Caso Nº 3.
Se trata de paciente femenino de 37 años de edad quien consulta por
presentar
enfermedad actual de 8 meses de evolución, caracterizada por lumbalgia
severa, asociándose neuralgia intercostal y cefalea universal intensa que
aumento en intensidad hasta ser discapacitante. En los dos últimos cuatro
meses se ha presentado palidez, astenia y cansancio a mínimos esfuerzos,
taquicardia, insomnio de conciliación e inapetencia.
Antecedentes personales: sangrados menstruales abundantes en cada ciclo,
2 gestas, 2 paras, uso de ACO, como método anticonceptivo.
Antecedentes Patológicos: infecciones de tracto urinario bajas. Neumonía
adquirida en la comunidad hace 2 meses tratada ambulatoriamente con
antibióticos.
Exámenes recientes reportan: Hb: 6grs%, Hto: 18%, Leucocitos: 4800 x mm
(segmentados 50%, Linfocitos 38%), Plaquetas: 100.000 x mm3, Glicemia
en ayunas: 80 mgrs%, Urea: 80 mgrs%, creatinina: 1,7 mgrs%, Acido urico
12 mg dl
Orina: Proteína Bence Jones (+).
Proteínas totales 7grs%, albumina: 3.7 gr%, Globulina: 4 grs %, Calcio: 13
mgs%.
Se solicito aspirado de medula ósea que reportó: plasmocitos: (>35%)
En Rx de Tórax PA de hace 2 meses realizada como control se aprecian
lesiones en sacabocados claviculares.
PLANTEE:
1.- Impresión Diagnóstica.
1. Mieloma múltiple
2. Anemia severa (HB 6 grs%)
3. Trombocitopenia leve
4. Hiperuricemia
5. Hipercalcemia
6. Insuficiencia renal crónica estadío IIIb (CKD-EPI).
El dolor óseo es el síntoma más típico y frecuente. Aparece en el 60-80% de
los pacientes en el momento del diagnóstico, generalmente en la columna
vertebral, pero también en el esternón, las costillas o la zona proximal de
las extremidades. Su origen son lesiones óseas que, por radiología, suelen
corresponder a típicas imágenes osteolíticas en «sacabocados» sin
esclerosis periférica, pero también pueden manifestarse como osteoporosis
grave o fracturas patológicas.
Las osteólisis son incluso más frecuentes que el dolor, pues aparecen en el
80% de los casos y en el resto hay lesiones microscópicas que, aun siendo
invisibles en la radiografía convencional, pueden dar imágenes visibles por
resonancia magnética (RM). Se localizan sobre todo en huesos con gran
cantidad de médula ósea, es decir, por orden de frecuencia: cráneo,
columna vertebral, costillas, pelvis y epífisis proximales de huesos largos
El origen de estas lesiones hay que buscarlo en un desequilibrio entre
resorción y formación óseas. En etapas iniciales se observa un aumento de
la resorción por activación de osteoclastos debida al aumento de
estimulantes como el factor de necrosis tumoral alfa y beta, la interleucina
(IL) 1-ß e IL-6, pero sobre todo a una hiperactividad del receptor del
activador del factor nuclear kappa y su ligando (RANK/RANK-L), ya que el
ligando se expresa en células plasmáticas y estroma.
El aumento destructivo se compensa al principio con un aumento de la
formación ósea, pero al crecer el clon tumoral se sintetiza Dickkopf-1
(DKK1), que es un factor que inhibe la vía de Wingless tipo-1 (WNT1),
esencial en los osteoblastos. Así pues, la formación ósea se resiente y se
acaba por generar un desequilibrio que ocasiona una pérdida neta de masa
ósea, lo que genera la clásica tríada de la lesión ósea del mieloma:
dolor, hipercalcemia y fracturas patológicas.
La hipercalcemia está presente en un tercio de los pacientes en el
momento del diagnóstico y un 30% adicional la desarrolla durante la
evolución de la enfermedad. Las fracturas patológicas más frecuentes
aparecen en la columna vertebral y pueden motivar lesiones radiculares y/o
medulares, aunque en estos casos suele haber un plasmocitoma asociado.
Otra manifestación clínica clásica del mieloma es la anemia. Hasta el 50%
de los pacientes presenta anemia moderada (aproximadamente 10 g/dl) y
un 25% de los casos, anemia grave (< 8 g/dl)4. Como en tantas
enfermedades neoplásicas, su causa es multifactorial, si bien los
mecanismos más importantes son 2:
1. Reducción de la concentración de eritropoyetina circulante, debido al
aumento de citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa e IL-1, y
a la posible existencia de lesión renal asociada,
2. Presencia del ligando de Fas en la superficie de las células plasmáticas,
que, al activar a Fas en los progenitores eritroides, activa la apoptosis.
