Acta Bioethica 2009; 15 (2): 172-178

EL EFECTO PLACEBO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS CON

ANTIDEPRESIVOS

Hernán Silva Ibarra*

Resumen: Estudios recientes concluyeron que los antidepresivos de nueva generación son ineficaces para tratar las depresiones
moderadas o severas. Estadísticamente, no sería muy diferente la mejoría que experimentan estos cuadros con medicamentos
o con placebo. Sólo en los pacientes con depresiones más extremas la eficacia de los antidepresivos parece ser significativa.
No obstante, la aparente eficacia en este grupo no se debería a la efectividad del medicamento, sino a una menor respuesta
al placebo.
Otro grupo de investigadores, empleando una metodología muy similar, llegaron a conclusiones muy diferentes. Los autores
sostienen que todos los antidepresivos fueron superiores al placebo, aunque su eficacia real es menor si también se incluyen
en el análisis los estudios no publicados.
Esta situación pone de manifiesto las dificultades que enfrenta la investigación de psicofármacos en la depresión y reaviva la
polémica respecto de la utilidad y justificación ética del empleo de placebo en esos estudios.
Palabras clave: depresión, antidepresivo, placebo

THE PLACEBO EFFECT IN CLINICAL ESSAYS WITH ANTIDEPRESSIVES

Abstract: Recent studies determined that antidepressives of new generation were inadequate for moderate or severe
depressions. The improvement these diseases show with medication or with a placebo isn’t very different, according to
statistics. Antidepressives seem to be efficient only upon patients that present an extreme depression. Nevertheless, the
apparent efficiency upon this group wouldn’t be due to the medication itself, but to a minor response to the placebo.
Another group of researchers came to very different conclusions employing a similar methodology. They assured that all
antidepressives were superior compared to the placebo, although their real effect would be even minor if analysis of studies
not yet published were included.
This situation shows the difficulties the investigation on psychoremedies for depressions present and it revives the polemics
about the utility and the ethical justification of employing placebos in this type of studies.
Key words: depression, antidepressives, placebo

O EFEITO PLACEBO NOS ENSAIOS CLÍNICOS COM ANTIDEPRESSIVOS

Resumo: Estudos recentes concluíram que os antidepressivos da nova geração são ineficazes para tratar as depressões mode-
radas ou severas. Estatisticamente, não seria muito diferente a melhoria que experimentam estes quadros com medicamentos
ou com placebo. Somente nos pacientes com depressões mais extremas a eficácia dos antidepressivos parece ser significativa.
Não obstante, a aparente eficácia neste grupo não seria devido à efetividade do medicamento, senão a uma menor resposta
ao placebo.
Outro grupo de pesquisadores, empregando uma metodologia muito similar, chegou a conclusões muito diferentes. Os au-
tores sustentam que todos os antidepressivos foram superiores ao placebo, ainda que sua eficácia real seja menor se também
foram incluídos na análise os estudos não publicados.
Esta situação põe de manifesto as dificuldades que enfrenta a pesquisa com psicofármacos na depressão e reaviva a polêmica
a respeito da utilidade e justificativa ética do emprego de placebo nesses estudos.
Palavras-chave: depressão, antidepressivo, placebo

* Clínica Psiquiátrica Universitaria, Hospital Clínico, Universidad de Chile. Chile

Correspondencia: [email protected]

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Un estudio publicado recientemente –efectuado por Estudios con placebo en depresión

