FENITOINA (5,5-difenil-2,4-imidazolidinodopne)

1. INTRODUCCION

La fenitoína es un medicamento antiepiléptico utilizado en el tratamiento de

la epilepsia. El sitio principal de acción parece ser la corteza motora donde se
inhibe la propagación de la actividad convulsiva. La fenitoína ejerce una acción
inhibitoria al reducir la actividad eléctrica de los
centros del tronco encefálico que inducen la fase
tónica de las convulsiones tónico-clónicas (gran
mal). La fenitoína actúa para amortiguar la
actividad cerebral no deseada y fuera de control
que se observa en las convulsiones al reducir la
conductancia eléctrica entre las células
cerebrales. Carece de los efectos de sedación
asociados con fenobarbital . Hay algunos indicios
Ilustración 1 Estructura química de la de que la fenitoína tiene otros efectos, incluido el
Fenitoína. control de la ansiedad y la estabilización del
estado de ánimo, aunque nunca ha sido aprobada
para esos fines por la FDA. La fenitoína es metabolizada principalmente por
CYP2C9.

Absorción, distribución y excreción

Absorción

Biodisponibilidad 70-100% oral, 24.4% rectal. Tasa de absorción rápida con la

concentración sanguínea máxima esperada en 1 y frac12; a 3 horas.La
absorción de la fenitoína es lenta y variable entre los productos (pobre en
neonatos) para la administración oral, inmediata para la administración
intravenosa, y muy lenta pero completa (92%) para la administración
intramuscular.

Ruta de eliminación

La mayor parte del fármaco se excreta en la bilis como metabolitos inactivos

que luego se reabsorben del tracto intestinal y se excretan en la orina. La
excreción urinaria de fenitoína y sus metabolitos ocurre en parte con filtración
glomerular pero, más importante, por secreción tubular. Los estudios que
utilizan Dilantin han demostrado que la fenitoína y su sal
de sodio generalmente se absorben completamente del tracto gastrointestinal.
Debido a que la fenitoina es hidroxilada en el hígado por un sistema
enzimático el cual es saturable con niveles altos en suero , pequeños
incrementos de la dosis puedes aumentar la vida media y producir varios
incrementos sustanciales en los niveles del suero cuando estos están en o por
arriba del rango terapéutico

Vida media biológica

Después de la administración oral, la vida media plasmática de la fenitoína es
de aproximadamente 22 horas, aunque la vida media ha oscilado entre 7 y 42
horas en pacientes individuales. La vida media plasmática de la fenitoína en
humanos después de la administración IV varía de 10 a 15 horas.1

Debido a que la fenitoína exhibe una farmacocinética saturable, de orden cero

o dependiente de la dosis, la semivida aparente de la fenitoína cambia con la
dosis y las concentraciones séricas. Esto se debe a la saturación del sistema
enzimático responsable de metabolizar la fenitoína, que ocurre a
concentraciones terapéuticas del medicamento. Por lo tanto, se metaboliza una
cantidad constante de fármaco (metabolismo de capacidad limitada), y
pequeños aumentos en la dosis pueden causar incrementos
desproporcionadamente grandes en las concentraciones séricas y la vida
media aparente, posiblemente causando toxicidad inesperada. 2

Mecanismo de acción

La fenitoína causa un bloqueo dependiente del voltaje de los canales

de sodio dependientes del voltaje en la membrana celular neuronal, lo que
limita la propagación de la actividad convulsiva y reduce la propagación de la
misma. Promueve la salida de iones de sodio de las neuronas. Al hacerlo,
estabiliza el umbral contra la hiperexcitabilidad causada por la estimulación
excesiva de los cambios ambientales capaces de reducir el gradiente de sodio
de la membrana . La fenitoína reduce la potenciación post-tetánica en las
sinapsis, lo que impide que los focos de crisis corticales detonen áreas
corticales adyacentes.

