4.

27 Mieloma Múltiple
J. F. San Miguel, P. Rodriguez-Otero

1. Concepto e incidencia
- El mieloma múltiple (MM) es el prototipo de gammapatía monoclonal (GM) maligna, caracterizado
por una infiltración de células plasmáticas (CP) en médula ósea (≥10 %), que segregan un
componente monoclonal (CM) en suero y/u orina, junto a citocinas que producen lesiones óseas. La
interacción de las CP con el estroma medular es clave en la patogenia.
- La incidencia es de 3-5 casos/100 000 hab/año. Representa el 1 % de todas las neoplasias y el 10 %
de las hemopatías malignas.
- La edad media es 65 años y solo el 15 % tiene <50 años.

2. Criterios diagnósticos
MM Activo MM Quiescente
• CM en suero y/o orina • CM sérico > 30 g/L y/o
• Infiltración de CP en MO (≥10 %) o • Infiltración de CP en MO (≥10 %)
plasmocitoma • Ausencia de daño orgánico o eventos
• Daño de órganos o tisular 1 definitorios de MM
• Biomarcadores que predicen CRAB inminente 2
1 CRAB: hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, lesiones óseas. 2. Predicen desarrollo inminente de signos
CRAB (SLiM-CRAB): 1) infiltración medular >60 %, 2) presencia de 2 o más lesiones focales en la RM y 3)
cociente de cadenas ligeras libres (FLC) ≥100 (si el CM urinario es <100 mg/24h, esto puede ser un falso valor
debido a agregados de las FLC en suero).

3. Estudios iniciales y de seguimiento

INICIALES
Obligatorios
- AMO - Calcio
- Proteinograma en sangre - B2-microglobulina
- Immunofijacion sérica y urinaria - LDH
- Dosificación de Inmunoglobulinas - FISH 2
- Proteinuria 24h (Bence Jones) - Hemograma
- Cadenas ligeras libres en suero - Pruebas de función hepática
- TC, PET-CT o RM 1 - Troponina T y pro-BNP 3
- Creatinina
Opcionales
- BMO / CTC (CP circulantes) / Espectrometría de masas / Perfil genético mutacional
SEGUIMIENTO
Antes de cada ciclo Reevaluaciones (tras tto) Mantenimiento (control c/2-3 m)

1
 Hemograma - Igual al diagnóstico Hemograma
Proteinograma en S+O 4 (salvo citogenética) Proteinograma + IF (S+O)
Calcio - Si enf. extramedular Creatinina
Creatinina prueba imagen a los 3 Calcio
Cadenas ligeras libres en meses para valorar LDH
suero respuesta Cadenas ligeras libres
AMO= Aspirado Médula Ósea. (S+O) = sangre y orina. IF=inmunofijación. 1. El TC de baja dosis es la técnica
de elección en el screening para detectar afectación osteolítica. En ausencia de lesiones líticas hay que
hacer RM para excluir lesiones focales. Como alternativa se puede realizar PET-CR que aporta información
sobre la afectación lítica, además de permitir una evaluación de la afectación focal, difusa endomedular y
permitir un seguimiento de la respuesta. 2. Hibridación in situ en células CD38+ purificadas (ver apartado 7
para pronóstico). 3. El estudio de orina se debe repetir si el paciente tenía Bence Jones (BJ) al diagnóstico.
4. Sólo se hará IF sérica o urinaria si el CM ha desaparecido en la electroforesis.

4. Hallazgos clínico-biológicos
Características (frecuencia %)
Manifestaciones clínicas - Dolores óseos (70 %)
- Síndrome anémico (30 %)
- Pérdida de peso (20 %)
- Infección 1 (10 %)
- Hepatomegalia (15 %)
- Esplenomegalia (5 %)
- Enf. extramedular (paramedular o extramedular) (10-15 %)
Datos de laboratorio - Hemoglobina <9 g/L (30 %)
- Plaquetas <100 x109/L (<10 %)
- Creatinina ≥2 mg/dL (20 – 25 %)
- Calcio ≥12 mg/dL (15 – 20 %)
- Tipo inmunológico:
IgG (55 %) / IgA (30 %) / Bence-Jones (BJ) (15 %) / IgD,
biclonal, no secretor (1 – 2 %) / IgE, IgM (excepcionales)
1. La existencia de fiebre de causa no infecciosa es excepcional.

