GLANDULA TIROIDEA
La glándula tiroidea o simplemente tiroides, pesa unos 30 g con un flujo sanguíneo abundante
de unos 80 a 110 ml/min, está situado justo en el plano inferior a la laringe, es una glándula,
en forma de mariposa, con sus dos lóbulos laterales derechos e izquierdos, dispuestos a uno
otro lado de la tráquea, una masa de tejido anterior a la tráquea, el istmo une los lóbulos (1) .
FIGURA 1. ANATOMIA DE LA GLANDULA TIROIDEA La mayor parte de la tiroides se compone de
microscópicos sacos esféricos, los folículos tiroideos, la pared de cada folículo consta
principalmente de células foliculares, la mayoría de las cuales se extiende a la luz del folículo.
Cuando dichas células están inactivas, su forma es ligeramente cuboidal o escamosa; pero el
efecto de la TSH hace que se vuelvan cuboidales o con forma de columna y con actividad
secretora. Las células foliculares producen dos hormonas la tiroxina o tetrayodotironina (T4),
que posee cuatro átomos de yodo y la triyodotironina con tres átomos de yodo, denominada
conjuntamente hormonas tiroideas. FIGURA 2. HISTOLOGIA DE LA GLANDULA TIROIDEA,
TIROCITOS Y FOLICULOS B. FORMACION, ALMACENAMIENTO Y SECRECIÓN DE HORMONAS
TIROIDEAS. La tiroides es la única glándula endocrina, que almacena sus secreciones en
grandes cantidades, normalmente la reserva equivalente a 100 días. En lo esencial, la T3 y T4
se sintetizan por la acción estimulante de la TSH, mediante la unión de átomos de yodo con el
aminoácido tirosina se almacenan durante un tiempo y finalmente se secretan en la sangre. La
función de la glándula tiroides consiste en la elaboración y posterior paso a la sangre de las
hormonas tiroideas, tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). Para la biosíntesis de estas hormonas
es esencial la captación del yoduro de la sangre circulante que constituye la fase inicial del
proceso (1) . FIGURA 3. BIOSINTESIS Y MECANISMOS DE ACCION DE LAS HORMONAS
TIROIDEAS (CORTESIA DE LA REVISTA CIENTIFICA Scielo.) Una vez elaboradas, las hormonas son
almacenadas en forma de coloides, en la molécula de tiroglobulina y de ahí son vertidas a la
sangre según las necesidades del organismo. FIGURA 4. REGULACION EN EL EJE HIPOTALAMO-
HIPOFISIS-TIROIDEO El mecanismo de biosíntesis puede ser esquematizado del siguiente modo
(ver figura 6): 1. Captación del yodo. Las células foliculares captan iones yoduro (I- ), por
transporte activo desde la sangre hasta su citosol, mediante la bomba de yoduro de la célula
tiroidea dependiente de ATP. La concentración de yoduro en el interior de esas células es 20 a
40 veces mayor que en el plasma, por consiguiente la glándula tiroides tiene la mayor parte del
yoduro del cuerpo. 2. Síntesis de tiroglobulina. Al mismo tiempo que se capta el yoduro, las
células foliculares sintetizan la tiroglobulina (TGB), glicoproteína de gran peso molecular que
contiene unos residuos de 5000 aminoácidos, mas de100 son tirosina, y en unos cuantos se
produce yodación. La TGB se produce en el retículo endoplasmatico rugoso, se modifica en el
aparato de Golgi y se empaca en vesículas y son liberadas en la luz folicular en forma de
coloides. 3. Oxidación del yoduro. La organificación del yodo se da por medio de las
peroxidasas, los iones yoduro de carga negativa no pueden unirse con la tirosina hasta que
ocurra su oxidación (perdida de electrones) en iodo, 2 Iˉ → I2. En las células foliculares, la
peroxidasa alcanza concentraciones máximas en la membrana adyacente al coloide o cerca de
ella, al ocurrir la oxidación de los iones yoduro, estos cruzan la membrana hacia el coloide, la
peroxidasa también cataliza el paso 4 y 5. 4. Yodación de la tirosina. Las moléculas de iodo
recién formadas reaccionan con el aminoácido tirosina, que es parte de las moléculas de TGB,
en el coloide, la unión con un átomo de carbono produce monoyodotirosina (MIT o T1) y una
segunda yodación produce diyodotirosina (DIT o T2). 5. Acoplamiento de T1 y T2. Dos
moléculas de T2 se unen para formar T4, mientras que una molécula de T1 y T2 forman T3.
