LA RESPUESTA INMUNE

Adriana Cullar vila MSc [email protected] Grupo de Inmunobiologa y Biologa Celular Facultad de Ciencias

INMUNIDAD
El trmino inmunidad deriva de la palabra latina immunitas. Conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a agentes externos extraos. Desde el punto de vista histrico INMUNIDAD significa proteccin frente a las enfermedades infecciosas.

Cuales son las funciones del Sistema Inmune?

FUNCIONES DEL SISTEMA INMUNE Sistema Inmune Tolerar lo extrao no patgeno Rechazo de lo extrao
Ausencia de inflamacin Ags ambientales, Alimento, flora

Inflamacin Respuesta Inmune: Primaria Secundaria

Tolerar lo propio

Tolerancia central Tolerancia perifrica

De que depende la induccin o no de respuesta inmune

Clulas integradas en fluidos corporales e interactan con otras clulas y con la matriz extracelular Cualquier seal que altere la estabilidad del organismo a nivel sistmico o local

Seal de peligro

Clulas sensoras que evoquen respuesta rpida y eficiente (Inmunidad innata) La composicin constante del lquido extracelular protege a cada clula La composicin estable de la sangre hace posible que se mantenga la invariabilidad del lquido extracelular Control No control

Estado inicial Respuesta ms especfica y eficiente (Inmunidad adaptativa)

"Homeostasis" Trmino griego que alude a la tendencia de los organismos a mantener el equilibrio fisiolgico
Variaciones respecto al nivel establecido desencadenan una respuesta homeosttica que debe restituir el estado de equilibrio (Inflamacin)

Alteraciones: Clulas anormales o extraas Cambios metablicos inducidos por clulas propias o extraas Alteraciones mecnicas Alteraciones fsicas Cuales clulas o molculas del organismo tienen alguna funcin en la induccin o regulacin de la respuesta inmune?
Alfred Gockel

En que sitios se lleva a cabo el proceso Inflamatorio local, donde maduran los linfocitos y donde se activa la respuesta inmune sistmica?

RGANOS Y TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNE rganos linfoides primarios Microambientes tisulares que soportan el desarrollo y la maduracin inicial de los linfocitos y otras clulas hematopoyticas. rganos linfoides secundarios Sitios donde se lleva a cabo el encuentro del antgeno con el linfocito especfico para l. Interacciones celulares y moleculares que conllevan a la amplificacin y regulacin de la respuesta inmune.

Mdula sea Se encuentra dentro de las cavidades de los huesos Mdula amarilla Normalmente inactiva Tejido adiposo Mdula roja Normalmente activa Hematopoyesis Proceso de produccin, diferenciacin y desarrollo de las clulas sanguneas Mesodermo extraembrionario y saco vitelino (2-8 semanas) GR primitivos Hgado fetal (2mes): GR y leucocitos Mdula sea (4 -5mes): Hematopoyesis medular

Cuales son los componentes de la Respuesta Inmune?

Componentes celulares

Componentes humorales Sistema de complemento Protenas de fase aguda Anticuerpos Citocinas

Clulas y molculas del microambiente tisular

Los componentes celulares son de origen hematopoytico:

STEM CELL (MO)

PROGENITORES

MIELOIDES

LINFOIDES

ERITROIDE MEGACARIOCITICA Mo/M GRANULOCITICA CELULAS B

(SP)

CELULAS T (TIMO)

Clulas linfoides: Linfocitos B

Clula B madura
BCR Memoria

MO
Stem cell

Expresin de mIgM + mIgD

Expresa 1 isotipo de acp No los secreta Secreta citocinas

Efectora

Procesa y presenta ags

Dos subpoblaciones de LB: - B1: Produccin de IgM - B2: Cambio de isotipo y memoria inmunolgica
No expresa acps, los secreta

Clulas linfoides: Linfocitos T

Migracin en timo y salida de LT maduros a circulacin Zona subcapsular

Corteza
TCR

Unin corticomedular Open gates intermitente Mdula

Subpoblaciones de LT en periferia (fuera del timo)

CD3+ CD4+ CD8TCR+ LT AYUDADOR

CD3+ CD4CD8+ TCR+ LT CITOTOXICO LT

CD3+ CD4+ CD8+ TCR+

Clulas que no tienen receptor especfico de ag, aunque discriminan propio y no propio:

Clulas del sistema Mo/M

SP
Expresin de MHC-II Metabolitos oxidativos Respuesta de fase aguda Produccin de xido ntrico Contenido de proteasas Kupffer (Hgado) Peritoneales Alveolares Bazo SNC

Tejido

- Fagocitosis - Secrecin de citocinas - Presentacin de ags

Clulas Dendrticas

Coestimuladoras para LT vrgenes

CMH, CD80, CD86, ICAM-1, ICAM-3

- Fagocitosis - Secrecin de citocinas - Presentacin de ags

Granulocitos

Basfilos

Eosinfilos

Neutrfilos

Liberacin de mediadores que regulan el proceso inflamatorio

Fagocitosis

No se consideran clulas presentadoras de ag

Los leucocitos circulan a travs del organismo:

Sistema linftico
Amigdalas

Linfa El exceso de lquido que sale de los capilares sanguneos al espacio intersticial o intercelular, siendo recogida por los capilares linfticos. Es filtrada en los ndulos infoides que retienen clulas y molculas provenientes de los tejidos A diferencia de la sangre, la linfa no contiene eritrocitos pero si leucocitos: Por qu?

Timo Ganglios o ndulos linfoides Vasos linfticos Hgado Bazo Placas de Peyer Apndice Mdula sea

Los tejidos se encuentran en diferentes condiciones de equilibrio, por lo cual la respuesta inmune se encuentra compartimentalizada

MALT

Piel

Bazo

GALT BALT Tracto genitourinario El microambiente tisular tiene un efecto importante en la regulacin de la respuesta inmune

Alteraciones en el equilibrio de la respuesta inmune

Inmunodeficiencias primarias Inmunodeficiencias secundarias Hipersensibilidad: Autoinmunidad, Alergias

Que caracteriza la inmunidad innata y adaptativa?

INMUNIDAD INNATA
Capacidad de discriminacin entre lo propio y lo no propio, poco especfica. No hay recuerdo del reconocimiento previo del antgeno, no se genera memoria inmunolgica.

Participa en el desarrollo de inflamacin no especfica del antgeno

INMUNIDAD INNATA
Barreras fsicas: Epitelios y produccin de factores anti microbianos, evita entrada de patgenos Superadas barreras fsicas: Celulares y humorales
Mo/M Fagocitosis CPA Citocinas Fagocitosis Citocinas Citotoxicidad Citocinas Fagocitosis CPA Citocinas

CD

PMN PMNN PMNE PMNB NK

Regulacin SI Sistema de complemento Va clsica Va alterna Va de lectinas

INMUNIDAD ADAPTATIVA
Reconocimiento altamente especfico de antgenos extraos y los mecanismos necesarios para su eliminacin

La capacidad para generar memoria inmunolgica

El mantenimiento de la tolerancia a los antgenos propios.

INMUNIDAD ADAPTATIVA
LT Citotoxicidad Citocinas LB

NKT

Anticuerpos CPA Citocinas

Citocinas Citotoxicidad Regulacin RI

A que se refiere la inmunidad activa y pasiva y como se relaciona con la inmunidad innata y adaptativa?

SISTEMA INMUNE

INMUNIDAD INNATA

INMUNIDAD ADAPTATIVA

PASIVA

ACTIVA

NATURAL

ARTIFICIAL

NATURAL

ARTIFICIAL

Algunos aspectos histricos

1796 Edward Jenner: Ordeadoras tenan pstulas de la viruela de las vacas y eran inmunes a la viruela humana. Inculo Respuesta inmune protectora especfica con mtodos artificiales

Lesin de la mano de Sara Nelmes de la que se obtuvo el material para vacunar a James Phipps en 1796

Edward Jenner (1749-1823) Del nombre de la enfermedad inoculada (VACCINIA) deriva el trmino vacunacin

La Muerte ocurre en aproximadamente el 30 % de todos los casos de viruela.

Rahima Banu Oct 16 1975

Ali Maow Maalin Oct 26 1977

OMS certific en Diciembre 9 de 1979 la erradicacin de viruela en el mundo 1980 la Asamblea de la Salud Mundial, recomend suspender la vacunacin

LA ERA MICROBIOLOGICA 1850-1900 Robert Koch (Berlin) Postulados experimentales que permiten identificar un microorganismo como agente causal de la enfermedad Observ el fenmeno de hipersensibilidad tarda. Introdujo el concepto de que la induccin de respuesta inmune no solo se relaciona con proteccin, sino que puede asociarse a las manifestaciones de enfermedad.