5. Diagnóstico diferencial
- En general el diagnóstico de MM no ofrece dudas, ya que la mayoría de los pacientes
presentan síntomas y alteraciones analíticas propias de la enfermedad, incluyendo la
siguiente tríada:
a) CM sérico y/o urinario
b) Infiltración de CP en MO ≥10 % y
c) Lesiones osteolíticas
- El diagnóstico diferencial se plantea con:
GMSI <10 % de células plasmáticas en médula ósea
(ver capítulo 4.26) CM sérico <30 g/L
Mieloma Quiescente Criterios de MM sin osteolisis, anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal,
(ver capítulo 4.26) ni plasmocitomas, ni biomarcadores de ultra alto riesgo de
transformación a mieloma activo (ver apart 6: formas especiales de MM)

2
 Amiloidosis AL <20 % células plasmáticas / Escaso CM sérico / Ausencia de osteolisis /
(ver capítulo 4.28) Manifestaciones clínicas propias de la amiloidosis
Carcinoma Si existen lesiones osteolíticas y síntomas constitucionales con <10 % de
metastásico CP y escaso CM sérico, el diagnóstico más probable es el de carcinoma
metastásico coincidencia con una GMSI

6. Formas especiales de mieloma

6.1. Leucemia de células plasmáticas
- Incidencia: 2 % de todos los casos de MM
- Criterios diagnósticos: ≥2 x109/L CP circulantes o ≥5 % de CP en la fórmula leucocitaria.
- Formas:
a) Primaria (60 %): parte del cuadro inicial de MM
b) Secundaria (40 %) (aparece en la fase aguda terminal del MM)
- La monosomía del 13 y t (11;14) es más frecuente en estos pacientes.
- Curso clínico agresivo: mediana de supervivencia global <6 meses
- Tratamiento: tratar como un mieloma de alto riesgo siempre que se pueda
o En pacientes candidatos a TASPE: inducción con cuatripletes (antiCD38 + bortezomib-
talidomida/lenalidomida-dexametasona), o bortezomib-adriamicina-dexa o VDT-
PACE, seguidos de intensificación con TPH.
o En pacientes no candidatos a TASPE: esquemas triples como VRD o KRD incluyendo
anticuerpo monoclonal.
o Si LCP secundaria: tratamiento en el contexto de mieloma en recaída/refractario o
paliativo en función de la situación clínica del paciente.
VRD: bortezomib, lenalidomida, dexametasona. KRD: carfilzomib, lenalidomida, dexametasona.

6.2. Mieloma no secretor

- Incidencia: 1 %
- Criterio diagnóstico 1: ausencia de CM en suero y orina (IF negativa)
- Formas:
a) “no secretor”: presencia de proteína monoclonal en citoplasma de las CP
b) “no productor”: ausencia de proteína monoclonal en las CP
- Manifestaciones clínicas (excepto menor frecuencia de IR), respuesta al tratamiento y
supervivencia global: similares a otros tipos de MM.
1. Existen casos, particularmente de cadenas ligeras kappa, en los que la cuantía de componente M sérico o la
cuantía de cadenas ligeras en orina son mínimas (mielomas oligosecretores)

6.3. Mieloma quiescente

- Concepto: CM >30 g/L y/o ≥ 10 % CP, pero <60 % en ausencia de manifestaciones clínicas
(CRAB) o biomarcadores que predicen ultra alto riesgo de transformación (>70 % en 2 años):
FLC >100 o ≥2 lesiones focales en RM (o >60 % CP)
- Riesgo de progresión: 10 % anual (varía en función de los factores de riesgo)
- Factores asociados a alto riesgo de progresión a mieloma sintomático (>50 % en 2 años):
a) >95 % CP patológicas por citometría + immunoparesia
b) Modelo IMWG 2/20/20: CM > 2g/dl; CP en MO > 20% o FLC > 20 mg/Dl. Pacientes con 2-
3 factores son alto riesgo
c) Proteinuria BJ (>500 mg/24h)
3
 d) PET positivo sin lisis ósea o una lesión focal en RMN que aumenta de tamaño o
infiltración medular difusa que progresa
e) Anomalías citogenéticas (del(17p), t(4;14), Amp1q; mutaciones en vías de reparación del
DNA, MYC, MAPK).
f) CM “evolving”
g) CP circulantes >0,02 %
- Actitud: abstención terapéutica hasta progresión
- En pacientes con factores de alto riesgo (CM >3 g/dL y > 10 % CP o > 95 % CP patológica por
inmunofenotipo con inmunoparesia o patrón evolving o alto riesgo por IMWG (2-3 factores))
se debate entre iniciar tto precoz o vigilancia estrecha (ver apartado 8).