Cuando T4 es secretado e ingresa a otros órganos se convierte en T3 por extracción de un
átomo de yodo. 6. Pinocitosis y digestión del coloide. La captación de gotitas de coloide por
parte de las células del tiroides por pinocitosis o endocitosis se produce por una fusión al
lisosoma, enzimas digestivas desdoblan la TGB, tras la ruptura proteolítica de los enlaces
tiroglobulina-hormonas tiroides, liberación de éstas últimas a la sangre con separación de
moléculas T3 y T4 aunque también salen algunos T1 y T2 que son desyodados para ser
reutilizados en la síntesis de T3 y T4. 7. Secreción de las hormonas tiroideas. La T3 y T4 son
liposolubles, de modo que difunden por la membrana plasmática y pasan a sangre. 8.
Transporte en la sangre. Mas del 99% de la T3 y T4 se combinan con proteínas de transporte
en la sangre principalmente la globulina fijadora de tiroxina (TBG) (5,6) . FIGURA 5. SECRECION
DE HORMONAS TIROIDEAS El mecanismo de transporte es inhibido por dos clases de
moléculas: El primer grupo está formado por perclorato, perrenionato y pertecnectato, todos
son aniones con similar volumen al yodo, los cuales compiten con el yoduro por su
transportador y son concentrado por la tiroides. El segundo grupo como el tiocianato, el cual
es un inhibidor competitivo del transporte del yoduro, pero no es concentrado en la tiroides
(2) . FIGURA 6. TRANSPORTE DE IODO, INCORPORACION Y SECRECION EN HORMONAS
[Link] DE LAS HORMONAS EN LA SANGRE Y A NIVEL TISULAR Las hormonas tiroideas
circulan en sangre unidas a proteínas transportadoras, como: La albúmina TBG (globulina
fijadora de tiroxina) Transtiretina (TTR, también conocida como pre-albúmina, o TBPA). La T4
se une a TBG en un 70%, a la albúmina en un 20% y a TTR en un 30%; la afinidad por la
albúmina es muy baja, pero las altas concentraciones de esta proteína hacen que la cantidad
de T4 unida a ella no sea despreciable, la T3 se une principalmente a TBG (80%), y el resto a
albúmina y TTR. Estas tres proteínas se producen en el hígado y las oscilaciones en su síntesis y
degradación, así como, alteraciones en su estructura, producen cambios en las
concentraciones de hormona tiroidea en plasma. La producción de TBG, por ejemplo, está bajo
el control de los estrógenos, por lo que hay aumentos de TBG y de las concentraciones de T4 y
T3 en mujeres que reciben anticonceptivos orales y en el embarazo. La TTR se origina en el
hígado y en los plexos coroideos y se ha implicado en el mecanismo de entrada de T4 en el
sistema nervioso central (7,8) . La hormona unida a proteínas está en equilibrio reversible con
una pequeña fracción no unida o "libre". Tradicionalmente, se considera que la hormona libre
es la fracción que está en equilibrio con la hormona intracelular, y es un índice más
representativo de la hormona tisular. Cambios en las concentraciones de proteínas
transportadoras producen cambios en las concentraciones de T4 y T3 total, pero la
concentración de hormona libre permanece constante (5,6) . En cuanto al papel de las
proteínas transportadoras, además de constituir una reserva o depósito de hormona, se piensa
que asegurarían una distribución uniforme de moléculas hidrofóbicas, T4 y T3, por todo el
sistema circulatorio y entre las células de un determinado órgano (5) . D. METABOLISMO DE
LAS HORMONAS TIROIDEAS Las hormonas tiroideas pueden ser metabolizadas por distintas
vías: Desyodación. Sulfatación. Conjugación con ácido glucurónico. Descarboxilación y
desaminación. Aproximadamente el 80% de la T4 se metaboliza por desyodación. Las
reacciones de sulfatación son reversibles, y los derivados de sulfato de T4 y T3 pueden dar
lugar a la molécula original tras la acción de sulfatasas. Se ha postulado que los derivados
sulfatos pueden suponer un estado de depósito de las hormonas tiroideas, especialmente
durante el desarrollo fetal (3,5) . Cerca del 20% se excreta por las heces en forma de conjugado
con el ácido glucurónico. Las reacciones de desaminación y descarboxilación, que constituyen
menos del 5% de las transformaciones metabólicas originan tetrayodotiroacético (TETRAC) a
partir de T4 y triyodotiroacético (TRIAC) a partir de T3. La desyodación es la transformación
metabólica más importante de las hormonas tiroideas, está catalizada por enzimas
denominadas desyodasas, de las que se conoce tres tipos, D 1, D2 y D3. La D 1 y D2 catalizan la
pérdida de yodo en 5' de la T4 dando lugar al producto activo T3, la D3, en cambio, origina
productos inactivos, pues cataliza la desyodación en posición 5 dando lugar a T3r (T3 reversa)
con T4 como sustrato, o 3,5-diyodotironina (T2), si el sustrato es T3. Estas enzimas actúan a su
vez sobre los metabolitos generados en una serie de desyodaciones secuenciales hasta la