investigadores de universidades británicas, canadienses
Se define como “placebo” a sustancias inertes o a
y estadounidenses– concluyó que los antidepresivos de
procedimientos de apariencia idéntica al tratamiento
nueva generación son ineficaces para tratar las depre-
farmacológico activo o al tratamiento médico que se
siones moderadas o severas(1). Estadísticamente, no
está investigando. También se pueden emplear como
sería muy diferente la mejoría que experimentan estos
placebo sustancias activas que producen efectos si-
cuadros con medicamentos o con placebo. Sólo en
milares al fármaco en estudio, pero que carecen de la
los pacientes con depresiones más extremas la eficacia
propiedad que se supone terapéuticamente eficaz. Los
de los antidepresivos parece ser significativa. No obs-
placebos se emplean con la finalidad de controlar los
tante, la aparente eficacia en este grupo no se debería
efectos psicológicos del tratamiento y los resultados
a la efectividad del medicamento, sino a una menor
que producen se denominan “efecto placebo”. En
respuesta al placebo. El estudio que comentamos se
cambio, se denomina “efecto nocebo” a las reacciones
basó en los ensayos clínicos presentados como eviden-
adversas a aspectos incidentales del tratamiento; son
cia a la Food and Drug Administration (FDA) para la
muy comunes en pacientes y voluntarios sanos que
aprobación de antidepresivos de nueva generación. Los
participan en estudios clínicos y una causa común de
autores efectuaron un metaanálisis de 37 estudios que
incumplimiento de los tratamientos(3).
incluían 5.133 pacientes, analizaron tanto estudios
publicados como no publicados, todos ellos de doble En los pacientes con depresión, la respuesta al placebo
ciego controlados con placebo, en pacientes con tras- parece ser extremadamente alta, lo que arroja dudas
torno depresivo unipolar, acorde con los criterios del sobre la verdadera eficacia de los antidepresivos. Se ha
“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders planteado que esto puede deberse a un artificio de los
(DSM)”. Concluyeron que la evidencia para prescribir métodos de metaanálisis, ya que los estudios difieren
antidepresivos es escasa y sólo debieran indicarse en en las estrategias de investigación y en el análisis de los
pacientes que sufren cuadros depresivos más severos o datos. No obstante, cuando otras patologías son some-
cuando hayan fracasado los tratamientos alternativos. tidas al mismo procedimiento, las cifras de respuesta al
placebo son menores. Por ejemplo, un metaanálisis del
Como cabía esperar, estas afirmaciones generaron una
Quality Assurance Project encontró que el placebo produ-
aguda polémica en los medios de comunicación y en
cía un 60% de la mejoría en la depresión, en cambio sólo
la comunidad psiquiátrica internacional.
era de un 53% en el trastorno de ansiedad generalizada,
Otro grupo de investigadores, empleando una me- 23% en agorafobia, 21% en trastorno obsesivo com-
todología muy similar –en este caso se trató de un pulsivo y prácticamente 0% en esquizofrenia(4). Por
metaanálisis de 74 trabajos con nuevos antidepresivos lo tanto, la elevada respuesta al placebo en los estudios
presentados a la FDA y que incluían a 12.564 pacien- sobre depresión parece obedecer a otra causa.
tes–, llegaron a conclusiones muy diferentes(2). Este
Diferentes factores pueden contribuir a la elevada
grupo sostiene que todos los antidepresivos fueron
respuesta a placebo en los estudios con antidepresivos.
superiores al placebo, aunque su eficacia real es menor
Entre ellos se encuentran las características de las enfer-
si también se incluyen en el análisis los estudios no
medades crónicas, el fenómeno estadístico de regresión
publicados.
a la media, el curso natural de la depresión, las limita-
Conclusiones tan diversas surgen del modo en que ciones de las escalas para medir los síntomas depresivos
los investigadores de ambos grupos interpretaron la y el efecto beneficioso de estar en tratamiento.
relevancia clínica de las diferencias entre la respuesta a
Las personas con enfermedades crónicas, como la de-
los fármacos y al placebo, las que fueron muy similares
presión, generalmente buscan ayuda cuando se agravan
en los dos estudios.
sus síntomas. Por las fluctuaciones naturales del cuadro
Esta situación pone de manifiesto las dificultades es probable que hayan mejorado en la siguiente evalua-
que enfrenta la investigación de psicofármacos en la ción. Los sucesos vitales influyen en la depresión: los
depresión y reaviva la polémica respecto de la utilidad negativos la empeoran y los positivos la mejoran. Las
y justificación ética del empleo de placebo en esos situaciones adversas a veces se resuelven por sí mismas.
estudios. Experiencias positivas inesperadas pueden iniciar un

