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ENTAMOEBA HISTOLYTICA Y SU RELACIN HUSPED-PARSITO

Campos Peralta Jos Manuel*, Snchez Monroy Virginia*,** , Villalba Magdaleno Jos DArtagnan***.

Entamoeba histolytica y su relacin husped-parsito

Entamoeba histolytica and its cell/parasite relationship

Resumen
En esta revisin, se describen algunos datos actuales de la serie de eventos que se producen en la relacin huspedparsito que se establece en la amibiasis, infeccin endmica en nuestro pas. La amibiasis ha sido descrita en la literatura mdica desde los tiempos de Hipcrates, y constituye una de las tres causas ms comunes de muerte por enfermedades parasitarias. La enfermedad presenta diferentes cuadros clnicos, aunque todava se desconoce mucho sobre la relacin husped-parsito que conducen a la produccin de las lesiones. En la interaccin husped-parsito, la liberacin de mucina de la mucosa intestinal, la presencia de la flora bacteriana residente en el intestino, el sistema de complemento, y la respuesta inmune representan algunas de las barreras de defensa contra E. Histolytica. Sin embargo, varios reportes han documentado la modulacin de esta respuesta por la amiba principalmente a travs de sus cisten-proteasas y lectinas. Por lo tanto, probablemente la patognesis de la enfermedad se deba a la combinacin de efectos de las condiciones que presenta el hospedero para controlar la infeccin, as como de las caractersticas del propio parsito.
Palabras clave: Entamoeba histolytica, amibiasis, parsito.

Abstract
In this review, we describe some current data from the series of events that occur in the host parasite relationship that is set to amebiasis, infection endemic in our country, described in medical literature since the days of Hippocrates, which is one of the three most common causes of death from parasitic diseases. This disease has different clinical pictures, but even today much is unknown about host parasite relationship leading to the production of lesions. In host-parasite interaction of mucin release from intestinal mucosa, the presence of the resident bacterial flora in the intestine, the complement system and immune response represent some of the barriers of defense against E. histolytica, although several reports have documented the modulation of this response by the amoeba primarily through its cysteine proteases and lectins. Therefore, probably the pathogenesis of the disease is due to the combined effects of the conditions presented by the host to control infection, as well as to the characteristics of the parasite itself.
Keywords: E. histolytica, amebiasis, parasite.

* Laboratorio Multidisciplinario de Investigacin, Escuela Militar de Graduados de Sanidad, Universidad del Ejrcito y Fuerza Area, Mxico. ** Laboratorio de Biomedicina Molecular I, Programa Institucional de Biomedicina Molecular. Escuela Nacional de Medicina y Homeopata, IPN. *** Universidad del Valle de Mxico, Campus Chapultepec. Correspondencia: Virginia Snchez Monroy, Laboratorio Multidisciplinario de Investigacin, Escuela Militar de Graduados de Sanidad, Universidad del Ejrcito y Fuerza Area, Mxico, Lomas de San Isidro, Mxico, DF, CP 11620. Tel. - Fax (55) 55400759 Direccin electrnica: [email protected]

