药研猿的博客

摘要：HawkDock2平台集成VD-MM/GBSA方法，用于精确预测蛋白质-蛋白质复合物的结合自由能，通过改进传统MM/GBSA方法（包括力场计算、GBOBC1溶剂化模型）并引入变介电常数处理（VD-MM/GBSA）提升精度。平台支持用户上传蛋白复合物PDB文件，进行结合能计算及残基突变分析，提供可视化界面和能量贡献排序。计算过程仅需5000步能量最小化，无需分子动力学模拟。网址：http://cadd.zju.edu.cn/hawkdock/。该方法已发表于Nucleic Acids Res（2025）

本文介绍了在AMBER中处理非标准氨基酸残基的简化流程。以乙酰化修饰赖氨酸(K32)为例，通过PyMOL插件生成修饰后的ALY残基，使用antechamber获取参数文件，并修正原子类型。重点演示了如何准备连接信息文件(aly.mc)和tleap输入文件，最终生成包含溶剂化离子的拓扑文件。相比GROMACS，AMBER处理非标准残基更为简便，适合快速引入特殊修饰。文中所有示例文件可通过公众号获取。

MM/PBSA和MM/GBSA是计算配体-受体结合自由能的常用方法，通过分子力学能量结合连续溶剂化模型（PBSA用泊松-玻尔兹曼方程，GBSA用广义玻恩模型）估算结合能。二者存在共性局限：极性溶剂化项精度差异大、非极性项简化疏水效应、熵项计算复杂常被忽略。改进尝试（如引入QM电荷、显式水分子）效果不稳定。这些方法因忽略结合构象变化、溶剂效应等，需结合大量MD模拟提高精度，适用于亲和力趋势分析，但不推荐用于药物设计后期的精确预测。其性能高度依赖体系特性，需结合具体案例评估。

研究表明，肾上腺素（EP）可显著破坏阿尔茨海默病（AD）相关tau蛋白原纤维和纤维结构。分子动力学模拟显示，EP通过降低tau蛋白稳定性（Ca-RMSD增加0.06nm）、减少β-折叠概率（5.19%）、破坏关键盐桥（如K353-D358），并增强蛋白灵活性。EP与tau蛋白的芳香族/带正电残基结合，作用模式在原纤维和纤维中存在差异。这些发现为AD的tau靶向治疗和运动疗法提供了新思路，揭示内源性分子可能通过调节tau蛋白聚集发挥神经保护作用。

北京工业大学团队通过GaMD模拟和深度学习揭示了MRGPRX1受体的激活与变构调节机制。研究发现，该受体具有独特的非激活构象，激动剂BAM8-22与变构调节剂ML382协同作用：BAM8-22引发正构口袋收缩，ML382则通过长短程双重路径增强结合并调节G蛋白结合位点，其中LLLF基序替代经典PIF基序发挥关键作用。该成果为靶向MRGPRX1的镇痛止痒药物设计提供了重要理论依据。DOI：10.1016/j.ijbiomac.2025.144815

DCCM_plot.sh是一款自动化分析蛋白质分子动力学轨迹的工具，可计算残基间运动相关性并生成热图。该脚本需Ambertools环境支持，主要参数包括轨迹文件、残基范围、采样帧数等，输出CSV格式相关矩阵和TIFF格式热图。用户可通过调整参数实现局部区域分析或更改配色方案，适用于研究蛋白质构象变化和功能域协同运动。

常见的分子动力学模拟软件有Gromacs、Amber、NAMD等。在对轨迹后处理过程中往往需要用到另外软件的某项分析功能，尤其是Gromacs这种开源软件，分析这一块做的很是不足，多数情况下都要借助AmberTools等工具的分析模块或其他分析脚本。这个时候轨迹/拓扑格式转换就变得十分有必要了。转换格式需要提前配置好parmed及mdtraj这两个程序包。同名公众号后台回复："convert" 自取程序包。