LA ERA MICROBIOLOGICA 1850-1900

Louis Pasteur (1822-1895) Neg la teoria de la generacin espontnea Atenuacin de microorganismos por cultivo seriado Vacunas: Clera de las gallinas Rabia

LA ERA MICROBIOLOGICA 1850-1900

1854-1917 1845-1916

I. Pasteur

Emil Von Boehring

Elie Metchnikoff

Acps especficos para antgenos microbianos Inmunidad Humoral

Fagocitosis Invertebrados y vertebrados Inmunidad Celular

Sir Almroth Wright: Actividad facilitadora de la fagocitosis por factores humorales

LA ERA DE LA SEROLOGIA 1890-1950

Desarrollo de antisueros

Paul Erlich

Teoria de las cadenas laterales En la superficie de ciertas clulas existen cadenas laterales capaces de unir especficamente toxinas que son asimiladas por las clulas y posteriormente las cadenas laterales son renovadas. Pero si la exposicin a las toxinas es continua, la clula libera algunas de estas cadenas laterales en la sangre, donde mantienen la capacidad de unirse a las toxinas.

LA ERA DE LA SEROLOGIA 1890-1950

Karl Landsteiner Haptenos Pequeas molculas sintticas

Reconocimiento de variaciones orto, meta y presencia de grupos metilo (Antigenicidad). Reaccin ag-acp es reversible. Teorias instruccionistas El antgeno es utilizado por las clulas como molde para construir anticuerpos complementarios por el antgeno (Especificidad). Bordet y Gengou: Sustancias no especficas para el antgeno que se activan en presencia de la reaccin ag-acp (Complemento). METODOS SEROLGICOS

INMUNIDAD CELULAR
Peter Medawar 1940: Demostr rechazo de injertos de piel en animales genticamente diferentes, proceso mediado por linfocitos. Se puede inducir tolerancia a los injertos de piel por exposicin de los antgenos del donante en la vida fetal del receptor. La gentica defini los patrones de herencia La citologa dio sentido a los organelos celulares y mecanismos de diferenciacin celular en la vida embrionaria La Bioqumica desarmo las macromolculas en sus componentes fundamentales. Watson y Crick propusieron el modelo de la molcula de ADN con el que se postul la teoria unitaria de la vida y la herencia

FUNDAMENTACIN TERICA 1950-1960

Teorias instruccionistas fueron insostenibles y obsoletas Frank Macfarlane Burnet (1957): Teoria de la seleccin clonal El repertorio inmunolgico completo se desarrolla espontneamente en el hospedero, sin ninguna informacin suministrada por el ag. Cada clula produce un anticuerpo especfico y este producto est presente en su membrana celular en forma de receptor. El antgeno reacciona con su receptor especfico en la membrana celular y esta reaccin induce una seal para la proliferacin y maduracin de la clula especfica. Algunas de las clulas se diferencian en clulas productoras de acps y otras como clulas de memoria.

En clulas linfoides maduras:

SELECCIN CLONAL

Virgen Amplificar el clon Efectoras

Especficos antes del encuentro con el ag

Memoria

Productoras de acps

Respuesta inmune

En clulas linfoides inmaduras:

SELECCIN CLONAL

Virgen Amplificar el clon Efectoras

Muerte de la clula Memoria

DELECION CLONAL

Productoras de acps TOLERANCIA

Las condiciones iniciales de reconocimiento afectan el destino de la respuesta.

LA ERA DE ORO DE LA INMUNOLOGIA 1960-2000

Glick y col: Pollos con remocin de la Bursa de Fabricio no producen anticuerpos (Linfocitos B) Good: Nios sin timo, alta susceptibilidad a infecciones por virus (Timo y Linfocitos T) Miller y Mitchell Linfocito B (Humoral) Regulacin de la RI

Linfocito T (Celular)

LA ERA DE ORO DE LA INMUNOLOGIA 1960-2000

Benacerraf y col: RI a ags extraos est condicionada al tipo de MHC. Doherty y Zinkernagel Shevach y Rosenthal

Demostraron que el papel de los productos del MHC era presentar antgenos extraos a los linfocitos T Kohler y Milstein: Produccin de acps monoclonales Mosmann y Coffman: Existencia de Th1 y TH2

Viruela

SIDA

Como se definen antgenos e Inmungenos?