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Aspectos histricos
El cuadro clnico por diarrea mucosa y sanguinolenta, fiebre, escalofros, estreimiento de carcter intermitente, flatulencia, dolor de cabeza y abdominal de tipo espasmdico, as como fatiga, ha sido descrito en la literatura mdica desde los tiempos de Hipcrates (460-377 a.C.). En el Viejo Testamento hay varias referencias que recuerdan a la disentera. Por ejemplo, en las advertencias del profeta Elas, en el libro de Segunda de Crnicas, 21:15: T mismo padecers muchas dolencias, y una enfermedad maligna te ir carcomiendo las entraas da tras da. En el libro de Deuteronomio 23:14 se habla sobre la higiene de los campamentos, haciendo referencia a las heces como fuente de infeccin: Tambin llevars una estaca en tu equipaje y, cuando salgas afuera para hacer tus necesidades, cavars un hoyo con la estaca y luego lo volvers a tapar para cubrir tus excrementos. Finalmente, en el libro de Lamentaciones 2:11 encontramos: Mis ojos desfallecieron de lgrimas, rugieron mis entraas, mi hgado se derram por tierra por el quebrantamiento de la hija de mi pueblo, cuando desfalleca el nio y el que mamaba, en las plazas de la ciudad. Otros datos histricos sugieren que, en 1755, Rsel van Rosenhof, pintor miniaturista de profesin, tallador de lentes y microscopista de aficin, descubri un microorganismo que cambiaba constantemente de forma, por lo que lo llam el pequeo proteo. Linneo lo design despus como Chaos proteus. Para 1875, nada se saba acerca de la existencia de un organismo parsito del hombre que se asociara con el conjunto de sntomas que caracterizan a la disentera amibiana. El Dr. Fedor Aleksandrevitch Lesh public los resultados de las observaciones y experimentos que hizo en el caso de la disentera que padeci J. Markow, un campesino de 24 aos de edad, procedente de la provincia de Arcngel, internado en la clnica del profesor Eichwald en San Petersburgo. El enfermo estaba enflaquecido, tena siete a nueve evacuaciones diarias, lquidas, precedidas por dolor en todo el abdomen y acompaadas de tenesmo, fiebre, debilidad muscular y edema en los miembros inferiores. Se quejaba de una sed intensa y de prdida del apetito. La palpacin de la fosa ilaca izquierda y del mesogastrio provocaba dolor. Las evacuaciones eran de poco volumen, de color pardo rojizo, con grumos purulentos y mucosos. Su examen microscpico revel presencia de abundantes formaciones celulares dotadas de movimiento propio, las cuales, en palabras de Lesh, inmediatamente fueron identificadas como amibas. El paciente falleci en condiciones de anemia avanzada y de agotamiento total. La necropsia registr edema e hiperemia en la mucosa de la mitad posterior del leon; y lesiones semejantes, pero mucho ms intensas, en el ciego donde haba una gruesa capa mucosangunolenta que cubra zonas engrosadas, con cicatrices y lceras. El examen histopatolgico de estas lesiones revel infiltracin celular en la submucosa, con presencia de amibas como las halladas antes en las heces. Lesh rechaz la relacin directa de la enfermedad con la abundancia de las amibas Amoeba coli (nombre propuesto por l) en las heces. No conforme, reprodujo la enfermedad en perros, con lo que pudo concluir que, cuando estos parsitos se multiplicaban en el intestino, provocaban una intensa inflamacin que poda llegar a la desintegracin del tejido afectado.1 Un estudio hecho por Quincke y Roos, en 1893, hizo progresar considerablemente el conocimiento de la biologa de las amibas causantes de la disentera. Estos autores confirmaron la existencia de ms de una especie de amibas parsitas en el intestino humano. Descubrieron el ciclo evolutivo de la amiba disentrica con la trasformacin de sus trofozotos en quistes, y que sta era la forma infectante. En 1903, Fritz Schaudinn precis los detalles estructurales de dos especies de amibas: a la patgena la llam Entamoeba histolytica, y a la especie constantemente, desprovista de poder patgeno, la llam Entamoeba coli.2 Emile Brumpt, en 1925, propugn la existencia de dos especies morfolgicamente similares, pero diferentes desde el punto de vista clnico: E. histolytica, capaz de ocasionar enfermedad en humanos, y Entamoeba dispar, sin capacidad patgena. No obstante, en 1993, la consideracin conjunta de varios datos llev a una nueva descripcin de la existencia de ambas especies de amibas. Cientficos del siglo XIX y XX establecieron la correlacin etiolgica entre E. histolytica y la amibiasis en el hombre, definiendo la amibiasis como la enfermedad producida en seres humanos por el protozoario parsito E. histolytica. Las personas infectadas con este parsito pueden desarrollar patologas potencialmente fatales, como la colitis amibiana fulminante, o el absceso heptico amibiano.3, 4 Morfologa E. histolytica se presenta en la naturaleza en tres estadios morfolgicos: trofozotos, prequiste y quiste (figura 1). Figura 1 Estadios morfolgicos de Entamoeba histolytica. A. Trofozoitos y B. Prequistes y Quistes. Tomado de (http://jpkc.sysu.edu.cn/jscx/Textbook/six-2.html).

