También es aceptable un sensor de ter Peraturaextomo colocado cerca del sensor de conductivdad, La exacttud de las mediiones de temperatura debe ser de 22" AGUA A GRANEL El procedimiento y los limites de prueba en esta seccidn estén destinados para Agua Purificada, Agua para Inyeccién, Agua ‘para Hemodidlisis, el condensado de Vapor Puro y cualquier otra monografia que especifique esta seccién. Se trata de un métado de prueba de tres etapas para realizar el andlsis en linea o fuera de linea. La prueba de conductividad en linea proporciona mediciones en tiempo real y oportunidades para controlar, tomar decisiones e intervenir en el proceso en tiempo real. Se deben tomar las precauciones necesarias en la recoleccién de muestras de agua para las mediciones de con- ductividad fuera de linea. EI método de muestreo, el envase de muestreo y los factores ambientales, tales camo la concentra: ‘ién ambiental de didxido de carbono y los vapores orgénicos pueden afectar la muestra, El procedimiento se puede iniciar en la Ftopa 2 si se prefiere el andlisis fuera de linea Procedi nto ETAPAT La Ftapa 1 esté destinada para la medicin en linea o puede realizarse fuera de linea en un recipiente apropiado. 1. Determinar la temperatura y la conductividad del agua usando una lectura de conductividad que no haya sido compensa- «da por temperatura 2. Mediante la Tabla 1, determinar el valor de temperatura que no sea mayor que la temperatura medida, es decir, la tem= pperatura inmediatamente inferior. El valor de conductividad correspondiente en esta tabla es el limite. [NoTA—No interpolar.] 3. Sila conductividad medida no es mayor que el valor especificado en la tabla determinado en la etapa 2, el agua cumple con los requisitos de la prucba de conductividad. Sila conductividad es mayor que el valor especificado en la tabla, pasar a la Etopa 2. forte ‘Tabla 1. Etapa 1—Requisitos de Temperatura y Conductividad (sto para medicines de conductvidad no compensadas por temperatura) Temperatur Requlsto de Conductvidd (5 em Q 06 5 08 { 10 09 15 Ts oo nh a 25 | _— 13 20 a 1a 35 tT 5 40 | —_ 7 45 a __| 30 1 55 2A | Cc 60 22 2a 70 —_—— 25 75 27 | 20 27 as 22 [ 90 — 27 | 35 29use 40, Pruebas Fisias | (645) Conductividad del Agua S65 ETAPA 2 4, Transfenr una cantidad de agua suticiente a un recipiente adecuado y mezclar la muestra de prueba. Ajustar la temperatu- ra, sifuera necesario, y mientras se mantiene a 25 + 1°, comenzar a agitar la muestra de prueba vigorasamente mientras se observa la conductividad de manera periédica. Cuando el cambio neto en la conductividad (producido por la absorcién de didxido de carbono atmosférico) es menos de 0,1 uS/em por 5 minutos, registrar la conductividad. [NoTA—Las mediciones de ‘conductividad en esta etapa pueden ser compensadas por temperatura a 25° 0 no compensadas por temperatura.] 5. Sila conductividad no es mayor de 2,7 4S/cm, el agua cumple con los requisitos de la prueba de conductvidad. Sila ‘conductividad es mayor de 2,1 uS/cm, pasar ala Etapa 3. ETAPA 3 6. Efectuar esta prueba dentro de los S minutos aproximadamente de haber efectuado la determinacién de conductividad €en el paso 5, manteniendo la temperatura de la muestra a 25+ 1°, Agregar una solucin saturada de cloruro de potasio a la ‘misma muestra de agua (0,3 mL. por cada 100 mL. de la muestra de prueba) y determinar el pH con una aproximacién de 0,1 tunidades de pH segain se indica en pH (791). 7. Empleando la Tablo 2, determinar el limite de conductividad en el valor de pH medido. Sila conductividad medida en el paso 4 no es mayor que el valor especificado en la tabla determinado en el paso 6, el agua cumple con los requistos de la prueba de conductividad, Sila conductividad medida es mayor que este valor o sel pH esta fuera del intervalo de 5,0-7,0, e! ‘agua no cumple con los requisites de la prueba de conductividad. “Tabla 2. apa 3—Requisitos de pit y Conductividad (s6lo pars musts equllradss con ls emperatra yl tmésfera) isto de Conductividad (5 /em) 47, 41 36 33 30. 2a. 26 25 24 24 24 24 25 24 23. 22. 