EL CONCEPTO DE ANTIGENO:

Molcula propia o ajena que tenga la capacidad de combinarse con los receptores del sistema inmune. Un antgeno se une al BCR y acps Un antgeno se une a las molculas del CMH y puede ser reconocido por el TCR.

ANTGENO vs IMMUNGENO

Hapteno Portador

RESPUESTA INMUNE

Ausencia de agresin

CONDICIONES INFLAMATORIAS

CONDICIONES NO INFLAMATORIAS

Local Proceso fisiolgico por el cual un tejido vascularizado responde a la agresin

Sistmica Activacin de la RI en rganos linfoides secundarios por la persistencia de la agresin

Fase de reconocimiento:
Discriminacin propio-no propio para tolerar o atacar, inmunidad innata.

Fase de activacin:
Activacin linfoide, proliferacin, diferenciacin y expansin clonal inducida por el antgeno para la obtencin de clulas efectoras y de memoria.

Fase efectora:
Migracin de clulas efectoras a los tejidos donde se encuentra el microorganismo agresor para su eliminacin

Fase de contraccin:
Eliminacin de la mayora de la poblacin linfoide expandida para el mantenimiento de la homeostais del organismo y mantenimiento de clulas de memoria.

En el caso de la respuesta a la infeccin: Bacterias, hongos, parsitos o virus, CPA

Ag Ag

LB Clulas plasmticas

CMH

Linfocito T

Interacciones T-B
Opsonizacin Activacin de C Neutralizacin de antgenos

Otras clulas que median la respuesta inmune

Que es la restriccin por el CMH?

Complejo Mayor de Histocompatibilidad Complejo de mltiples genes que codifican para protenas que presentan antgenos a los LT Restriccin por el CMH
Ag

CPA Profesionales y No profesionales

PRESENTACION ANTIGNICA Ag exgeno Ag endgeno

MHC-cII LT CD4+

MHC-cI LT CD8+

Cuales son las clulas presentadoras de antgenos?

Ag

Fases de la respuesta inmune Reconocimiento

Efectora Activacin

Contraccin

Clulas T CD4+ efectoras

LTA Th17 IL-17 Amplificacin Respuesta inmune LTA Th2 IL-4 IL-5 IL-6 LTA Th1

LTCD4+

Clulas T reguladoras inducidas por ag LTA Tr1 IL-10 TGF LTA Th3 TGF IL-10

INF IL-2 IL-3

Control negativo Respuesta inmune

Clulas T CD8+ efectoras: Citotoxicidad

GRANZIMAS

PERFORINAS

LT CD8+
LTA Th1 INF IL-2 IL-3 LTA Th2 IL-4 IL-5 IL-6

Funciones supresoras

CELULAS T DE MEMORIA

Poblacin estable de clulas que han reconocido el antgeno y sobreviven por largos periodos de tiempo, si el antgeno fue inicialmente presentado en un contexto inflamatorio Reto antignico posterior, se produce una rpida respuesta que puede relacionarse con la induccin de inmunidad protectora Algunas evidencias sugieren que las clulas efectoras son precursoras de las clulas de memoria

Que caracteriza la respuesta inmune primaria y secundaria?

Respuesta primaria:
Estimulacin de clulas especficas de antgeno, lag-time, expansin y diferenciacin que permite cambios en propiedades migratorias para ingresar a tejidos no linfoides y adquisicin de funciones efectoras. Eliminacin del antgeno: Desaparicin de la mayora de la poblacin celular especfica y persistencia de una pequea proporcin de estas clulas.

Respuesta secundaria:
Re- exposicin al antgeno, menor lag-time para la expansin y re-adquisicin de funciones efectoras, expansin de mayor amplitud.

Fases de la respuesta inmune Reconocimiento

Ag

Tejidos perifricos Entrada ag Activacin Maduracin rganos linfoides primarios rganos linfoides secundarios

Regulacin de la respuesta inmune

Regulacin

LTr Activacin Contraccin Memoria

Estudiar los mecanismos bsicos de la inmunidad que permitan entender la respuesta inmune generada frente microorganismos no patgenos (flora normal) y microorganismos potencialmente patgenos. 1. Respuesta inmune humoral 2. Respuesta inmune celular 3. Inflamacin: -Mecanismos de eliminacin de patgenos y restauracin tisular -Contribucin a patologa en enfermedades infecciosas