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proceso de mejoría de los síntomas depresivos. Cambios estará siendo entrevistado por un grupo de expertos
en el soporte social de los pacientes también pueden y evaluadores altamente entrenados alrededor de 20
influir en los síntomas. horas. Por contraste, el paciente depresivo promedio ve
al médico unos 20 minutos al mes. Se ha comprobado
La regresión a la media en medidas sucesivas es un que el aumento del número de visitas en los estudios
fenómeno puramente estadístico que ocurre cuando farmacológicos se asocia a una reducción paralela de los
los participantes son elegidos por tener temporal- puntajes de la escala de Hamilton, que es acumulativa y
mente elevadas puntuaciones en un instrumento de proporcional(8). Se estima que el resultado terapéutico
evaluación. Si los individuos se encuentran cerca del de las evaluaciones de seguimiento puede representar
límite superior teórico de la escala, en las mediciones un 40% del efecto placebo.
siguientes tendrán puntuaciones más moderadas,
independientemente de si hayan recibido alguna Hay factores que predicen una mayor respuesta a place-
intervención. Por lo tanto, se trata de un fenómeno bo en la depresión: la duración breve de la enfermedad,
estadístico aleatorio, independiente de los efectos del la existencia de un suceso precipitante, la severidad leve
fármaco y que afecta tanto al grupo en estudio como o moderada y la buena respuesta previa al tratamiento
al grupo control. antidepresivo(9).
Por otra parte, la depresión es una enfermedad de curso En un estudio efectuado en mujeres, se pudo deter-
fluctuante y puede presentar remisiones espontáneas. minar que la respuesta a placebo era mayor en las que
Al estudiar grandes poblaciones de pacientes se ha tenían un episodio único, en comparación con las que
encontrado que un episodio depresivo mejora en un tenían depresión recurrente(10). En las pacientes con
promedio de seis semanas y que a las 12 semanas se ha un primer episodio, la respuesta a placebo se asoció
recuperado el 75% de los casos(5). Supongamos que el con menor puntaje inicial de la escala de Hamilton y
tiempo promedio de mejoría fuera de ocho semanas y con menor retardo psicomotor. En las portadoras de
el 75% de los pacientes se recuperara a las 16. En ese depresión recurrente la respuesta a placebo se asoció
caso, las personas reclutadas cuya depresión llevara ocho con menor ansiedad somática.
semanas tendrían un 50% de probabilidad de remitir
Respecto de la severidad de la depresión, es más proba-
espontáneamente en el curso de las ocho semanas
ble la respuesta a placebo en los casos leves (hasta 70%
habituales que dura un estudio(6).
de mejoría) que en los casos graves (alrededor del 30%
Los resultados de los ensayos clínicos también se ven de mejoría)(11,12). Asimismo, la respuesta a placebo
afectados por las dificultades para medir la intensidad depende de la duración del episodio. Si este ha durado
de la depresión. Habitualmente se emplea la escala más de un año, la respuesta es menor al 30%; en cam-
de Hamilton, que asigna de 1 a 4 puntos para sínto- bio, si ha durado menos de tres meses se eleva a 50%.
mas como estado de ánimo, sentimientos de culpa, Esto puede reflejar la mayor tendencia a la remisión
pensamientos suicidas e insomnio. Generalmente, espontánea en las depresiones de corta duración.
los pacientes son considerados “respondedores” si el
Se ha tratado de diferenciar entre el tipo de respuesta
puntaje de la escala de Hamilton se reduce al menos
verdadera al fármaco y la respuesta a placebo(13). La
en 50%. Pero muchos pacientes en esa situación siguen
primera se caracterizaría por un inicio retardado de unas
teniendo importantes síntomas depresivos. Por esta
dos semanas y una mejoría persistente. La segunda por
razón, se ha propuesto como criterio alternativo el de
una mejoría precoz y transitoria. Es más probable que
“remisión”, habitualmente entendido como alcanzar un
los pacientes que responden a placebo experimenten
puntaje menor a 7 puntos en la escala de Hamilton(7).
más recaídas a pesar del tratamiento de continuación
Equivale a la virtual desaparición de la sintomatología
con antidepresivos.
depresiva y representa un criterio más restrictivo y
difícil de lograr.
Mecanismos de la respuesta a placebo en
Que los enfermos sometidos a un protocolo de in- depresión
vestigación mejoren en un alto porcentaje por el solo
hecho de participar en él no debiera sorprender. El Varios mecanismos pueden subyacer a la respuesta pla-
participante promedio de un estudio de ocho semanas cebo. Entre ellos se cuentan los factores socioculturales,