21 26 31 38 46 AGUA ESTERIL El procedimiento y los limites de prueba estan destinados para Agua Purifcada Estéri, Aguo Estéril para Inyeccién, Agua Estéril para Inholacion y Agua Esti para Irigacion y cualquier otra monografia que especifique esta seccién. Las aguas esttiles proce- den de Agua Purifcada 0 Agua para Inyeccién y por lo tanto se ha determinado que cumplen con los requisitos para Agua a Granel antes de ser envasadas. La espeeificacion proporcionada representa el valor maximo de conductividad permitido, to- ‘mando en cuenta lalimitacién del método de medicién y una razonable lixiviacién (leaching) del envase. La eleccién de la cespecificacién y del volumen de muestreo se debe definiry validar de acuerdo con el propésito previsto del agua. rayforte 566 (645) Conductividad del Agua / Pruebas Fisicas usp 40 Procedimiento Obtener una muestra que refieje de manera adecuada la calidad del agua usada. Antes de abrir, agitar vigorosamente el envase para homogeneizar la muestra de agua. Se pueden requeri varios envases para recolectar Suficiente agua para el ansli- Transfer una cantidad de agua suficiente a un recipiente adecuado y mezclar la muestra de prueba. Ajustar la temperatura, sifuera necesario, y mientras se mantiene a 25 =1°, comenzar a agitar la muestra de prueba vigorosamente mientras se obser- via la conductividad de manera periédica, Cuando cl cambio neto en la conductividad (producide por la absorcién de diéxido de carbono atmostérico) es menos de 0,1 uS/cm por 5 minutos, registrar la conductividad. Para envases con un volumen nominal de 10 ml. 0 menos, sila conductividad no es mayor que 25 S/em, el agua cumple con los requisitos. En envases con un volumen nominal mayor que 10 mi, sla conductividad no es mayor que $ jS/em, el ‘agua cumple con los requisitos. (651) TEMPERATURA DE SOLIDIFICACION La temperatura a la cual una sustancia pasa del estado liquido al solido cuando se enftia es un indice Gl de su pureza si se libera calor al producirse la solidificacién, siempre que toda impureza presente se disuelva s6lo en el liquide y no en el sdlido. Las sustancias puras tienen un punto de congelacién bien definido, pero generalmente las mezclas se congelan a diferentes temperaturas. Para muchas mezclas, la temperatura de solicficacion, determinada siguiendo estrictamente los siguientes mé- todos empiricos, es un indice itil de su pureza. EI método para determinar las temperaturas de soliditicacién que se describe tn este documento se aplica a sustancias que funden entre ~20° y 150°, que es el intervalo del tetmémetro usado en el bari. La temperatura de solidificacién es el punto méximo (0 en caso de no existir un maximo, el punto de inflexin) en la curva de temperatura-tiempo, APARATO Ensamblar un aparato similar al iustrado, donde el recipiente para la sustancia es un tubo de ensayo de 25 x 100 mm en el ‘que ve colaca un Lemémetro adecuado de intervalo corto, suspendido en el centro y un mezclador de alambre, aproximada- mente de 30 cm de largo, que se dobla en su extremo inferior en un anllo horizontal que rodea el termémetro. Emplear un ‘ermémetro con un intervalo que no exceda de 30", graduado en divisiones de 0,1 y calibrado para una inmersién a 76 mm pero no usado a esa profundidad. La serie ASTM E1 89C a 96C es una serie disponibie y adecuada de termémetros, que abar- ‘an un intervalo desde -20° hasta +150". Se pueden usar otros aparatos para medir emperaturas siempre y cuando estén val dados para este procedimiento (ver Advertencias y Requisitos Generales, 6.80.30. Dispostivos de Medicion de Temperatura). Las dimensiones deben estar comprendidas entre + 20% con respecto a las que se muestran en la figura. El recipiente para la muestra se encuentra sostenido, mediante un corcho, dentro de un cilindro adecuado, impermeable al ‘aqua, con un diémetro interno de aproximadamente 50 mm y 11 cm de longitud. A su vez, el cilindro se apoya en un bafo can una altura tuficionte come para proporcionar una eapa de ne menos de 37 mm alrededor de los lados y dal fondo del cilindro, El bafo externo tiene un termémetro apropiado. PROCEDIMIENTO Fundir ta sustancia, sies un sélido, a una temperatura que no exceda de 20° por encima det punto de solidifcacién esperado y verterla en el tubo de ensayo hasta una altura de 50 mm a 57 mm, Armar el aparato con el bulbo del termémetro del tubo {de ensayo inmerso en un punto medio entre la parte superior e inferior de la muestra en el tubo de ensayo. Llenar el bario hasta aproximadamente 12 mm desde la parte superior del tubo con un liquido apropiado a una temperatura de 4° a 5* por debajo del punto de solidificacion esperado, En caso de que la sustancia sea un lquido a temperatura ambiente, levar a cabo la determinacién empleando un bano a ‘una temperatura de aproximadamente 15° por debajo del punto de solidificacion esperado. Cuando la muestra de prueba esté enfriada aproximadamente a 5° por encima del punto de solidficaci6n esperado, ajustar cl baho a una temperatura de 7° a 8° por debajo del punto de congelacién esperado. Revolver continuamente la muestra has- ta terminar la prueba moviendo el agitador de alambre hacia arriba y hacia abojo entre Ia parte superior ¢ inferior de la mues- tra, a una velocidad constante de 20 cicios completos por minuto.