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El trofozoto corresponde a la forma vegetativa, mvil, que emite seudpodos a base de material protoplsmico locomotor y se encuentra en las materias fecales recin emitidas. Tiene forma muy variable: su contorno puede ser redondo, irregular, o alargado; sus dimensiones varan entre 10 y 60 micras. El citoplasma presenta dos zonas que no estn separadas fsicamente, pero s bien diferenciadas: el ectoplasma y el endoplasma. El ectoplasma es hialino y transparente, sin inclusiones. En la zona endoplsmica se encuentran: vacuolas, lisosomas, cisternas aplanadas semejantes a los sistemas de Golgi, y un sistema reticular membranoso similar a un retculo endoplsmico.5 Tambin se hallan ribosomas, polirribosomas, un ncleo esfrico sin posicin fija de aproximadamente 4 a 7 micras con un endosoma central constituido por cromatina nuclear en forma de grnulo esferoidal, de no ms de 0.5 micras de dimetro muy tangible que est situado por lo general en el centro del ncleo.6 Adems, en E. histolytica se ha detectado DNA extranuclear, contenido en estructuras citoplsmicas (EhKOs), que se ha sugerido como un genoma remanente del proceso endosimbitico de la mitocondria que ha sido retenido por este microorganismo.7 Otros estudios realizado por Ghosh y colaboradores sugirieron la existencia de criptones con un genoma organelar que corresponde a 2.2 % del genoma nuclear.8 El prequiste es el estadio que se presenta cuando las condiciones del medio ambiente en que se mueve el trofozoto son desfavorables para su vida. Es esfrico, inmvil, sin diferenciacin de ectoplasma y endoplasma, con pared gruesa y con un solo ncleo. El quiste es la forma infectante en la naturaleza, sobrevive al suelo hmedo durante una semana por lo menos, si la temperatura flucta entre los 28 y 34C, y hasta un mes, si la temperatura es de 10C. Es esfrico, y mide aproximadamente entre 5 y 20 micras; tiene cuatro ncleos y una pared gruesa, y en ocasiones presenta una vacuola con glucgeno. Epidemiologa E. histolytica tiene una distribucin mundial que afecta especialmente a los pases en vas de desarrollo, y constituye una de las tres causas ms comunes de muerte por enfermedades parasitarias. Infecta alrededor de 10% de la poblacin mundial (aproximadamente 600 millones de personas), ocasionando anualmente cerca de 100,000 muertes por complicaciones.9 Los datos ms recientes sobre la prevalencia de la infeccin en Mxico, evaluados mediante un mtodo molecular (PCR), muestran que existe una prevalencia de infeccin por E. histolytica de 13.8%, mientras que para la especie E. dispar (morfolgicamente indistinguible de E. histolytica) es de 9.7%. Esto equivale a un total de 21% de la poblacin infectada por Entamoeba.10, 11 Ciclo biolgico La parasitosis se adquiere al ingerir los quistes, que corresponden a la fase infectante para el humano. stos se transmiten, principalmente, a travs de alimentos y bebidas contaminadas, o bien mediante otros mecanismos