Otras causas de anemia pueden ser la invasión masiva de la médula ósea,
la quimioterapia, la presencia de déficit asociados de vitamina B12 y/o
folato, y el efecto diluyente de la hiperproteinemia plasmática. Junto a la
anemia, también son frecuentes los síntomas constitucionales (astenia y
pérdida de peso).
La insuficiencia renal (IR) aparece en un 25-30% de los pacientes,
aunque las series más recientes describen una frecuencia menor. Su origen
es multifactorial, si bien la causa más descrita es la eliminación renal de
cadenas ligeras de Ig (proteinuria de Bence-Jones), cuya presencia en
los túbulos se denomina histológicamente «riñón de mieloma». Otras
causas son hipercalcemia, hiperuricemia, deshidratación, infecciones
urinarias de repetición, hiperviscosidad, amiloidosis e infiltración tumoral.
Suele ser una IR crónica, pero también puede manifestarse como IR aguda
(más raramente como síndrome de Fanconi adquirido o síndrome nefrótico).
2.- Dx diferenciales.
1. Hiperparatiroidismo
2. Plasmocitoma
3. Linfoma
Plan de estudio
Hematología completa, con índices Hematimétricos y plaquetas
VSG, PCR
Frotis de sangre periférica
Función Hepática: TGO, TGP, Bilirrubina, Proteínas, TP, TPT
Función Renal: Urea, creatinina, Ácido úrico, Proteinuria en orina de 24 horas (Proteína de Bence
Jones), Ex simple de orina
LDH
Beta-2-microglobulina
Electrolitos especialmente el calcio sérico
Aspirado de Médula ósea, Biopsia de medula osea (OPCIONAL)
Proteinograma mediante electroforesis en agarosa o acetato de celulosa
Inmunoelectroforesis en el suero y en la orina
Nefelometria para Detección, identificación y cuantificación de proteínas monoclonales
Citometría de flujo:
Radiografías óseas para evaluar tabla ósea craneana, cadera, tórax y columna, para evaluar osteopenia o
lesiones óseas en sacabocados.
Tomografía computarizada, resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones. Hasta ahora
estas exploraciones sólo estaban justificadas en casos concretos, como lesiones osteolíticas de cabeza
femoral, lesiones sacras de difícil visualización, sospecha de plasmocitomas, etc.9. Sin embargo, ya hay
estudios que demuestran que tanto la RM como la tomografía por emisión de positrones pueden
identificar las lesiones óseas con más precisión que la radiografía convencional. Así, permiten
identificar alteraciones óseas en el 96% de los pacientes con MM (algo de gran ayuda para distinguirlo
de la GMSI) y mejorar el criterio de respuesta completa, ya que pueden identificar lesiones activas
residuales en pacientes en los que se considera que se ha obtenido respuesta completa con criterios
actuales.
Plan terapeútico
I/C medicina interna, oncología y nefrología
Es vital mantener la deambulación. Los analgésicos y las dosis paliativas de radioterapia (1000 a 2000Rads) en
áreas localizadas de afección ósea sintomática alivian significativamente el dolor. Es necesaria una hidratación
adecuada. La administración de Prednisona de 60 a 80 mgr diarios, es útil para controlar la Hipercalcemia y 300
mgr de Alopurinol, controlan la Hiperuricemia. Ante evidencia de infección antibióticos adecuados.
Transfusión de hematíes. Con la DM e HTA: recomendaciones dietéticas ya conocidas, actividad física a juicio
del especialista. Y hacer hincapié en el cumplimiento del tratamiento. Evaluar si se cambia el esquema con
insulina y agregar BBloqueante. Quimioterapia: Una mejoría objetiva se obtiene al utilizar agentes alquilantes
orales. Melfalan o Ciclofosfamida. La Prednisona mejora la respuesta del Melfalan. Interferón parece ser un
agente experimental prometedor en el Mieloma. Plasmaféresis es útil para lavar las toxinas e inmunoglobulinas
o auto anticuerpos. “RESUMEN”
“PAPER”
Una vez que se considera que el paciente es sintomático, hay que decidir el tratamiento óptimo para erradicar el
clon tumoral y el tratamiento de soporte. Dentro de la primera vertiente, los pacientes deben considerarse desde
2 puntos de vista: los que podrían recibir quimioterapia en dosis altas con rescate con células progenitoras
(trasplante), y los que por edad o enfermedades asociadas no son candidatos a esta estrategia
Tratamiento de primera línea en pacientes candidatos a trasplante autólogo
Estos pacientes son los jóvenes, que se definen en general por tener una edad inferior a 65 años, aunque este
límite es objeto de debate (con buen estado general se puede ampliar a 70 años). No obstante, no hay que
olvidar que no puede haber una comorbilidad que impida el futuro trasplante (insuficiencia cardíaca,
respiratoria o renal, alteraciones psiquiátricas, etc.). Tras decidir la inclusión en este apartado, el tratamiento
empieza a parecerse al de las leucemias agudas, ya que consta de los pasos que a continuación se comentan.