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como el sistema de creencias de los pacientes y de los “placebógenos” que otros, lo que puede influir de modo
terapeutas, los que pueden diferir del pensamiento y del importante en los estudios multicéntricos.
método científico occidentales. Antropólogos médicos,
El estudio de los mecanismos neurobiológicos de la
psiquiatras y psicólogos han estudiado las creencias
respuesta a placebo en depresión es un área de muy
mágicas, no lógicas, considerándolas aspectos claves
reciente desarrollo(16). Los pacientes depresivos que
del mecanismo del placebo. Cuando un tratamiento
reciben placebo muestran cambios eléctricos y meta-
carece de una teoría lógica de su acción, la eficacia
bólicos en el cerebro. En un estudio se encontró que
que se le atribuye deriva de creencias determinadas
el placebo inducía cambios electroencefalográficos en
culturalmente(3).
la corteza prefrontal, particularmente en el hemisfe-
La respuesta al placebo puede ser determinada de un rio derecho(17). Estos hallazgos podrían ser usados
modo importante por el solo hecho de encontrarse para identificar a los sujetos propensos a responder
en tratamiento. La incorporación a un protocolo de al placebo.
investigación significa ser sometido a una evaluación
Otro estudio evaluó los cambios en el metabolismo
completa, tener la oportunidad de hablar sobre el
cerebral de la glucosa mediante tomografía por emisión
malestar, recibir una explicación del mismo, ser exa-
de positrones en pacientes con depresión unipolar(18).
minado por un terapeuta experto y por un equipo
El tratamiento con placebo se asoció a aumento del
con experiencia y recibir un tratamiento plausible,
metabolismo en las siguientes regiones: prefrontal,
lo que infunde expectativas de mejoría, entusiasmo
cingulado anterior, premotor, parietal, ínsula posterior
y una visión positiva(11). El contacto entre el equipo
y corteza cingulada anterior. Asimismo, hubo dismi-
de investigadores y el paciente puede tener por sí
nución del metabolismo en la corteza cingulada subge-
mismo un efecto terapéutico. Por lo tanto, el empleo
nual, parahipocampo y tálamo. Es de gran interés que
de placebo no significa que no se esté administrando
esas regiones también fueron afectadas por fluoxetina
un tratamiento, sino que se está proporcionando un
(un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina),
tratamiento no específico(14). Algunos investigadores
lo que sugiere un posible rol de la serotonina en el efecto
han sugerido que las expectativas basadas en el tamaño
antidepresivo inducido por el placebo(19).
de las píldoras, su tipo, color y cantidad influyen sobre
la mejoría(3). Múltiples cápsulas y de gran tamaño
ejercerían un mayor efecto placebo que una sola tableta Obligaciones éticas y uso de placebo en
de tamaño pequeño. Además, el color puede sugerir estudios con antidepresivos
potencia y eficacia. Se discute si es éticamente aceptable el empleo de
La respuesta placebo es fuertemente influida por la placebo en los estudios clínicos con antidepresivos
calidad de la relación médico-paciente. Una buena cuando hay medicamentos eficaces para el tratamiento
relación ayuda a aumentar la adherencia al tratamiento, de la depresión. Existen partidarios de la “ortodoxia del
favorece el efecto placebo y disminuye el efecto noce- placebo” –quienes consideran que los estudios contro-
bo. Pueden jugar un papel fenómenos tales como la lados con placebo son necesarios– y partidarios de la
transferencia, la sugestión, la reducción de la culpa, la “ortodoxia del control activo” –quienes creen que sólo
persuasión y el condicionamiento. La convicción que son legítimos los estudios en los que el nuevo fármaco se
tiene el médico respecto de la potencia del fármaco compara con un fármaco de eficacia ya establecida(20).
transmite una poderosa expectativa a un paciente es- Estos últimos sostienen que el empleo de placebo sa-
peranzado y puede constituir un importante mediador crifica la ética, los derechos y el bienestar del paciente
de la eficacia terapéutica. en aras de un presunto rigor científico.