CavityPlus是由北京大学团队开发的蛋白质结合位点分析平台，包含五大核心模块：CAVITY（结合位点检测）、CavPharmer（药效团生成）、CorrSite（变构位点预测）、CovCys（可成药半胱氨酸识别）和CavityMatch（口袋相似性筛选）。该平台整合了12万+高分辨率蛋白结构和AlphaFold预测数据，支持药物靶点识别、虚拟筛选、变构药物开发等应用场景。特别适用于变构药物、共价药物设计及药物再利用研究，为蛋白质功能注释和结构药物设计提供一站式解决方案。平台网址：http://w

燕山大学团队开发了PocketSCP方法，突破传统蛋白质口袋动态研究局限。该方法以口袋衬里原子为基准，通过三维聚类和二维可视化技术，避免了结构对齐导致的误差。在GPX4蛋白案例中成功揭示了口袋稳定性、体积变化及相关性，并在AR蛋白和DHaA蛋白研究中发现了关键残基对口袋构象的调控机制。该方法为药物靶点识别和变构位点研究提供了新工具，相关成果发表于《Journal of Chemical Information and Modeling》，代码已开源。

ParGaMD 通过并行化增强采样，突破了传统 MD 模拟在大规模系统中的计算瓶颈，显著提升了热力学和动力学性质的解析效率。未来，ParGaMD 有望进一步推动跨尺度生物分子模拟的发展，加速罕见事件解析与复杂系统热力学表征，成为计算生物学领域的关键技术之一。

DockThor-VS是巴西开发的免费开源虚拟筛选平台，采用柔性配体-刚性受体对接算法，支持蛋白质预调和辅酶建模，内置COVID-19靶点库和药物数据集。依托超级计算机，可高效处理2000个化合物的大规模筛选。使用流程包括蛋白/配体文件上传、参数设置（自定义或盲对接模式）及结果邮件通知。平台显著提升虚拟筛选效率，已应用于抗新冠药物研发等领域。

江南大学团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表研究，通过多维计算策略提升米曲霉α-半乳糖苷酶的热稳定性与催化效率。研究采用双策略框架：一是整合ABACUS2、PROSS等计算工具设计突变库，筛选出优势突变体A169P，显著提升热半衰期和催化效率；二是结合分子动力学与机器学习，筛选出E429I、N380L、T64P三个稳定变体，进一步优化酶性能。研究揭示了局部构象优化与疏水作用增强的关键机制，并通过底物特异性与动力学分析验证了突变体的

囊性纤维化（CF）是一种严重的遗传疾病，主要由CFTR氯离子通道的突变引起，特别是NBD1区域的突变。L467P和A559T是两种罕见的II类突变，它们显著降低了NBD1结构域的热稳定性，破坏了CFTR的正常功能。为了揭示这些突变的影响机制，研究人员利用分子动力学（MD）模拟技术，对包括野生型在内的多种NBD1构建体进行了微秒级别的模拟。结果显示，L467P和A559T突变增加了NBD1的波动性，导致α-螺旋结构丢失，蛋白结构稳定性下降。这些发现与实验数据一致，为开发针对这些突变的CF疗法提供了新的方向，未

本文介绍了在分子可视化软件中处理蛋白质和配体的步骤。首先，导入PDB文件，并通过命令行更改背景色为白色。接着，调整蛋白质的显示样式，包括启用柔光模式、轮廓线及设置其宽度，以及开启蛋白质表面显示并设置透明度和颜色。对于配体，通过快捷键选择并调整其显示样式。最后，选择配体所在链及其周围残基，并设置颜色。文章还提到了展示整体图和配体结合区域细节图的效果。