6.4. Mieloma osteoesclerótico (POEMS) (ver capítulo 4.30)

6.5. Plasmocitomas localizados

- Frecuencia: 5 % de los casos de mieloma.
- Concepto: proliferación plasmocelular originada en MO o tejidos blandos, de localización
única, con ausencia de infiltración plasmocelular en MO y pequeño componente M.
- Localización ósea o extramedular.
Plasmocitoma Óseo solitario Extramedular
Localización 50 % vertebral 80 % vías aéreas superiores y
cavidad oral.
Tratamiento Radioterapia (40-50 Gy) Radioterapia (40-50 Gy)
SRV mediana 10 años 8 – 13 años
SLE a 10 años 15 – 40 % 40 – 70 %
Evolución a MM 35 – 50 % (a 3-4 años del diag.) 8 – 30 %

7. Factores pronósticos y clasificación

7.1 Factores pronósticos adversos
Características - Edad (> 60 años)
del enfermo - ECOG (≥3)
Características - Citogenética/FISH: deleción 17p, t(4;14), t(14;16), del(1p) o ganancia de 1q
clon tumoral (especialmente si 4 o más copias) (todas ellas por FISH), cariotipo complejo,
hipodiploidía.
- CP circulantes (CTC) > 0,2 %
Actividad del - β2M >5,5 mg/L (ISS 3) o albumina (<3 g/dL)
tumor - Creatinina >2 mg/dL
- LDH elevada.
1. La SRV oscila entre meses a >10 años (mediana de 5 años)

7.2. Índice pronóstico internacional (ISS)

Estadio 1 (ISS 1) β2M <3,5 mg/L y albúmina >3,5 g/dL
Estadio 2 (ISS 2) No criterios de ISS 1 o 2 (β2M 3,5 – 5,5 o albúmina <3,5)
Estadio 3 (ISS 3) β2M > 5,5 mg/L

4
 7.3. Índice pronóstico internacional revisado (R-ISS)
R-ISS 1 ISS 1 y citogenética estándar y LDH normal
R-ISS 2 No criterios de R-ISS 1 o 2
R-ISS 3 ISS 3 y citogenética adversa o LDH elevada