Por eso, en investigación siempre hay que tener presente La Declaración de Helsinki establece que, en la inves-
el “sesgo de la observación o del observador”, que con- tigación médica en seres humanos, las consideraciones
siste en que observadores se sienten inclinados a inducir respecto del bienestar del sujeto tienen precedencia
respuestas por motivos conscientes o inconscientes, o sobre el interés de la ciencia y la sociedad(21). Desde
a extraer determinadas conclusiones de los datos(15). esa perspectiva, los partidarios del uso de control activo
Esto lleva a que existan grupos de investigadores más sostienen que si existe un tratamiento efectivo debe ser
empleado en el grupo control. Según su criterio, lo

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importante no es si un nuevo tratamiento es mejor que hay diferencias significativas puede haber una o dos
nada, sino si es mejor que los tratamientos establecidos. razones: ambas son igualmente efectivas o ambas son
Asimismo, discuten la distinción entre investigación y inefectivas. Esto puede ocurrir aunque el tratamiento
cuidado clínico(22). No aceptan que, con el argumento establecido haya demostrado eficacia en estudios an-
de que un ensayo clínico no es una forma de terapia, teriores. De hecho, un metaanálisis encontró que, en
la ética de la relación médico-paciente no se aplique a 52 ensayos, sólo el 48% de los casos con antidepresivos
la investigación. fueron superiores al placebo(25).
Esto es particularmente complejo cuando el investiga- Por otra parte, la dicotomía entre ciencia rigurosa y
dor tiene una relación terapéutica con el paciente par- protección ética es falaz. La validez científica consti-
ticipante del estudio. El médico no debe permitir que tuye una protección ética fundamental(26). La inves-
su propio interés entre en conflicto con el mejor interés tigación científicamente inválida no puede ser ética,
del paciente. El investigador puede estar recibiendo independientemente de la favorable relación entre
beneficios financieros al reclutar sujetos de investiga- riesgo y beneficio que tenga para los participantes. En
ción o al conducir un ensayo clínico. También puede segundo lugar, en algunos casos el riesgo de daño o
recibir recompensas profesionales, como publicaciones, malestar por el empleo de placebo es inexistente, o tan
promociones o un mayor reconocimiento de sus pares pequeño que no es razonable establecer como reque-
por dirigir la investigación. Esto crea un potencial con- rimiento ético que el nuevo tratamiento sea probado
flicto de intereses. Los ensayos con una rama placebo contra tratamientos establecidos. En tercer lugar, los
no están diseñados para beneficiar al paciente en ese opositores al placebo no consideran suficientemente su
estudio, sino para el beneficio de otros, ya sea futuros poder, ya que el beneficio terapéutico que proporciona
pacientes, empresas farmacéuticas, inversionistas u es claramente superior a la ausencia de tratamiento.
otros. Si la condición de un paciente que está con pla- Por último, los estudios con control activo requieren
cebo se deteriora por falta de tratamiento, ello acarrearía muestras de pacientes tan altas que muchos de ellos
cuestionamientos éticos e incluso consecuencias legales. podrían quedar expuestos al riesgo de que el nuevo
Los argumentos clínicos y científicos para el uso de fármaco sea más ineficaz o tenga más efectos colate-
placebo, cuando hay terapias efectivas establecidas, son rales que el tratamiento establecido. Por ejemplo, si el
poco convincentes y entran en conflicto con reconoci- tratamiento establecido tiene una eficacia del 60%, con
das obligaciones éticas y legales. Los médicos que son un delta de 10% (en caso de que sean equivalentes, la
investigadores no pueden renunciar a sus obligaciones diferencia entre el tratamiento establecido y el que se
hacia los pacientes que participan en ensayos clínicos, investiga deberá ser menor de 10%), para demostrar
los que nunca pueden recibir una medicina por debajo equivalencia estadística cada grupo debe contener 279
de los estándares o quedar en desventaja. participantes. En el caso de que se emplee placebo, si
la hipótesis es que el placebo tiene una respuesta de
Los partidarios del uso del placebo argumentan que 30% y el tratamiento que se investiga una respuesta de
su empleo es ético, incluso en patologías para las 60%, sólo se requieren 48 participantes en cada grupo.
cuales hay tratamientos efectivos, por las limitacio- En definitiva, habrá más participantes expuestos a no
nes metodológicas de usar un fármaco activo como responder en el grupo en que se compara con un trata-
control. A veces las terapias que se sabe efectivas, en miento establecido que en el grupo en que se compara
algunos estudios no superan al placebo, por razones con placebo(20). En síntesis, los estudios controlados
tales como las características propias de esa población, con placebo se justificarían porque sus resultados no
las elevadas cifras de mejorías espontáneas, etc. Por lo son ambiguos, menos sujetos son expuestos a efectos
tanto, si no hay un grupo control, el hallazgo de que adversos y el número de personas que recibe tratamien-
no hay diferencias entre el tratamiento establecido y el to inefectivo es probablemente menor(27).
que se está investigando resulta equívoco o imposible
de interpretar(23,24). Si al comparar dos fármacos se
encuentran diferencias estadísticamente significativas Alternativas metodológicas al uso de placebo
(e idealmente también clínicamente relevantes) no hay La elevada respuesta al placebo en la depresión reduce
ambigüedad: el nuevo tratamiento es superior o inferior el poder de los estudios clínicos y dificulta la evalua-
al comparador y debe o no ser adoptado. Pero si no ción de nuevos tratamientos. El desarrollo de nuevos