El mecanismo de acción no se conoce completamente, pero se cree que

implica la estabilización de las membranas neuronales en el cuerpo celular, el
axón y la sinapsis y la limitación de la propagación de la actividad neuronal o
convulsiva. En las neuronas, la fenitoína disminuye la entrada de iones
de sodio y calcio al prolongar el tiempo de inactivación del canal durante la
generación de impulsos nerviosos. La fenitoína bloquea los canales
de sodio dependientes del voltaje de las neuronas e inhibe el flujo de calcio a
través de las membranas neuronales, lo que ayuda a estabilizar las
neuronas. También disminuye la transmisión sináptica y disminuye la
potenciación post-tetánica en la sinapsis. La fenitoína aumenta
el sodioActividad ATPasa de neuronas y / o células gliales. También influye en
los sistemas de segundo mensajero al inhibir la fosforilación de la
proteína calcio- calmodulina y posiblemente alterar la producción o el
metabolismo de nucleótidos cíclicos.2

1.McEvoy, GK (ed.). Serviciode Formulariodel Hospital Americano . Informaciónde medicamentos

de AHFS . Sociedad Americana de Farmacéuticos del Sistema de Salud , Bethesda, MD. 2007., p. 2217.
2.Thomson/Micromedex. Drogas de
información para la Salud Cuidado Profesional. Volumen 1, Greenwood Village, CO. 2007., p. 260

3. https://www.drugbank.ca/drugs/DB00252

4.Diccionario de especialidades facmaceuticas.

5.Farmacopeade EE . UU . El Reino Unidos Pharmacopeia, USP 30/El Nacional Formulary, NF 25; Rockville, MD: US P
harmacopeial Convention, Inc., p2938 (2007)

6.O'Neil, M.J. (ed.). The Merck Index -

An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. Whitehouse Station, NJ: Merck and Co., Inc., 2006., p. 1262

2. FARMACOLOGIA
a. MECANISMO DE ACCION DEL FARMACO
La fenitoína causa un bloqueo dependiente del voltaje de los canales de sodio
dependientes del voltaje en la membrana celular neuronal, lo que limita la
propagación de la actividad de las convulsiones y reduce la propagación de las
mismas. Promueve la salida de iones de sodio de las neuronas. Al hacerlo,
estabiliza el umbral contra la hiperexcitabilidad causada por la estimulación
excesiva de los cambios ambientales capaces de reducir el gradiente de sodio
de la membrana. La fenitoína reduce la potenciación post-tetánica en las
sinapsis, lo que evita que los focos de crisis corticales detonen áreas corticales
adyacentes.3

b. METABOLISMO
Principalmente hepático. La mayoría de la dosis (hasta el 90%) se metaboliza a
5- (4'-hidroxifenil) -5-fenilhidantoína (p-HPPH). Este metabolito sufre más
glucuronidación y se excreta en la orina. CYP2C19 y CYP2C9 catalizan la
reacción mencionada anteriormente. La mayor parte del fármaco se excreta en
la bilis como metabolitos inactivos que luego se reabsorben del tracto intestinal
y se excretan en la orina. La excreción urinaria de fenitoína y sus metabolitos
ocurre en parte con filtración glomerular pero, más importante, por secreción
tubular.3

c. TOXICIDAD
Oral, ratón: DL 50 = 150 mg / kg; Oral, rata: DL 50 = 1635 mg / kg. Los síntomas
de sobredosis incluyen coma, dificultad para pronunciar palabras
correctamente, movimiento ocular involuntario, falta de coordinación muscular,
presión arterial baja, náuseas, lentitud, dificultad para hablar, temblores y
vómitos.3