8. Tratamiento específico según la fase

8.1. Inicial
Descripción (dosis 1) (CX= ciclo número) (días de administración)
- Si >65 años
• Dara (1800 mg SC) (C1: 1, 8, 15, 21, 29; C2-C9: 1 y 21; >C9: 1) + VMP x 9 (BORT 1,3 mg/m2)
(C1: 1, 4, 8, 11, 21, 25, 29, 32; C2-C9: 1, 8, 21, 29); MLF 9 mg/m2 C1-C9: 1-4; PDN (60 mg/m2)
C1-C9: 1-4.
• Dara (1800 mg SC) (C1-2: 1, 8, 15, 22; C3-C6: 1, 15; ≥C7: 1) - RD (LENA 25 mg x 21 d; DXM 40
mg/sem) c/4 sem. Sin precio de reembolso.
• VRD-Rd (BORT 1,3 mg/m2 días 1, 4, 8, 11; LENA 25 mg x 14 d; DXM 20 mg días 1, 2, 4, 5, 8, 9,
11, 12) x 8 ciclos, 3 sem seguido de RD (LEN 25 mg x 21d; DXM 40 mg/sem) c/4 sem.
- Si <65 años
• VRD-GEM (BORT 1,3 mg/m2 días 1, 4, 8, 11, LENA 25 mg x 21 d; DXM 40 mg día 1-4 y 9-12)
c/4 sem x 6 ciclos
• DARA (1800 mg SC) (C1-C2 1, 8, 15, 22; C3-4: 1, 15) - VTD (BORT 1,3 mg/m2) 1, 4, 8, 11; TAL
100 mg/d; DXM 40 mg (C1-2: 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12; C3-4: 40 mg 1, 2, 20 mg 8, 9, 15, 16)
- Si IR: DARA-VD
8.2. Intensificación
Auto-TPH: tras 4-6 ciclos de inducción con MLF 200 mg/m2
8.3. Consolidación
- Tras el TPH se pueden dar 2 ciclos adicionales de la misma inducción si la respuesta fue óptima o
cambiar si <VGPR
- Doble AUTO en caso de citogenética de alto riesgo
8.4. Mantenimiento
Tras la QT o autoTPH: Lena (10 mg/día) hasta progresión. Si alto riesgo citogenético añadir
bortezomib o carfilzomib (no aprobado)
8.5. Refractariedad
- En pacientes que no han recibido LENA previo o no son refractarios la opción en tripletes
basados en LENA (25 mg c/21 días) – DXM (40 mg/sem) hasta progresión junto a DARA (1800
mg SC, semanal C1-C2, C3-6: 1, 15, C≥7: 1) o Carfilzomib (CFZ) (20/36 mg/m2 días 1, 2, 8, 9, 15,
16) c/28 d hasta progresión.
- En pacientes refractarios a LENA: Isatuximab (ISA) (10 mg/kg días C1: 1, 8, 15, 22; ≥C2: 1, 15) –
CFZ (20/56 mg/m2 días 1, 2, 8, 9, 15, 16) - DXM 20 mg días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23) o
Pomalidomida (POM) 4 mg c/21 d – DXM (40 mg/sem) c/4 sem o DARA (1800 mg SC) C1-C3: 1,
8, 15: C4-8: 1; ≥C9: 1 – BORT (C1-C8: 1,3 mg/m2 1, 4, 8, 11) - DXM 20 mg, (C1-9: 1, 2, 4, 5, 8, 9,
11, 12) o ISA (mismo esquema que antes) - POM (4 mg c/21d) - DXM (40 mg/sem) c/4 sem o
POMA (4mg días 1-14) – BORT (1.3 mg/m2 días 1, 4, 8, 11; C1-C8; ≥C9 BORT 1, 8) - DXM (20mg
1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 C1-C8; ≥C9 1, 2, 8, 9)

5
 - Recaídas tardías: se pueden emplear los esquemas anteriores (en pacientes indicados).
Belantamab (BELA) 2,5mg/kg c/3 sem (pendiente de precio) (en triples-refractarios) o Ide-cel
(450 x106 CART+) (BCMA-CART) (pendiente de aprobación) o Cilta-cel (0,7 x106 CART+/kg)
(pendiente de aprobación).
- En investigación: anticuerpos biespecíficos
MLF= melfalán. PDN= prednisona. CFM= ciclofosfamida. BORT= bortezomib. LENA= lenalidomida. DXM=
dexametasona. ADR= adriamicina. VCR= vincristina. ISA= isatuximab. DARA= Daratumumab. POM=
pomalidomida. BELA= belantamab. Ide-cel=idecabatagene vicleucel. CIlta-cel=ciltacabtagene-autoleucel.
CFZ=carfilzomib

9. Tratamiento de soporte y de complicaciones

Insuficiencia - Prevención: líquidos (3 L/día) + bicarbonato (3 g/día)
renal - Moderada: hidratación (3 L/m2) + diuréticos + alopurinol + BORT/DXM (+/-
ADR) o LENA/DXM (con ajuste de dosis). Valorar añadir DARA.
- Severa: hemodiálisis + QT (BORT/DXM).
+ evitar nefrotóxicos y tratamiento de soporte
A valorar diálisis utilizando membranas de alto poro, aunque no están aprobadas
Hipercalcemia - Hidratación (3 L/día suero fisiológico) + diuréticos de asa (furosemida) +
esteroides (40-60 mg/m2/dia) + zoledronato (4m) o denosumab (120 mg SC)
Lesión ósea - Actividad física + analgesia
- Zoledronato (4 mg/mes x 2 años) o Denosumab (120 mg SC/mes)
- Radioterapia: antiálgica (30 Gy en 8-10 días) o en compresión medular
(asociar DXM)
Anemia - Transfusión o rHuEPO (30.000 U/semanal)

6
10. Algoritmo terapéutico
10.1. Manejo del paciente en primera línea

10.2. Manejo del paciente en recaída o refractario

7
Bibliografía recomendada

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