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Manual de Oncologia. Procedimientos Medico Quirurgicos 5a Edicion

capitulo 3

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Capitulo y } Carcinogénesis Luis A. Herrera Marco A. Andonegui El cincer es una anomalla observada els seres vivos multcelulazes, en ellos, los proce- soi de crecimiento division y diferenciacién se regulan por la interaccién estructural y funcional de cada unidad para lograt un desarrollo coordinado del organise. Las céluas rormales crecen, xe dviden y mueren de una manera secuencial. Los mecanismos de con- trol del crecimiento y divisin celulares son diversas; uno de los mis imporrantes depende dela expres de los genes en el nclzo de ls eélulas, El cincer se desaeralla cuando una dla escapa al conttol del crecimiento, prolferacién y muerte y, como resultado, se divide y prolifera anormalmente. Dicha eflla da lugar a millones de cflulas, cambién alteradas, {que conforman un (umor maligno. Las células cancerosas piesden su dependencia de los Factores de crecimiento y con ello adquieren autonom{a respecto al microambiente que ls fodea, multiplicindose si uje- cidn a sefales exernas, También dejan de estar eubordinadas a una localiacién, por sjemplo, de una superficie slida, ydesarollan movilidad y desplazamiento. Las céulas ‘tansformadas no responden alls sefiles que, en condiciones normales, onducieian a su muerte después de cierto nimeto de dvisiones, por lo que se perpetian de modo indef- nido. La combinacién de su capacidad de dvidire sin control y la perpetuacin le con- fieren una enorme probabilidad de transformarse en maligna (tra propiedad de las eélulas cancerosas es la disminucién para inhibit la proliferacién, ‘que en células normale se activa en cuanto dos o més eélulasentran ent contacto. Las c&: lulas malignas tenden a perder esa inhibicién por contacto y, portato, pueden crecer invadiendo los tejidos. Las clulas que pierden este control forman cas siempre tumores. Las neoplasia invaden los tej Gscundantesy pueden alcanzar los ¥2s0s sangusneos © linfiticos. Enonces migran y se establecen en diferentes partes del cuerpo, donde dat lugar ala formacion de un nuevo tumor, denominado metéstasis (Coleman, Tsongalis, 2002). “Todos estos cambios son consecuencia de la disfoncién de cierto grupos génicos: on cogenes, genes supresores de eumores y genes de reparacién del DNA. Los primeros de- sempefian una fancién esencial en las e&hulae normales, promoviendo su prolifracin se activan en las primeras etapas del desarrollo embrionasio y su funcién se atenta despus ‘Cuando los oncogenes se alteran, ya sea en su stuctura 0 expresi6n, mantienen una ac tivacidn sostenida, en la cual ya no se necesitan estimulos especiicos para conservar la progresién del ciclo celular, con lo que la céluls incremenca su tasa de proiferacién ¥ ‘canine esas caracteristicas a las células hijas. Un oncogén requiere solo una muracién 15 16 @ Portes | Princ generals para coneribur al desrllo del tumor: puede aimase que acta de manera dominante (meeh eal, 1997) Los genes supresores de tumors ejrcen un contol negativo sobre la prliferacdin de célolas normale, ya sex al detene la progres del ciclo celular o activa vis que posit liten fa muerte ella prograada; por esta razén, la pérdida desu funci6n se reaciona con el cincer(Knadson, 2002). Pra que se piera la Rancién de Jos genes supresores de tumores es preczo que se inactiven ambascopias, es dacs son necesros dos epsodios, uno por cada ale, para propciarel dessrzllocanceroso La pedida dela uancidn de estos genes toma la dla mis suscepible 2a tasformacin maligna Cuando se dafa el DNA exten mecansmos capaces de repataro. En clulascanceo- sas el DNA no se rpata ys wansmie as eiulas descendientes (Dixon, Kops, 2004) Las proceings que paricipan ela reparaci del DNA incervienen en el mantenimiento dea esrucara del DNA, promueven su integidad yasegutan que se transmita en ess condiciones la siguiente generacién. Por la gener, as proteinas de reparaciin detec eldato del DNA e inten revert as mutaciones por medio dela ransdccin de seBa- les al acruar a diferentes nivles del ciclo celular y atvar mecansmos de reparacin my complejos (Dizon, Kopras, 2004). Al gual que los genes suprsores de mores, se neces- tan dos mutaciones en los genes que codifcan a las proteins de repaacin del DNA para favorecer el desaollo umoral. La pédida de la funcién de est ipo de genes hace alas cdlulsafecradas suscepubles a a aeumulaciéa de mutaciones, que se wansmiten ala si ‘gence generacién celular sno se econocen y eparan (Dixon, Kopras, 2004). Ls imeracin de estos tes grupos de genes tiene como funcibn principal controlar los smecanismos de poliferacin, dtencacin y muerte clulars, La regulcin de los genes asociados al cnceres muy compe, por ejemplo, se ha obserado que la acivacin de Cieros oncogene incia una serie de seales que conlevan al muerte ol cee de la dv SiG celular, un fendmeno conecide como suprsin intiasea del tumor, por tanto, la simple atvaciin de un oncogén ho es sufiente para el desrollo de un tumor y serin nocesrias otis aleracones que inaciven la supresiéa intenseca (Lowe et al, 2004). Por ‘ota pare, certs tumores que presentanalgn oncogéa constuivamente activo se eo verten en dependients de dicho oncogén i éxe se inhbe la clula no prolifera