本文详细介绍了gmx_RRCS工具的使用及其输出文件的含义。gmx_RRCS通过计算残基对之间的接触强度，提供了一种比传统布尔描述符更精确的蛋白质结构分析方法。文章首先解释了RRCS的计算原理，包括如何考虑不同残基对之间的重原子对，并介绍了其优势，如能捕捉侧链重排和局部接触变化。接着，文章提供了gmx_RRCS的安装和运行步骤，并详细解读了输出文件中的每一列数据，包括帧索引、残基标识符和RRCS得分。最后，文章还介绍了如何将输出文件转换为表格格式，以便于数据分析和绘图。通过本文，读者可以更全面地理解和使用g

G蛋白偶联受体（GPCRs）在生命科学中扮演着关键角色，涉及多种细胞信号传导过程，并且是许多药物的靶点。尽管已有超过1000个GPCRs结构被解析，但其激活机制仍不完全清楚。法国蒙彼利埃大学的研究团队采用了一种结合有偏和无偏分子动力学模拟与马尔可夫状态建模的创新计算策略，对生长激素促分泌素受体（GHSR1a）的构象景观进行了深入研究。他们通过主成分分析（PCA）和元动力学模拟，发现不同配体对GHSR1a的构象空间有显著影响，并构建了马尔可夫状态模型（MSMs）来精确描述受体的能量景观。研究不仅确认了受体的活

gmx_RRCS是一款基于Python3.9开发的生物分子构象分析工具，整合了GROMACS的功能，采用残基-残基接触得分（RRCS）方法，能够量化残基间相互作用强度。该工具通过提取重原子坐标、矩阵运算和并行计算，精细捕捉生物分子的构象变化。gmx_RRCS在肽与受体相互作用、致癌热点残基构象动力学及核酸与小分子相互作用等研究中表现出色，为结构生物学和药物设计提供了强大支持。尽管在兼容性、分析类型和计算效率方面仍有提升空间，但其便捷的安装和使用方式（通过pip安装，设置拓扑和轨迹文件参数）使其成为生物分子研

在蛋白质结构功能研究中，动态柔性特性的理解至关重要。本文推荐一款高效、可靠的蛋白质柔性模拟工具 —— CABS-flex 2.0。CABS-flex 2.0 是一款专为蛋白质柔性快速模拟设计的建模工具，基于著名的CABS粗粒度建模框架开发。通过有效简化系统描述，CABS-flex 2.0 能在保持合理生物物理准确度的前提下，将蛋白质动态模拟的计算成本降低约三个数量级，大幅提升模拟效率。

GeoFlow-V2 性能表现出色。在蛋白质结构预测方面，抗体 - 抗原结构预测的 Top-1 DockQ 成功率达 45.19% ，超越众多对比方法（如AlphaFold 3, Protenix, Chai-1, Boltz），且约束条件能显著提升其性能；蛋白质 - 配体结构预测成功率为 77%；其轻量级变体在超快速抗体结构预测上，比 AlphaFold Multimer V2.3 快 150-250 倍，精度相当或更优。

当我们使用AF3或其他结构预测工具获得蛋白复合物后，逃不掉的一步就是分析接触界面的残基互作，而分析互作的前提是要准确地识别出接触界面上的残基有哪些，如果手动找则太耗费精力而且也容易遗漏。本期向大家安利的这样一款pymol插件（即）可以快速找出界面残基。该插件使用来识别蛋白复合物中两个链之间的相互作用残基，比简单的距离法更准确。

本期向大家介绍一款蛋白/核酸结构快速渲染（卡通风格）的小工具——。放心！本期完全不涉及代码，不折腾人，请放心食用。结构渲染效果示例如下：该小工具适用绘制蛋白或复合物整体轮廓，但不适合用来绘制残基侧链的相互作用。illustrate绘制的风格是我本人非常喜欢的“卡通风”。尽管Chimera也可以实现此功能，但毕竟还是要费些功夫的。illustrate则可以一键出图，丝滑~。