Inducción a la remisión. En pacientes jóvenes, el mejor tratamiento de inducción es aquel que consiga la mayor
tasa de remisiones sin toxicidad para las células progenitoras. Esto ha hecho que el uso de alquilantes (en
especial melfalán) se haya limitado al máximo en este período. Con esquemas como VAD (vincristina,
doxorubicina, dexametasona)31,32, C-CAMP (carmustina, ciclofosfamida, doxorrubicina, melfolán y
prednisolona)33, DT-PACE (dexametasona, talidomida, cisplatino, doxorubicina, ciclofosfamida y
etopósido)34 o VBCMP/VBAD (vincristina, carmustina, ciclofosfamida, melfalán, prednisona/ vincristina,
carmustina, doxorubicina, dexametasona)35, que carecen de melfalán o llevan dosis bajas, se consiguen tasas de
remisión en torno al 70-80% (un 20% de respuestas completas). Con el fin de aumentar aún más la eficacia, se
están ensayando esquemas basados en nuevos fármacos, tales como talidomida y dexametasona
(Thal/Dex)36,37; talidomida, ciclofosfamida y dexametasona (ThaCyDex)38; lenalidomida y dexametasona
(Rev/Dex)39, o bortezomib y dexametasona (Vel/Dex)40 (tabla 4)41-45. Con estos esquemas se obtienen tasas
de remisión de alrededor del 90%, con respuestas completas o casi completas en el 6-38%, sin lesionar las
células progenitoras, hecho que facilita la recolección de progenitores y el trasplante. No obstante, el uso de
estas sustancias en fases iniciales del tratamiento debe considerarse todavía experimental, ya que también hay
datos que avalan una posible utilización tardía.
Consolidación (trasplante):
1. Trasplante con progenitores hematopoyéticos autólogos. El trasplante autólogo es hoy por hoy el
tratamiento de elección del MM en pacientes que no tienen ninguna contraindicación. Esta afirmación se
basa en 2 estudios en los que el trasplante autólogo con dosis altas de melfalán se tradujo en una mayor
calidad de las respuestas y mejor supervivencia que la quimioterapia estándar
2. Trasplante alogénico. La utilización de una fuente de células progenitoras sana y con capacidad de
efecto de injerto contra mieloma resulta muy atractiva, en especial tras una buena remisión con un
trasplante autólogo previo.
Mantenimiento. Una vez obtenida una respuesta, y cuando el componente monoclonal ha desaparecido o
permanece estable, el tratamiento combinado con quimioterapia no aporta ninguna ventaja, por lo que debe
dejar paso a estrategias inmunomoduladoras, donde los nuevos fármacos tienen más posibilidades. En el
metaanálisis del Myeloma Trialists' Collaborative Group52 se demostró que la utilización de interferón en este
momento permite prolongar la duración de la respuesta y mejorar la supervivencia, con una media de 6 meses
de ganancia, aunque a costa de una toxicidad muchas veces inaceptable. Estos resultados parecen haber sido
superados con talidomida, ya que, en un estudio reciente del grupo francés en pacientes de muy mal pronóstico
tratados con doble trasplante, el mantenimiento con este fármaco mejoró la supervivencia a los 4 años en un
10%, elevándola hasta un 87%, cifra muy superior a las que hasta ahora teníamos como referencia32. Una vez
más, el mayor beneficio era para los pacientes que sólo habían obtenido una respuesta parcial tras los
trasplantes, en los que la talidomida logró inducir una respuesta completa.
Tratamiento de soporte
Tan importante como el tratamiento de la enfermedad es el control de los síntomas y complicaciones del MM,
que también ha cambiado en los últimos años. De hecho, parte de la mejoría en la supervivencia de los
pacientes debe atribuirse a la reducción de la mortalidad derivada de infecciones, hipercalcemia e IR. Además,
este aspecto del tratamiento permite mejorar la calidad de vida, cada vez más valorada por los pacientes.