menos frecuentes que incluyen algunos tipos de prcticas sexuales. Cuando el quiste es ingerido, viaja por el aparato digestivo hasta el leon. All desenquista, originando un protoplasto desnudo tretranucleado que da lugar a ocho trofozotos metaqusticos. stos migran al ciego y se adhieren a la mucosa intestinal. Los trofozotos pueden invadir la mucosa intestinal y producir desde sntomas leves hasta disentera grave. Cuando ha invadido el epitelio intestinal, el parsito puede diseminarse a travs de la sangre, originando lesiones extraintestinales principalmente en hgado y, con menos frecuencia, en pulmn, cerebro, piel, rganos genitales, bazo y rin. Alternativamente, bajo condiciones an no determinadas, los trofozotos pueden enquistarse, salir al ambiente con las heces y as contaminar agua y alimentos, para infectar nuevamente a otros individuos, completando su ciclo de vida12 (figura 2). Figura 2 Ciclo de vida de Entamoeba histolytica. Tomado de (http://www.dpd.cdc.gov/DPD/HTML/Amebiasis)

Ingesta del quiste maduro

Enfermedad extra intestinal Enfermedad intestinal

Colonizacin no invasiva

Ex Quistacin

Trofozoitos Multiplicacin Al husped

Trofozoitos Quistes

Patogenia y mecanismos de patogenicidad de la amiba La amibiasis presenta diferentes cuadros clnicos que se clasifican en i) amibiasis no invasiva, que incluye: la tifloapendicitis amibiana, el ameboma, la colitis amibiana fulminante; ii) amibiasis invasiva, que incluye: abscesos hepticos amibianos, amibiasis pulmonar, amibiasis cutnea y mucosa, y absceso cerebral amibiano.13

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Aun cuando se conocen esta amplia variedad de manifestaciones clnico-patolgicas de la enfermedad y la capacidad destructiva de los trofozotos de E. histolytica en los tejidos afectados sobre todo en el intestino grueso y en el hgado todava ignora mucho acerca de los mecanismos intrnsecos de la amiba y los factores del hospedero que conducen a la produccin de las lesiones. En el mecanismo patognico de E. histolytica se distinguen tres etapas sobre la clula blanco: adhesin, citlisis dependiente de contacto, y fagocitosis.14, 15 Adhesin El primer paso en la invasin intestinal por los trofozotos de E. histolytica es el contacto y la adherencia a las clulas del hospedero. Esta ltima requiere de un mecanismo especfico que involucra molculas de superficie del parsito llamadas adhesinas y sus receptores presentes en las clulas blanco.16 Se han reportado varias protenas de E. histolytica involucradas en el contacto con las clulas blanco. Entre ellas se encuentran: las lectinas Gal-Lec y Gal/GalNac17,18 una adhesina de 112 kDa,19 la protena de superficie celular de 220kDa,20 el antgeno lipofosfoglcano,21 las protenas ricas en serina (SREHP) de 52 kDa,22 y las protenas de 90,70,50 y 24 kDa.23 De las protenas que participan en la adhesin, las lectinas presentes en la membrana plasmtica de la amiba son las principales mediadoras de la adherencia del parsito a clulas epiteliales, eritrocitos y neutrfilos, entre otros.17, 24 Adems, se ha observado su participacin en histolisis24, 25, 26 y evasin del sistema inmune a travs de la unin a factores del complemento, y la interrupcin de la formacin del ensamble del complejo del complemento sobre la membrana de los trofozotos.27, 28, 29 Citlisis Cuando E. histolytica establece contacto con las clulas blanco, ocurre la histolisis. Este es el mecanismo al que E. histolytica debe su nombre por su capacidad para destruir los tejidos. Dicho mecanismo esta mediado principalmente por dos protenas: i) las cisten-proteasas (CP),30 y ii) los pptidos formadores de poros, llamados ameboporos.31, 32, 33, 34, 35, 36 Las CP son protenas de secrecin, crticas para la invasin de tejido por su capacidad para degradar componentes de la matriz extracelular, como colgena, elastina, fibringeno, y laminina.37, 38, 39 Tambin se ha demostrado su capacidad de interferir en la funcin del sistema inmune al inactivar al precursor inactivo del IL-18,40 hidrolizar a C3, IgG, IgA, y las anafilatoxinas, como C3a y C5a.41, 42, 43, 44 Los ameboporos estn compuestos por una pequea protena que forma canales inicos entre los fosfolpidos de la membrana celular. Diversos estudios in vitro han demostrado su actividad citototxica contra diferentes lneas celulares humanas y bacterias.36, 45, 46 Adems de las CP y los ameboporos, se ha sealado que los microfilamentos y el flujo transmembranal de calcio son necesarios para que los trofozotos de E. histolytica puedan lisar la clula.17, 47, 48