PRODIGY（全称为 PROtein binDIng enerGY prediction）是一种蛋白质结合能预测工具，可利用蛋白质-蛋白质复合物的三维结构来预测其结合亲和力。PRODIGY 利用一种高效的基于接触的方法，在估计结合自由能和解离常数的同时，还能深入揭示蛋白质相互作用的结构决定因素。通过将界面接触特性与非相互作用表面特征相结合，PRODIGY 能够做出可靠的预测，这对于理解分子间相互作用、指导治疗方案的开发以及设计蛋白质复合物至关重要。

是两种常见的分子动力学模拟系综（ensemble），它们分别表示不同的热力学条件和模拟目标。：系统的温度通过温度耦合方法（如Berendsen、V-rescale或Nose-Hoover）维持在目标温度。：系统的压力通过压力耦合方法（如Berendsen、Parrinello-Rahman）维持在目标压力。在GROMACS模拟中，通常先进行NVT平衡，再进行NPT生产模拟，以确保系统达到稳定的热力学状态。：模拟盒子的体积会根据压力变化而调整，以保持恒定的压力。：系统的温度通过温度耦合方法维持在目标温度。

这份研究揭示了 hP-gp 排出不同结构化合物的分子机制，为合理设计和开发更具选择性和有效性的 hP-gp 抑制剂提供理论依据，有助于克服肿瘤多药耐药问题。

•不足之处：未来需进一步整合先进的力场，拓展工作流程对更复杂生物系统（如膜蛋白）的适用性。•意义：FEP-SPell-ABFE 工作流程实现了 ABFE 计算的自动化，准确性高、可重复性强，且对用户干预需求少。它为药物发现提供了有价值的工具，有助于高效筛选和优先排序药物候选物，推动计算药物发现领域的发展。

•不足之处：许多生成的模型对接不正确，ESMFold 的对接准确性有待进一步提高。•意义：ESMFold 在蛋白质-肽对接中能产生可接受的模型，偶尔优于 AlphaFold 系列工具，且速度快，在高通量肽设计的一致性方法中有潜在价值；其利用序列嵌入和识别关键结合基序的能力，为蛋白质-肽对接研究提供了新方向，后续发展有望成为现有方法的有力补充，推动基于肽的治疗药物开发。

今天向大家介绍一款名为FoldX的学术免费软件，在它众多功能中，氨基酸扫描突变我认为是最实用的，今天向大家简单介绍一下。

本文通过 ADMET 分析、分子对接和分子动力学（MD）模拟，探究内生真菌产生的酚类化合物（PCs）作为 α- 葡萄糖苷酶抑制剂（AGIs）用于糖尿病管理的潜力。研究发现具有丁烯内酯骨架的 PCs，如甲基丁烯内酯 III（BUT）和曲霉内酯（ALD），有成为潜在 AGIs 的可能。•研究结果需体内实验进一步验证；研究仅基于计算模拟，缺乏实验数据支持化合物的实际效果。•为 2 型糖尿病治疗提供了潜在药物靶点和先导化合物；

AI已经在MD领域进行了广泛的应用，并将在高精度势能面构建、加速采样、力场优化、分子构象预测、自动化分析等方面持续推动MD方法的发展。有理由相信，AI与MD的深度结合将加速药物发现、生物物理等领域的研究，甚至可能完全改变传统MD模拟框架，使 AI-MD 成为下一代计算模拟的核心技术。

为人类应激诱导型 Hsp70 提供了与动力学相关的假定状态的高分辨率集合，揭示了不同核苷酸状态下构象动力学的差异，为识别新的变构位点和优化现有小分子变构调节剂提供了结构基础，有助于开发针对 Hsp70 相关疾病（如神经退行性疾病和癌症）的治疗药物。

