STTT(IF:40.8) 清华大学常智杰团队完成雾化外泌体治疗肺纤维化的I期临床试验

肺纤维化的疾病特征为肺实质瘢痕组织异常增生，导致肺组织僵硬、氧交换功能衰竭，患者最终死于呼吸衰竭。现有治疗药物仅能延缓疾病进展，无法逆转纤维化或提高生存率。人脐带间充质干细胞（hUCMSCs）具有强抗炎、抗纤维化和组织修复能力，但是传统MSC疗法存在安全性风险（导致肺栓塞、免疫排斥反应）、活细胞操作复杂性等局限。特别是MSC疗效机制受到争议，现在越来越多的研究表明MSCs主要通过旁分泌（而非直接分化）发挥作用，其分泌的细胞外囊泡（外泌体）可能介导主要治疗效应。人脐带间充质干细胞外泌体（hUCMSC-EVs）作为新兴的“无细胞治疗”策略，在治疗肺纤维化的疗效和机制上尚不明确。

近期，清华大学常智杰教授团队联合海南医科大学第一附属医院徐璐教授，301医院晏沐阳教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF:40.8）杂志发表了题为“Clinical investigation on nebulized human umbilical cord MSC-derived extracellular vesicles for pulmonary fibrosis treatment”的研究论文。该研究开发了一种安全、有效且临床可行的雾化hUCMSC-EVs疗法，为肺纤维化提供了一种新型无细胞治疗策略。（华盈生物为该研究提供了外泌体蛋白组学检测服务）。

主要结果

1.hUCMSC-EVs的标准化生产和表征

研究团队首先建立了一套GMP标准化的hUCMSC-EVs生产系统，通过设定4个关键质控点（CQCPs），确保了无微生物的污染和高纯度的hUCMSC-EVs。外泌体表征分析显示了hUCMSC-EVs的粒径均一、标志蛋白（CD9/CD63/CD81）的高表达。电镜结果显示雾化不会影响hUCMSC-EVs的形态。

hUCMSC-EVs标准化制备

2.hUCMSC-EVs的动物模型疗效验证

首先研究者通过体内示踪发现了小鼠雾化吸入后1h，hUCMSC-EVs主要富集于胸腹部，4h达到峰值，主要滞留于肺、胃、肝脏。特别是肺部信号持续28天，证实雾化可实现长效肺部靶向。

功能实验首先确定了最优的剂量为2.5×10⁷粒子数。表型分析、组织学分析以及肺功能指标检测都显示了hUCMSC-EVs可以有效的减轻肺纤维化、恢复肺容积、提高存活率。研究者进一步揭示了hUCMSC-EVs可以下调纤维化标志物（Col1a1、Fibronectin、Col3a1）的表达，调控巨噬细胞的极化，促进M2型巨噬细胞（抗炎）、减少M1型（促炎）。并且hUCMSC-EVs可以增加巨噬细胞中抗纤维化基因（IL-10、MMP13、HGF）的表达，同时减轻促纤维化基因SPP1的表达。

小鼠模型验证疗效

3. hUCMSC-EVs的临床试验

研究者纳入了24例肺纤维化患者开展了一项评估hUCMSC-EVs安全性和有效性的临床试验。首先安全性评估表明了雾化吸入hUCMSC-EVs后，血常规、肝肾功能、炎症指标等均无异常，无过敏或不良事件。然后有效性检测表明了雾化吸入hUCMSC-EVs的患者的肺功能（FVC、MVV）一定程度的改善。生活质量相关的评分（SGRQ、LCQ）得到优化。尤其是影像学显示了2例晚期患者的纤维化病灶发生了消退。这些结果表明了雾化hUCMSC-EVs治疗的临床应用效果初步显现。

临床试验结果

4.鉴定hUCMSC-EVs的功能分子

为了解释hUCMSC-EVs抗肺纤维化的机制，研究者通过蛋白组学分析了hUCMSC-EVs的功能蛋白。华盈生物提供的定量蛋白组学技术鉴定了1409种hUCMSC-EVs蛋白，这些蛋白富集到很多组织重建的通路上。特别是含量高的很多蛋白参与超高分子纤维组成（COL1A2, VIM, ANXA2, TF, COL1A1, FN1），及细胞骨架组成（KRT1, COL6A3, COL1A1, KRT86, KRT10)，这些都与纤维化直接相关。说明了hUCMSC-EVs通过传递这些蛋白参与肺组织的纤维化重建。另外研究者也鉴定了可能参与抗纤维化的关键miRNA和代谢物。

蛋白组学分析

总结与讨论

总之，该研究首创了GMP级hUCMSC-EVs雾化治疗肺纤维化的临床转化路径，明确了hUCMSC-EVs抑制纤维化的机制，为肺纤维化提供新型无细胞治疗策略。

相关文献

Li M, Huang H, Wei X, Li H, Li J, Xie B, Yang Y, Fang X, Wang L, Zhang X, Wang H, Li M, Lin Y, Wang D, Wang Y, Zhao T, Sheng J, Hao X, Yan M, Xu L, Chang Z. Clinical investigation on nebulized human umbilical cord MSC-derived extracellular vesicles for pulmonary fibrosis treatment.Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):179.