Cancer Cell | 厦门大学毛开睿团队发现Treg抑制肿瘤抗原呈递全新机制

肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）在肿瘤发展和免疫治疗中扮演着至关重要的角色。尽管已有大量研究揭示了TME中免疫细胞和非免疫细胞的组成，以及他们如何通过分泌因子等方法进行通讯，但这些细胞在组织空间上的精确排列及其对肿瘤生长或抑制的功能依然未知。TME的动态性和复杂性让肿瘤研究变得复杂且困难，因此充分理解TME是开展全新治疗策略的关键一步。

近期来自厦门大学生命科学学院的团队在《Cancer Cell》（IF=48.8）发表的一项题为“Lymphatic-localized Treg-mregDC crosstalk limits antigen trafficking and restrains anti-tumor immunity”的研究采用了单细胞测序、空间多重成像、空间转录组等技术发现了Tregs在肿瘤基质的淋巴管周围区域的特异性富集，并与mregDCs相互作用，最终阻碍抗肿瘤适应性免疫反应启动的生物过程。

01 Treg在肿瘤基质的淋巴管区域富集

肠道结构的高度复杂性和异质性是肠道研究的难点之一，在结直肠癌中，肿瘤免疫微环境的研究显得尤为困难。在此研究人员通过使用空间多重成像对结直肠癌自发性小鼠的肿瘤组织进行了解析，研究了关键免疫细胞亚群在肿瘤中的分布情况。结果显示CD8+T细胞和B细胞在肿瘤组织中的浸润较少，相比之下，Tregs在肿瘤边缘间质中出现了特异性聚集（图1A）。同时巨噬细胞和DC细胞分布广泛。为了进一步探究Treg的空间位置，研究人员使用CD31和Lyve-1来识别血管和淋巴管的分布，结果显示Treg很少沿着血管聚集，而更多的与肿瘤基质区域的淋巴管共定位（图1B-C）。

图1 Treg存在特殊的空间位置

02 Treg与mregDC的相互作用

Treg的特殊分布情况让研究人员不得不思考两个问题：

1.Treg为什么沿着淋巴管聚集？

2.Treg的特殊位置如何抑制抗肿瘤免疫？

研究人员使用单细胞测序对结直肠癌小鼠肿瘤组织和野生型小鼠结肠组织进行分析，共鉴定出了8个主要细胞群（图2A），研究人员在此发现Treg被特异性的招募到肿瘤中，因此研究人员进一步的对肿瘤部位Treg细胞进行了分析。根据以往研究内容，Treg的激活涉及TCR信号传递，从而响应DC上的抗原识别。因此研究人员尝试分析与Treg相关的DC亚群。肿瘤部位的DC亚群根据特征被分为4个亚群，与其他亚群相比，富含免疫调节分子的成熟树突状细胞（mregDC）显示出了更多与迁移和成熟相关的基因（图2B）。这预示着mregDC可能与肿瘤部位的Treg具有相关性，CellPhoneDC算法分析了Tregs与各种DC簇之间的相互作用，其中mregDC即便没有最多的配受体对，但是存在更特异性的趋化轴和表面分子互作的潜力。同时研究人员评估了Treg和DC细胞簇之间的特征基因，这些特征基因也证明两者存在高度相关性（图2C-E）。后续研究人员通过空间单细胞蛋白组验证了两者的互作生态位处于肿瘤基质中（图2F）。

图2 Treg-mregDC存在相互作用

03 Treg和mregDC的互作激活Treg

单细胞测序显示出Treg存在激活和静止状态，为了进一步研究空间位置与Treg细胞激活的关系，研究人员使用PD-1、OX-40和FOXP3来描绘激活的Treg（图3A）。空间分析显示多数PD-1high和OX-40high的Treg位于mregDC附近。但是Treg的激活可能来自于招募前，在此研究人员构