计算蛋白-蛋白、蛋白-DNA、蛋白-小分子体系的结合能（如MM/PBSA或MM/GBSA）是分析复合物结合强度的常用方法。为了更清晰地展示这些结果，可以在PyMOL中使用渐变色将残基的贡献结合能数值映射到三维结构上。上条语句的含义是：将 B-factor（这里替换成了残基的能量贡献数值） 在 -15 到 5 之间映射为从蓝到白再到红的渐变。默认颜色越偏向暖色调表示残基的结合能数值越是偏大，相应地对结合的贡献越小；文件中各个残基的结合能贡献值，并把数值添加到蛋白文件的B因子所在的列。(该文件已经除去氢原子)

在分子动力学模拟领域，PDB（Protein Data Bank）文件常存在各类问题，而PDBFixer可有效解决这些难题。以下为您详细介绍。

研究使用的 TIP3P 水模型和 CHARMM36m 力场在模拟其他类型系统时可能并非最佳选择，模型的适用性存在局限性。不同系统中，水模型和蛋白质力场的性能高度依赖于系统自身特性，如肽或蛋白质形成 α 螺旋结构的能力等。研究主要基于模拟和模型分析，缺乏足够的实验数据进行直接验证，结论的普适性需要进一步实验检验。为理解内在无序蛋白的折叠结合机制提供了原子水平的见解，揭示了非天然相互作用在加速结合动力学方面的重要作用，完善了对 IDP 结合过程的认知。

当前版本的 EnzyDocker 不支持共价对接；对于一些特殊配体，可能仍需要优化对接协议。EnzyDocker 为酶催化复杂反应的配体对接提供了一个便捷、高效的工具，使 EnzyDock 的多状态、多尺度对接能力能够更广泛地应用于生物学重要的酶促反应研究，有助于理解生物过程和设计新的治疗方法。

计算成本较高，模拟时间较长；目前仅在少数蛋白质上进行了验证，其普适性还需进一步在更多不同类型的蛋白质上进行测试；依赖于准确的结合位点预测，若结合位点预测不准确，可能影响最终结果。为极具挑战性的药物靶点生成结合态类似构象提供了通用框架，可应用于虚拟筛选、预测氨基酸突变对结构和动力学的影响以及蛋白质工程等领域；能准确区分活性和非活性化合物的结合模式和亲和力，对药物设计具有重要意义，有助于发现更多有潜力的先导化合物，或为已上市药物开拓新用途。

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是一个 VMD 插件，设计用于包含**有机小分子（探针）**的模拟，以进行成药性评估。在模拟中，分子探针及蛋白分子均被施加CHARMM力场。在DrugGUI构建的模拟体系中，添加具有多样化的物理化学性质的探针分子，这些探针的作用是为了模拟和识别蛋白质上的潜在药物结合位点。：这是一种小的、非极性的烷烃分子，通常用于模拟疏水性环境。：这是一种带有氨基的极性分子，能够在生理pH值下带正电荷，用于模拟带电的蛋白质结合位点。：这是一种有机酸，具有极性，能够模拟带负电荷的蛋白质结合位点。

创建一个占位的立方单元格，并引导用户交互式地调整盒子和质心尺寸。

研究团队使用了无监督的MD模拟和突变分析，结合人类、小鼠和大鼠的SUCNR1结构。他们模拟了琥珀酸和其类似物（CES）与受体的结合过程，并使用well-tempered metadynamics模拟来研究琥珀酸的结合路径。此外，还进行了突变实验来验证模拟结果，并探讨了拮抗剂NF-56-EJ40的结合机制。研究发现SUCNR1有两个低能量的琥珀酸结合位点，一个位于ECV，另一个位于正位结合位点。这些发现为开发针对SUCNR1的药物提供了新的视角，并可能促进对代谢应激相关疾病的治疗策略的发展。

对于有残基缺失的晶体结构往往采用同源建模的方式补全，但常规的同源建模方法往往造成非缺失区域残基的挪动，有时我们并不想出现这种状况，尤其是涉及到多个截短体拼合的情况，这时就需要用到约束性同源建模的方法，只对缺失区域补全而尽可能少地改动非缺失区域。