Nefrotoxicidad de los frmacos
Visin dorsal de los riones
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Pirmide renal
Arteria
interlobular
Arteria renal
Vena renal
Hilio renal
Pelvis renal
Urter
Cliz menor
Cpsula renal
Polo renal
inferior
Polo renal
superior
Vena
interlobular
Nefrona
Cliz mayor
Cliz menor
Papila renal
Columna renal
Los desperdicios filtrados de la sangre pasan a la vejiga
En la nefrona (lado izquierdo de la grfica), pequeos vasos
sanguneos se entrelazan con tubos colectores de orina. Cada
rion contiene alrededor de un milln de nefronas
Farmacocintica
Cintica de Michaelis-Menten de la relacin enzima-sustrato:
uno de los parmetros estudiados en la farmacocintica en
donde el sustrato se trata de un frmaco
Mecanismos de absorcin
Aplicacin teraputica de la farmacocintica
Situaciones patolgicas
_______________________________________________
Enfermedad heptica
Enfermedad renal
Insuficiencia cardiaca
Pacientes crticos
Situacin nutricional, Obesidad.
Generalidades
_______________________________________________
Aclaramiento
Capacidad de un rgano para eliminar un
frmaco, expresada como el volumen de
plasma que ese rgano es capaz de
eliminar por unidad de tiempo.
Unidades: volumen/tiempo (ml/min)
CLh = Qh x Eh
Generalidades
___________________________________
Tasa de extraccin
Medida de la eficiencia del hgado al retirar
un frmaco de la circulacin sangunea
Eh = Ca Cv
Ca
Frmacos con alta Tasa de Extraccin, Eh = 0,7- 0, 8
Frmacos con Baja Tasa de Extraccin, Eh < 0,3
Estimacin del Aclaramiento Heptico
__________________________________
fu Clin
CLH = Q ER =
Q + fu Clint
Dos casos extremos:
Frmacos con metabolismo restrictivo: Q>>fu * Clint
CLh = fu Clint
Si fu < 5-10% Unin sensible
Si fu > 20-30% Unin insensible
Frmacos con metabolismo no-restrictivo : fu * Clint >> Q
CLh = Q
Generalidades
___________________________________
Frmacos Flujo-Dependientes
Alta excrecin Unin a Protenas
Baja Extraccin + Protenas (90-95%)
La unin a proteinas modifica el Aclaramiento
Baja Extraccin + Unin a Protenas (<80%)
La Unin a Protenas NO modifica el Aclaramiento
Generalidades
___________________________________
Velocidad de Eliminacin
CL
Ke =
Vc
Enfermedad Heptica
_______________________________________________
Farmacocintica
Absorcin Biodisponibilidad
Efecto Primer Paso: Metabolismo
Frmacos con efecto de primer paso y aumento en la biodisponibilidad
Clometiazol
Labetalol
Meperidina
Metoprolol
Verapamilo
Enfermedad Heptica
________________________________________
Distribucin Unin a Protenas
Hiperbilirrubinemia
Sntesis de Albmina
Alfa 1-Glicoprotena
Afinidad por Albmina
Frmacos ms afectados
Elevada Unin a Protenas
Bajo Volumen de Distribucin
Baja Tasa de Extraccin
Enfermedad heptica
________________________________________
Frmacos cuya Unin a Protenas est REDUCIDA en la
Enfermedad Heptica
Ac. Valproico
Clonazepan
Fenitoina
Propranolol
Salicilatos
Sulfadiazina
Tolbulamida
Verapamilo
Modificacin de la distribucin:
penetracin de cimetidina en el SNC
Enfermedad Heptica
_______________________________________________
Excrecin Renal
Retencin Agua y Sodio
Disminucin del Aclaramiento (No relac con Cr Srica)
Metabolismo
Factores del metabolismo heptico:
Flujo Sanguneo
Unin Protenas
Masa Heptica
Actividad Microsomal/Fraccin de Extraccin
Enfermedad Heptica
_______________________________________________
Efecto de la enfermedad Heptica en las
diferentes vas metablicas
Enfermedad Heptica
_______________________________________________
Cambios en los factores que influyen en el Metabolismo de Frmacos en
hepatopatas
Enfermedad Flujo Sang.