pérdida de todos los átomos de yodo. Estas proteínas tienen la peculiaridad de que son
selenoproteínas, es decir, que su secuencia contiene el aa selenocisteínas (Se-Cis), que está
presente en el sitio activo de la enzima, región donde las tres formas de desyodasas presentan
gran homología (5,6,9) . E. MECANISMO DE ACCIÓN Las hormonas tiroideas cumplen funciones
muy importantes durante el desarrollo, interviniendo en la maduración de muchos tejidos,
como el SNC, el hueso o el intestino. Además, en el individuo adulto contribuye al
mantenimiento de la función de casi todos los tejidos, pero especialmente hígado, sistema
nervioso y corazón. No está muy claro el mecanismo por el cual las hormonas tiroideas pasan
al interior de las células. Tradicionalmente se ha considerado que se trata de un mecanismo de
difusión pasiva, debido a la naturaleza hidrofóbica de T4 y T3. Se ha descrito mecanismos de
transporte facilitado en algunas líneas celulares de cultivo, como neuroblastomas, fibroblastos,
células musculares y hepatocitos (1,9) . F. ACCION BIOLOGICA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Uno de los principales efectos observados primeramente de esta hormona, ha sido la
estimulación de la calorigénesis evidenciado en la mayoría de los tejidos, excepto en encéfalo,
bazo y testículo. Dentro de las proteínas cuya expresión es inducida por este mecanismo se
encuentra la hormona del crecimiento (GH) en la hipófisis, que sinergiza la acción de las
hormonas tiroideas. Un efecto sobre el corazón es la inducción de la piruvato deshidrogenasa,
o sea aumenta su síntesis, que sumado a las acciones sobre las mitocondrias y la bomba Na/K
favorecen el inotropismo, el aumento de la frecuencia cardíaca, del consumo de oxígeno y del
volumen minuto. En el músculo esquelético también se ve favorecida la acción contráctil y la
biosíntesis de miosina y de enzimas lisosómicas (10) . Si bien el hígado es uno de los tejidos
encargados del catabolismo de la hormona, la T3 en el hepatocito induce la síntesis de
transaminasas, de proteínas plasmáticas y de la enzima málica. Todas estas acciones nos dan
un efecto sobre el metabolismo. El metabolismo proteico está estimulada la síntesis proteica
con diferente especificidad por tejido, así como la incorporación de aa (aminoácido) a la célula.
La hormona T3 potencia el efecto de la insulina, facilita la captación de glucosa a nivel del
intestino, del músculo y del tejido adiposo y a su vez las hormonas tiroideas aceleran el
catabolismo de la insulina. Actúa estimulando la lipólisis en el tejido adiposo en forma directa
por su efecto sobre las enzimas de esta manera se favorece la b- oxidación por disponibilidad
en el músculo y en el hígado, facilita la excreción de colesterol, su conversión a ácidos biliares y
acelera el recambio de la LDL posiblemente a través de la estimulación de la síntesis de
receptores de LDL y la degradación de LDL (1) . Las hormonas tiroideas aumentan la demanda
de coenzimas y de las vitaminas de las cuales derivan. La síntesis de algunas enzimas a partir
de las vitaminas requieren de hormonas tiroideas (Por ejemplo la síntesis de flavina
mononucleótido y de la flavina adenina dinucleótido a partir de la reiboflavina, requiere el
efecto estimulador de las hormonas tiroideas sobre la enzima flavoquinasa). También influyen
sobre el metabolismo de las vitaminas liposolubles. Son necesarias para la síntesis de la
vitamina A, a partir del caroteno y para la conversión de la vitamina A en retineno, pigmento
necesario para la adaptación a la oscuridad. En el feto el eje hipófisis tiroideo fetal funciona
como unidad que prácticamente es independiente de la madre. Durante la vida fetal el
desarrollo somático es en gran medida independiente de las hormonas tiroideas, pero es
indudable que condicionan la fase ulterior de la maduración esquelética, influyendo sobre la
maduración prenatal tardía del pulmón y se requieren para el desarrollo normal del encéfalo y
de la función intelectual antes del nacimiento o poco después, lo cual hace que el diagnóstico
de hipotiroidismo neonatal sea de extrema urgencia. Sin embargo el hipotiroidismo neonatal
es muy difícil de detectar por el examen físico, por este motivo la enfermedad debe buscarse
midiendo la concentración sérica de T4 o TSH (1, 2,3) . G. MECANISMO DE ACCIÓN A NIVEL
NUCLEAR En el interior de la célula, T3 se encuentra unida de forma reversible y con baja
afinidad a un gran número de proteínas; laT3 unida a proteínas está en equilibrio con una
fracción en estado libre que es 2-3 veces mayor que la del plasma. Los núcleos de las células
sensibles a T3 poseen proteínas que tienen gran afinidad por T3 y que actúan como