Fagocitosis La fagocitosis de E. histolytica es el proceso que consiste en la ingestin de fragmentos celulares, clulas vivas, partculas inertes, y la tpica ingestin de glbulos rojos (eritrofagocitosis). En este proceso, la unin del parsito puede estar mediada por fuerzas electrostticas. Pero tambin existen mecanismos altamente especficos en los que intervienen molculas de superficie,19 cistein proteasas,49 y componentes del citoesqueleto.50 Este proceso va acompaado por la formacin del fagolisosoma,51 dirigido por GTPasas y protenas Rab, que actan como moduladores en la regulacin de la fusin vesicular con las membranas de la clula blanco. Relacin husped-parsito Esta relacin implica una serie de interacciones entre los mecanismos de defensa del husped, para expulsar el patgeno, y las estrategias desarrolladas por el parsito para modular la respuesta del husped y favorecer su supervivencia. La inmunidad innata o los mecanismos inespecficos quiz desempeen un papel esencial en la defensa frente a la infeccin y la diseminacin de E. histolytica. En este sentido, la liberacin de mucina, principal constituyente de la capa de mucosa intestinal, constituye una de las la primeras barreras de defensa contra la invasin de E. histolytica. Sin embargo, se ha reportado que la amiba modula la respuesta del hospedero a travs de las CPs, ya que degradan el polmero MUC2, que es el principal componente de la mucina intestinal.52 Por otro lado, tambin se ha reportado que la amiba secreta un factor estable al calor que provoca hipersecrecin mucosa de las clulas caliciformes, dando como resultado el agotamiento de mucina y una prdida de la funcin protectora.53 Respecto a las interacciones entre la flora bacteriana residente en el intestino y E. histolytica, se ha sealado que pueden ser factores decisivos para la defensa del husped, o la virulencia del parsito. En efecto, algunos estudios han demostrado que los trofozotos aumentan su virulencia en respuesta a su asociacin con bacterias,54, 55, 56, 57 mientras que otros reportan la reduccin de la virulencia del trofozoto, y sugieren que esta reduccin puede estar asociada con una disminucin de la lectina Gal/GalNAc. 58, 59 El sistema de complemento es una barrera del sistema inmune no especfico y ejerce un papel protector en la diseminacin hematgena del parsito. En este contexto, tambin participa en la patognesis de la amibiasis. Algunos estudios han demostrado que los trofozotos responden a esta defensa activando la va clsica y alterna del complemento en la ausencia de anticuerpos antiamibianos a travs de la CP de 56 kDA.29, 44 Esta CP degrada los componentes del complemento C3, C4, C5 y C9, evitando efectos fisiolgicos de anafilatoxinas C3a y C5a, como: el incremento de la permeabilidad vascular, la contraccin del msculo liso, la supresin de la proliferacin de las clulas T, la liberacin de histaminas e IL-1, y limita la quimiotaxis de neutrfilos. Por otra parte, se ha sealado que la lectina Gal/ GalNac inhibe tambin el ensamble de C8 y C9 en el complejo de ataque a la membrana C5b-9. Esto impide la lisis del parsito mediada por el complemento.27 Por su parte, las clulas del intestino se caracterizan por liberar varios potentes quimioatrayentes y citocinas