La dosis letal en pacientes pediátricos es desconocida. La dosis letal en el

adulto está estimada que puede ser de 2 a 5 g. Los síntomas iniciales de
toxicidad son: ataxia, nistagmo y disartria. Otro signos son tremor,
hiperreaflexia, somnolencia, mareo, letargia, habla incongruente, visión
borrosa, naucia y vomito. El paciente puede estar comatoso y con hipotensión.
La muerte es debida a depresión respiratoria y circulatoria. Existen marcadas
versiones en relación con la cantidad de la fenitoina que puede causar
toxicidad. El nistagmo usualmente aparece con una cantidad de 20mcg/ml , la
ataxia a 30 mcg/ml. La letargia aparece cuando las concentraciones en suero
son mayores de 40 mcg/ml , pero a concentraciones mas altas de 50 mcg/ml
has sido reportadas con evidencia de toxicidad.
El tratamiento es inespecífico debido a que no existe un antídoto conocido. Sin
embargo es recomendable la asistencia respiratoria y circulatoria , así como
las medida adecuadas de soporte. La hemodiálisis puede ser considerada ya
que la fenitoina no se adhiere completamente a las proteínas del plasma.
En sobredosis agudas, la posibilidad del uso de otro depresor del SNC,
incluyendo el alcohol, deben estar presentes en la mente.4

3. FORMAS FARMACEUTICAS (COMERCIALES)

4. MÉTODOOS ANLITICOS DE VALORACIÓN

 Espectrofotometría de absorción infrarroja con comparación con los

estándares.
 Cromatografía líquida con detección a 220 nm y comparación con
estándares.

5. ESQUEMA GENERAL DE SINTESIS

 Puede ser preparado por reacción de benzofenona, sodio cianuro y

bicarbonato de amonio. (imagen 1).
 Sikdar y Ghosh estudió el mecanismo de la técnica de Biltz y ha
demostrado que la reacción tiene lugar como mostrado en la imagen 2.
 En un matraz de fondo redondo de 1000 ml que contenía 200 ml de
etanol absoluto y equipado con un condensador de reflujo, bencilo (8,8
g, 0,042 mol), Se colocaron gránulos de urea (4,38 g, 0,073 mol) e
hidróxido de sodio (4,7 g, 0,084 mol) y reflujo durante 8 horas. Luego,
la mezcla se vertió en un baño de hielo que dio como resultado la
formación de un material sólido que se filtró sobre un embudo Buchner.
Al filtrado, se añadió ácido sulfúrico concentrado hasta que el pH se
convirtió en 5,5 - 6 y un sólido blanco Se obtuvo material. Se recogió
sobre un embudo Buchner y se recristalizó en Etanol al 95%; Se obtuvo
un material cristalino blanco (6 g, 0,024 mol, 60%).

1.
2.

6. PARTE ECPERIMENTAL

a) TECNICAS CON RESULTADOS

 En un matraz de fondo redondo de 1000 ml que

contenía 200 ml de etanol absoluto y equipado con
un condensador de reflujo, bencilo (8,8 g, 0,042
mol), Se colocaron gránulos de urea (4,38 g, 0,073
mol) e hidróxido de sodio (4,7 g, 0,084 mol) y
reflujo durante 8 horas. Luego, la mezcla se vertió
en un baño de hielo que dio como resultado la
formación de un material sólido que se filtró sobre un
embudo Buchner. Al filtrado, se añadió ácido
sulfúrico concentrado hasta que el pH se convirtió en
5,5 - 6 y un sólido blanco Se obtuvo material. Se
recogió sobre un embudo Buchner y se recristalizó
en Etanol al 95%; Se obtuvo un material cristalino
blanco (6 g, 0,024 mol, 60%).

b) METODOS DE INDENTIFICACION DEL PRODUCTO

 7. DISCUSION
8. CONCLUSIONES
9. REFERENCIAS

https://www.drugfuture.com/chemdata/phenytoin.html

http://www.fcfar.unesp.br/arquivos/comut364595.pdf (Pagina 428)

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Phenytoin#section=Spectral-
Information

https://www.drugbank.ca/drugs/DB00252

https://patents.google.com/patent/US4642316?oq=4642316