ms, este proceso, lamado “adiccin oncogenies, xpicaen parte el ito de erapias blanca contra Gierios oncogenes, como BCR-ABL, en el tatamiento de la leucemit micoide crénica (Weinstein, Joe, 2008), ‘Aungue las aleraciones mis importantes en genes de estos grupos se presentan en la calulastrmoales, se sabe quel disfuncio de algunos genes en clas de jis adyacen- ter al eumor eambién puede tener ana funciéa importante en el desartllo cacinogéaico (Macleod, 2000; Bhownick el, 2004). Se ha observado que algunos carcinomas se de- sarrllan en un ambient epeific generado en cera medida por un esoma alterado en el qu: los fibroblasts que lo componen serean de forma anormal facrres de eecimien- «© que promueven el destollo tumoral (Bhownick eal, 2004) Transformacién maligna CComprender el proceso carcindgene no « sencil, en buena medida porque el cincer «s un conjinto de enfermedades secundatias a diversos factors ics, quimicos¥ bio lglos. nla primera fase de a carcinogénesi ls cule canceoas lt normals no se ‘apitulnd | Corenogénesis @ 17 diferencian con facilidad, pero con el paso del tiempo las primeras experimencan cambios ‘que les confieren ventaas respect alas segundas. Tales venajas permicen a célula trans formada teproducir una poblacion que, de manera gradual, remplaza alas clus noema- les (Loeb, Loeb, 2000). El cincer se desarcolla cuando una eélula crece fuers de contol ‘Aunque exsten muchos tipos decdince el inicio es siempre un crecimiento descontralado de células anormales (Coleman, Tsongas, 2002), ‘a informacin indispensable para definir el proceso de la carcinegénesis proviene en particular de estudios experimental Se indsccién del céncer en animales sometidos 2 la administracin de compuestos quimicos. Este modelo fue descrto por Katsusaburo Yarna- ‘wa y su asiscente Koichi Ichikawa, los primeros investigadores en producir curore epi- telales malignos mediante la aplcaci6n de alquierin en las orejs de conejor (Shabad, 1976), Ese exudio pionero sefalé Ia ansicién hacia la era moderna de la investigacién experimental del cincer. Mis tarde, on el logeo del alslariento y la sinesis de hidrocar- bburos aromaticos poliiclicos, fue posible iniciar series experimentales que permitieron identifica las diverse fases dela carcinogénesis (Shabad, 1976) Ena década de 1940-1949, diveros trabajos mostraron que cers sustancas, dminis- tradas en una dosa eleva, eran capaces de inducie timores malignos porssolas(Shabad, 1976). También se abservé que una dosis baja de es agents (niciadores) so producta incr si se acompafaba de ls aplicacion repetida de otro compuesto capaz de promaver ls proliferacién celular (agente promotor). Més tarde se advircé que la aplicacién de a dosis, cde un agente iniciados, incluso cuando se espaciaba hasta un af la inoculacién del pro- motor, también protucis tumotes malignos, lo cual presuponia que el cambio inducido port iniciador era irteversible, ‘Ademés, estos uabajos mostraron que la aplicacion de un promotor, en ausencia del iniclador o durante un tiempo insuficente, no era capaz de provocar tumores, Mis ade- lane, con el hallaxgo de mikiples alteraciones numérieas y extructuales de ls cromoxo- mas en las eflulas tumoraes, a svedida que las neoplasias se volvian invasvasylewé a ‘conelur la exitencia de uns tercera etapa en el desarrollo del cncer, a progsesin tumo- ral (Shabad, 1976), Por consiguiente, el proceso dela carcinogénesis se puede dividir en: 4) inici, un cam- ‘si permanente y heredable que ater el DNA celular; 8) promocién, un proceso revesi- ble en ef cual se acumulan otras steraiones gendticas,y«) progresién, cuando la células _genévicamence alreradas perpenian Su crecimiento y proiferacion,invaden fs tides ad yacentes y finalmente metasativan a otras partes del organismo. 1a se inical de la carcinogéness se telacions con la induccin de una alteraci6n here- able del DNA. Esta molécula transmite la informacin necesria para la sintess de las proteinas que intervienen en las distinuas funcinnes y eseructuras celulaes, entre ells las que egulan la proliferacisn y muerte celulares (Moolgavkas, Luebeck, 2003). Después de comprender esta secuenca, fue posible entender la forma en que funcionay los genes y el modo en que las mutaciones los dain (cambios o errores génicos). Conforme se dil ‘5146 mis a fancn del DNA en la transmision de la informacion genética, se determiné {que el dao infingido al DNA por agentes quirsizos, Gsicas y biolbgios conducia al de- sarrollo del eéncer. ‘La mayoria de los carcindgenosinducen daso genético (mutaciones), las mutacionssfavo- recen la formacin de grupos clulares anormale (cons), las lonas mutantesevolucionan 18 @ Parte! | Fricpcecenersles hacia clonas mis esas yl ence progress por la acum «as y mutaciones (Moolgavkat Lucbeck, 2003). Las clas normales que usin dafo genético mueren: las clas canceosas con DNA dafado no mueten Los diferentes tipos de cincer se orginan de una manera secuencl en las tapas ances deserias; sin embarg, puede haber variaciones canto er el tiempo de desarrollo de un céncer en particular como en ltgo de gene expecfiamenteafetados en esa neoplasia lo aque en cieta medida crea la heterogencidadolvervadaen ls dias neoplais malign, ‘A pesar de esta gran diversiad, ls elas cumorles compare cieras caracerisics

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