receptores. Los receptores de T3 (TR) son factores de transcripción que reconocen secuencias
específicas reguladoras en los genes diana, llamadas elementos de respuesta a T3 (TRE). La
actividad transcripcional de estas proteínas se modula por la unión del ligando, en ausencia del
ligando, poseen una fuerte actividad represora de la actividad génica. La unión de la hormona
tiene dos efectos: Anular la represión. Dependiendo de la dosis de hormona y del gen diana,
aumentar la transcripción de éste. Los receptores nucleares son proteínas que tienen una
estructura modular, es decir, que diferentes partes de la misma poseen funciones bien
diferenciadas. Se distinguen las siguientes regiones funcionales: La región amino terminal
(dominio A/B) posee una función activadora independiente del ligando, lo que le confiere una
cierta autonomía, esta región se denomina también AF-1 (activation function-1). La región de
unión al DNA (dominio C) contiene una estructura denominada dedos de zinc, consiste en una
cadena polipeptídica que contiene cuatro cisteínas unidas a un átomo de zinc y contiene la
información necesaria para el reconocimiento de las secuencias específicas en el DNA; los
receptores nucleares poseen dos dedos de zinc. Una región denominada bisagra (dominio D),
que une la región de unión al DNA con la de unión al ligando, esta región tiene actividad
represora. La región de unión al ligando (dominio E/F) y la región carboxiloterminal (F) de
función activadora de la transcripción dependiente de ligando AF-2 (activation function-2) (5) .
Se conocen dos formas de receptor denominados a y b, codificados por distintos genes: el gen
a en el cromosoma 17, y el gen b en el cromosoma “3”. La actividad transcripcional de los
receptores procede de interacciones complejas con el DNA, de la unión del ligando y de la
interacción del receptor con otras proteínas. Las secuencias de reconocimientos son
variaciones de la secuencia consenso AGGTCA, que también es reconocida por los receptores
de estradiol, de ácido retinoico, y de otros factores transcripcionales. La unión al DNA se
localiza en la región C, de dedos de zinc, distinguiéndose dos subregiones, una que es capaz de
reconocer la secuencia de nucleótidos (caja P) y otra que reconoce el espacio entre los
hemisitios. Los receptores de T3 activados por la hormona pueden interaccionar con otros
sistemas de señalización como la JUN cinasa sin necesidad de unión al DNA mediante
interacción proteína-proteína. Los receptores de T3, al igual que otros miembros de la familia,
ejercen su acción sobre la maquinaria transcripcional mediante la interacción con un grupo de
proteínas correguladoras. Estas proteínas no se unen al DNA, sino que establecen
interacciones proteína-proteína con los receptores de T3, por un lado y con los componentes
de la maquinaria transcripcional por otro. Las proteínas correguladoras se han clasificado en
dos tipos, correpresoras y coactivadoras, según medien los efectos de los receptores sobre
activación o sobre represión génica. La capacidad de interacción con correpresores radica
fundamentalmente en la región bisagra de la molécula de receptor, mientras que la unión con
coactivadores se localiza principalmente, aunque no exclusivamente, en la región F en el
extremo carboxiloterminal. La actividad represora de los receptores en ausencia de ligandos se
debe a la interacción con proteínas correpresoras, estas proteínas son enzimas con actividad
desacetilasa y producen desacetilación de las histonas, las histonas desacetiladas hacen que la
cromatina adopte una conformación compacta que dificulte la transcripción del gen. La unión
de la hormona al receptor induce un cambio estructural que impide la unión del correpresor,
liberándose éste. Al mismo tiempo se exponen residuos de la región F implicados en la unión
de otro grupo de proteínas denominadas coactivadoras, las proteínas coactivadoras poseen
actividad acetilasa, por lo que su reclutamiento por los receptores activados origina la
acetilación de las histonas y facilita la transcripción génica. H. MECANISMO DE ACCIÓN A
OTROS NIVELES: 1. ACCIÓN A NIVEL MITOCONDRIAL Estimulación de la adenino nucleótido
translocasa (ANT) que transporta el ADP citosólico a la mitocondria. Funciona como modulador
alostérico positivo de las enzimas del ciclo de Krebs y se favorece así la síntesis de ATP y el
aumento del consumo de oxígeno, efecto que se complementa además con la inducción de la
síntesis de citocromos y proteínas de la fosforilación oxidativa por la inducción génica (por la
estimulación de la actividad mitocondrial se produce aumento del tamaño y cantidad de
crestas mitocondriales).