Masa Hep.
Act. Microsom. Elb. Bil.
_________________________________________________________________
Cirrosis
Moderada
N
N
N
N
Grave
Hepatitis
Vrica
Alcoholica
N
N
N
N
N
N
Cambios cinticos en la enfermedad heptica
_______________________________________
% cam. de f o f1 % cam. C1
_____________________________________________________________________________________
_
A.
Flujo sanguneo heptico dependiente
Frmaco Fraccin de excrecin Unin a protenas
Enfermedad heptica
Va
Mecanismos de eliminacin renal
_______________________________________________
I. Filtracin glomerular:
- Afecta a todos los frmacos y metabolitos de tamao
molecular apropiado
- Influenciado por la unin a protenas (f fraccin libre)
- Tasa de filtracin = GFR x f x [frmaco]
II. Secrecin tubular:
- No influido por unin a protenas
- Puede estar influida por mecanismos de competicin son
otras sustancias
- Ejemplos:
Frmacos activos:
- cidos: penicilinas
- Bases: procainamida
Metabolitos: glucornidos, hipuratos, etc.
Mecanismos de eliminacin renal
________________________________________________________
III. Reabsorcin por difucin no-inica
- Afecta a cidos y bases dbiles
- Importante en la excrecin del frmaco libre es la va de
eliminacin principal
- Ejemplos:
cidos dbiles: fenobarbital
bases dbiles: quinidina
IV- Reabsorcin activa:
- Afecta a iones (no probado para otros frmacos)
- Ejemplos: iones fluoruro, bromuro, litio
Cambios farmacocinticos en la
insuficiencia renal
_______________________________________________
Absorcin-Biodisponibilidad
Distribucin-Unin a protenas
Metabolismo
Eliminacin
Farmaconintica en insuficiencia renal
Absorcin Biodisponibilidad
_______________________________________________
Alt Eq. cido Base
Disminucin
Sin modificaciones
Incremento
________________________________________________________
D-xilosa
Cimetidina
Dextroproxifeno
Furosemida
Ciprofloxacino
Dihidrocodeina
Pindolol
Codeina
Oxprenolol
Digoxina
Propranolol
Labetanol
Salicilatos
Trimetropina
Sulfametoxazol
Farmacocintica en insuficiencia renal
Distribucin Unin a protenas
____________________________________________
1) Albmina plasmtica
2) -1-Glicoproteina
Inhidores endgenos
Competicin con metabolitos
Unin a protenas
Frmacos bsicos
Unin a protenas frmacos cidos
aumento de Vd y CI
3)
Unin tisular
digoxina
Vd
Farmacocintica en insuficiencia renal
Cambios en la UP en pacientes urmicos
_______________________________________________
Frmacos cidos con UP
disminuida:
- AINEs
- AEs:
Ac. Valprico
DPH
- Sulfamidas
- Cefalosporinas
Frmacos bsicos con UP
aumentada:
- Aprendina
- Cimatidina
- Clonidina
- Disopiramida
- Fentanilo
- Lidocaina
- Morfina
- Moxaprindina
- Oxazepam
- Propafrnona
- Propanolol
- Quinidina
- Zolpidem
Farmacocintica en insuficiencia renal
Metabolismo
______________________________________________
A actividad enzimtica microsomal es menor en
la IRC. (Experimental).