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pro-inflamatorias, como IL-1, 6, 8 y 10, iniciando una inflamacin aguda.60, 61 La IL-18 se expresa en las clulas intestinales, producto de la induccin de la respuesta Th1 y la produccin de interfern gama (IFN-), el cual activa a los macrfagos capaces de matar al parsito. Sin embargo, en 2003, Que y colaboradores demostraron que la amiba puede inactivar tanto al precursor inactivo de IL-18 como a esta citocina madura, limitando la respuesta del hospedero.40 Algunos modelos experimentales de amibiasis han mostrado que la etapa temprana de la infeccin se caracteriza por una infiltracin predominante de los neutrfilos.12, 62 Como consecuencia de la interaccin de los trofozotos y los neutrfilos, estos ltimos se activan despus de la estimulacin por IFN-), TNF-), LPS, o antgenos amibianos.63, 64 Muchos estudios han demostrado la actividad amebicida de los neutrfilos.64, 65 Esta activacin conlleva a la liberacin de especies reactivas de oxgeno y pptidos antimicrobianos. No obstante, se ha demostrado que la amiba interfiere con su actividad, interrumpiendo las actividades de la NADPH oxidasa y resistiendo a travs de la peroxirredoxina de 29 kDa el estrs oxidativo.67 Se ha demostrado, tambin, que E. histolytica pueden inducir la apoptosis de los neutrfilos.68 Al igual que los neutrfilos, los macrfagos adquieren actividad amebicida despus de la estimulacin con IFN-), TNF-) o el factor estimulante de las colonias.69, 70, 71 Se ha demostrado que diversos componentes de la superficie de los trofozotos son reconocidos por los macrfagos a travs de los receptores de peaje TLR-2 y TLR-4.72 El xido ntrico (NO) ha demostrado ser un importante mediador de la citotoxicidad de los macrfagos, capaz de inhibir las CPs y la alcohol deshidrogenasa 2 del parsito.73 La modulacin de esta respuesta, por parte de la amiba, ha sido suprimir el estallido respiratorio y disminuir los niveles de NO, TNF-) y IFN-).70, 74,75 Los mecanismos y molculas amibianas que participan en esta modulacin se conocen solo parcialmente.

Se ha sugerido que son inmunorreguladores amibianos, como una supuesta arginasa expresada por E. histolytica,76 protenas similares a la prostaglandina E2,77,78 y un factor inhibidor de la migracin de macrfagos.79, 80 Por parte de la respuesta humoral del husped, algunos estudios seroepidemiolgicos han indicado que, aproximadamente 81-100% de los pacientes con amibiasis invasiva responden desarrollando anticuerpos especficos contra la lectina Gal/GalNac. No obstante, se ha demostrado que solo la respuesta de la IgA mucosa est vinculada a la proteccin contra la infeccin.81, 82, 83 Por su parte, los parsitos tambin modulan la respuesta del hospedero, limitando la respuesta humoral al degradar las IgA e IgG, sobre todo a travs de cistein proteasas.41, 42, 43

Discusin
La patognesis asociada con la infeccin de E. histolytica se debe a su habilidad para adherirse a tejidos, principalmente a travs de las lectinas. Su capacidad invasiva y destructiva la media, bsicamente, el ameboporo y las CPs. Otros factores de virulencia ya han sido identificados. No obstante, an no est totalmente claro el papel que desempean estos factores en el desarrollo de la enfermedad invasiva. En la interaccin husped- parsito, la liberacin de mucina de la mucosa intestinal, las presencia de la flora bacteriana residente en el intestino, el sistema de complemento, y la respuesta inmune representan algunas de las barreras de defensa contra E. Histolytica. Sin embargo, varios reportes han documentado la modulacin de esta respuesta por la amiba, la cual suele ser a travs de las CPs y la lectina Gal/GalNac. Por lo anterior, probablemente la patognesis de la enfermedad se deba tanto a la combinacin de efectos de las condiciones que presenta el hospedero para controlar la infeccin, como a las caractersticas del propio parsito.

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