葛均波院士团队发现促进心肌梗死后伤口愈合的关键激酶

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心肌梗死 (MI) 是心血管疾病致死的主要原因。研究表明，单核和巨噬细胞在 MI 后伤口愈合和心室重塑过程中起着关键作用。巨噬细胞表型、分化和极化的改变会破坏炎症和愈合反应之间的平衡，从而增加心脏破裂的风险。然而，心肌梗死后巨噬细胞功能受损的潜在机制仍不清楚。Bruton酪氨酸激酶(BTK)广泛表达于单核细胞和巨噬细胞中，在巨噬细胞的存活、分化和极化中起着关键作用：BTK活化对于 TNF-α 和IL-6等炎性细胞因子的产生至关重要，且BTK 缺乏会导致巨噬细胞凋亡，使用 BTK 抑制剂也会改变巨噬细胞的表型和分化。因此BTK可能通过影响巨噬细胞功能，在心肌梗死后的心脏修复和伤口愈合中发挥关键作用。近日，葛均波院士团队在《Free Radical Biology and Medicine》（IF = 7.1）上发表了题为“Bruton tyrosine kinase promotes wound healing after myocardial infarction by inhibiting the transcription of u-PA”的文章（华盈生物提供了本研究中细胞因子芯片检测服务），对BTK在MI后巨噬细胞介导的心脏修复中的作用提供了新的见解。

01 MI后巨噬细胞BTK呈现出心室边缘聚集模式

为了探究BTK在MI后修复中的作用，作者首先测定了MI后小鼠心脏中BTK的表达情况。发现BTK在MI后显著增加，在5天时达到峰值，而后又迅速降低，且这种模式只在心室边缘区存在（图1A、B）。通过流式分析，作者发现BTK主要在CD45+细胞中表达，且往往与CD11b、Ly-6G共表达（图1C、D）。

图1 MI后巨噬细胞BTK呈现出心室边缘聚集模式

02 巨噬细胞特异性BTK敲除对心肌梗死和伤口愈合的影响

接下来，作者构建了巨噬细胞特异性BTK敲除（BTCMAC-KO）小鼠，探究其在MI后心室功能上的改变。作者首先发现，BTK KO显著削弱了MI后心脏的射血等功能（图2A），并显著影响小鼠的存活率：BTCMAC-KO小鼠在MI后28天降低了40%左右（图2B），且几乎一半的小鼠死于心脏破裂，梗死面积显著更大（图2C、D）。作者还发现，BTK缺失会导致瘢痕区胶原纤维相关蛋白表达降低（图2E），这表明巨噬细胞BTK缺失延缓了MI后创伤愈合。

图2 巨噬细胞特异性BTK敲除对心肌梗死和伤口愈合的影响

03 巨噬细胞特异性BTK敲除对MI后血管生成、基质形成沉积相关蛋白的影响

为了探究BTK敲除小鼠中与MI后愈合相关的细胞因子变化，作者选用了华盈生物的细胞因子芯片检测服务对心脏组织多种细胞因子的水平进行了分析（图3A）。数据显示，BTCMAC-KO小鼠中VEGF-A表达显著降低（图3B），这表明心肌血管生成损伤极可能是BTK缺失后心脏破裂的原因。接下来作者通过测序和ChIP-qPCR发现BTK KO小鼠巨噬细胞中调节基质相关蛋白形成的Plau（尿激酶型纤溶酶原激活剂，也称uPA）以及NF-κB p65的显著上调（图3C），且uPA转录被NF-κB p65激活（图3D）。作者使用NF-κB抑制剂BAY处理细胞后，发现uPA蛋白表达显著抑制，这表明NF-κB的激活使得uPA上调（图3E）。且使用uPA抑制剂PAI-1处理能够使小鼠生存率、心脏破裂发生率均显著降低，心脏功能也显著改善（图3F~H）。综上表明，BTK能够通过抑制uPA的转录，预防心脏破裂，促进伤口愈合，改善MI后心脏重塑。

图3 巨噬细胞特异性BTK敲除对MI后血管生成、基质形成沉积相关蛋白的影响

总结与讨论

本研究表明，巨噬细胞表达的BTK在急性心肌梗死后梗死愈合和心脏修复中起着关键作用。巨噬细胞中的BTK缺失损害了由Nf-kB信号通路介导的心脏血管生成功能，增加了uPA的表达，减少了胶原形成，从而加重了局部心肌炎症并阻碍了心肌梗死后的伤口愈合。本研究确定uPA抑制剂PAI-1是心肌梗死后心脏修复的一种新型心脏保护剂，可增加胶原沉积并促进组织愈合。针对BTK的治疗策略是心肌梗死后心脏修复的一种新的潜在治疗方法。

相关文献

Dong Z, Zhu JB, Cheng S, et al.Bruton tyrosine kinase promotes wound healing after myocardial infarction by inhibiting the transcription of u-PA. Free Radic Biol Med. 2025;227:260-275.