Tratamiento del dolor óseo. Para reducir el dolor óseo lo más eficaz es controlar la enfermedad de base, pero
es frecuente tener que recurrir a los analgésicos, desde el paracetamol a la morfina, asociados o no a
antiinflamatorios y relajantes musculares. Dados los problemas renales de estos pacientes, se prefiere evitar los
antiinflamatorios no esteroideos. Si el dolor es debido a una lesión localizada, puede emplearse radioterapia
(2.000-3.000 cGy); si es por aplastamiento vertebral, están indicadas la vertebroplastia o la cifoplastia, sin
olvidar los accesorios ortopédicos7. Los bisfosfonatos pueden ser útiles, pero su efecto debe considerarse a
largo plazo.
Fracturas óseas y compresión medular. Lo mejor es prevenirlas mediante ejercicio físico regular y
bisfosfonatos (4 mg de ácido zoledrónico o 90 mg de pamidronato por vía intravenosa cada mes), que
disminuyen las complicaciones óseas y retrasan su aparición. Estos fármacos son muy útiles, pero tienen
limitaciones, sobre todo porque favorecen el desarrollo de osteonecrosis de mandíbula en tratamientos a largo
plazo, por lo que su uso debería restringirse a un máximo de 2 años y esperar a reintroducirlos cuando
reaparezca la enfermedad activa. Las lesiones de huesos largos son subsidiarias de fijación ortopédica y, en
ocasiones, quirúrgica. La compresión medular es una urgencia que se trata con dexametasona y radioterapia
local; si es el síntoma de presentación y todavía no hay diagnóstico de MM, debe realizarse cirugía
descompresiva y estudio anatomopatológico.
Hipercalcemia. Es otra urgencia en el mieloma, ya que favorece el desarrollo de IR. Siempre hay que
garantizar una buena hidratación (2-4 ml/kg/h de suero fisiológico) y son beneficiosos los diuréticos de asa y los
esteroides, pero el tratamiento actual más eficaz (respuesta en más del 90%) es el ácido zoledrónico en dosis
única de 4 mg en infusión intravenosa de 15 min2.
Insuficiencia renal. Hay que prevenirla con hidratación, alcalinización y administración de quimioterapia,
corrigiendo la hipercalcemia y las infecciones y evitando los nefrotóxicos. Si el paciente se presenta con IR
aguda, hay que adoptar las medidas habituales y evitar protocolos con melfalán, que obligan a ajustar la dosis
(usar VAD, VBAD, o los nuevos fármacos como bortezomib) y, si es necesario, indicar hemodiálisis o diálisis
peritoneal. Si la IR es grave e irreversible y el mieloma responde al tratamiento, se debe recurrir a la diálisis
crónica sin desestimar la posibilidad de un trasplante renal7.
Anemia. Se debe corregir de forma aguda (transfusión) cuando sea claramente sintomática y el valor de
hemoglobina menor de 8 g/dl. La utilización de agentes estimulantes del receptor eritropoyético debe ensayarse
cuando la hemoglobina sea inferior a 10-11 g/dl, pero siempre hay que descartar causas concretas de anemia
(déficit de hierro, ácido fólico, B12, hemorragias, etc.). Lo más conveniente sería usar dosis semanales
(NeoRecormon®: 30.000 UI; Eprex® o Epopen®: 40.000 UI; AraNESP®: 150 µg), bisemanales (AraNESP®:
300 µg) o trisemanales (AraNESP® 500 µg) por vía subcutánea, aunque hay otros esquemas. Si la respuesta no
es adecuada, se puede doblar las dosis antes de dar por fracasado el tratamiento. En cualquier caso, se debe
seguir las recomendaciones sobre el uso de agentes eritropoyéticos en este tipo de pacientes que se establecen
en las guías, como las que se revisan en la referencia número 5.
Infecciones. Con el tratamiento habitual la neutropenia grave es poco frecuente, por lo que el uso de G-CSF
sólo se justifica en casos seleccionados. Cuando se presenta una infección, hay que emplearvulánico,
piperacilina-tazobactam, etc.), evitando los nefrotóxicos como los aminoglucósidos. En caso de infecciones
recurrentes, puede considerarse la administración profiláctica de gammaglobulina si hay
hipogammaglobulinemia policlonal grave7, aunque no es una práctica habitual.
[Link]
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