El aclaramiento NO RENAL de algunos
frmacos. En humanos, es menor en la IRC
Efecto de la IRC sobre el Aclaramiento No Renal
_______________________________________________
Efecto de la IRC sobre el Aclaramiento No Renal y sobre el Aclaramiento
Total de Algunos Frmacos
Frmaco
Aciclovir
Aztreonam
Bumetanida
Captopril
Cefotaxima
Cimetidina
Codeina
Imepenem
Metoclopramida
Procainamida
Verapamil
CL No Renal (%)
-55
-33
-57
-50
-50
-62
-17
-85
-66
-60
-54
CL TOTAL
-90
-74
-33
-65
-71
-80
-27
-77
-72
-82
-41
Eliminacin y Excrecin
_______________________________________________
Tres procesos:
Filtracin Glomerular
Secrecin Tubular
Reabsorcin Tubular
Frmacos con secrecin tubular
_______________________________________________
cidos:
Acetazolamida
Acetilsaliclico
Penicilinas
Cefalosporinas
Fenilbutazona
Fenobarbital
Furosemide
Sulfamidas
Sulfinpirazonas
Tiazidas
Bases:
Amitriptilina
Anfetaminas
Dopamina
Etambutol
Meperidina
Procainamida
Quinidina
Frmacos con reabsorcin tubular pasiva
_______________________________________________
cidos
Fenobarbital
Salicilatos
Sulfamidas
Bases
Anfetaminas
Antidepresivos
Acebutolol
Etanolol
Fenciclidina
Quinina
Tocainida
tricclicos
Frmacos eliminados por filtracin glomerular
________________________________________
Aminoglucsidos
Vancomicina
Cefalosporinas
Metotrexate
Anfotericina B
Digoxina
Atenolol
Principios de utilizacin de los frmacos en pacientes
con IR
_______________________________________________
Necesidad del tratamiento farmacolgico
Seleccin de frmaco ms adecuado:
- Evidencia adecuada de uso
- Eficacia
-Seguridad en IR (evitar nefrotxicos)
Evaluacin de la funcin renal
Ajuste de la dosis
Monitorizacin
Ajuste de dosis en I.R.
______________________________________________
Se basa en la posibilidad de determinar el grado de deterioro
de la funcin renal mediante la determinacin de un marcador:
creatinina srica (y su aclaramiento)
Creatinina es util como marcador de la filtracin
Otros marcadores : ciatatina
Recomendaciones
- Fraccin excretora inalterada
- Metabolito activo
- Estrecho rango teraputico
- Inactivacin renal (glucagon, amipenem)
- Alteraciones farmacodinmicas
Insuficiencia renal aguda
AINE
Dextranos de bajo peso molecular
(si hay hipobolemia o shock)
Diazoxido
Inhibidores de la ECA (hipovolemia)
Opioides (dosis altas)
Lesin tubular
Aminoglucsidos
Anfotericina B
Cefalotina
Ciclosporina
Cispaltino
Colistina
Contrastes radiolgicos
Litio
Paracetamol
Polimixina B
Lesion glomerular (proteinuria, sndrome nefrtico o
glomerulonefritis)
Captopril
Dapsona
Fonoprofeno
Halotano
Indometacina
Litio
Oro
Penicilina
Pitoxicam
Probenacida
Trimetodiona
Nefritis intersticial y vasculitis
AINE
Alopurinol
Cefalotina
Contrastes
Fenandiona
Meticilina
Metoxifluoruro
Rifanpicina
Sulfamidas
Necrosis papilar
Analgsicos (abuso crnico a altas dosis)
Alteraciones de la funcin pulmonar
Acetazolamina
Anfotericina B
Tetraciclinas caducadas
Nefropatia obstructiva
Aciclovir
Ciptrofloxacino
Metrotexato
Sulfamidas
Nefrocalcinosis
Acetazolamida (uso crnico)
Vitamina D (sobredosis con hipercalciuria)
Neuropata por cido rico
Citotxicos (en linfomas y leucemias)
Tiazidas (con bajos pH urinarios
Retensin de sodio y agua
. Carbexolona
. Corticoides
. Diazxido
. Esteroides andrognicos
. Estrgenos
. Fenilbutazona
. Indometacina
Retencin de agua
Carbamazepina
Clorpropamida
Tiazidas
Poliuria
Desmetilclortetraciclina
Dextropropoxifeno
Litio
Vitamina D
Hiponatremia
Carbamazepina
Ciclofosfamida
Morfina
Tolbutamida
Vincristina
Hipernatremia
Ampicilina (dosis altas)
Carbenicilina (dosis altas)
Penicilina G sdica (dosis altas)
Hipopotasemia
Anfotericina B
Carbenoxolona
Corticoides
Diurticos perdedores de potasio
Hiperpotasemia
Diurticos ahorradores de potasio
Inhibidores de la ECA
Hipermagnesemia
Sales de magnesio (anticidos y laxantes)
Acidosis
Acetazolamida
cido nalidxico
Fenformina
Isotiazida
Nitrofurantoina