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antidepresivos se ve complicado por la dificultad de requieren grandes poblaciones de sujetos para lograr
demostrar su superioridad sobre el placebo o su equi- un poder estadístico suficiente que permita diferenciar
valencia al tratamiento establecido. Más de un tercio entre fármaco y placebo, y también puede influir en la
de los estudios publicados sobre antidepresivos fracasa mayor duración del estudio. El empleo de dosis varia-
en demostrar eficacia, por lo que se necesitan nuevas bles del fármaco en estudio permite establecer las dosis
estrategias para reducir sistemáticamente las fuentes apropiadas, pero debe quedar claramente establecido
de variación(28). Se ha sugerido reclutar sujetos con en el consentimiento informado que algunos pacientes
enfermedad moderada y severa y establecer un período recibirán dosis que no son terapéuticas.
de cuatro semanas en el que reciban educación res-
pecto de cómo manejar su depresión. De este modo, El establecimiento de un efecto umbral que el nuevo
se reduce el número de individuos respondedores a fármaco debe superar puede obviar la necesidad del
placebo que ingresan en la siguiente etapa del estudio. control con placebo. No obstante, no se puede excluir
Otro diseño consiste en administrar placebo por dos la posibilidad de un importante efecto placebo, tanto
semanas, previo al inicio del estudio comparativo. No al establecer el umbral como al administrar el nuevo
obstante, esta estrategia no resulta útil en los estudios tratamiento.
en fase aguda(29). La comparación de la eficacia de un nuevo fármaco con
Se han propuesto alternativas al empleo de grupos los datos históricos de estudios anteriores también se ha
control que reciben placebo. Entre ellas se encuentran sugerido como una alternativa para evitar el empleo de
los estudios de adición de fármaco, diseños de dosis placebo. Sin embargo, la variabilidad de las escalas em-
variables, establecimiento a priori de un umbral usando pleadas y de los criterios diagnósticos y las diferencias
un fármaco activo como control para las comparaciones temporales en las características clínicas y demográficas
y la comparación con controles históricos(30). de los sujetos limitan su utilidad.

Aunque los estudios con adición de fármacos no eli- En general, se concuerda en que un estudio bien dise-
minan la necesidad de placebo, sí eliminan la mono- ñado puede reducir pero nunca eliminar la respuesta
terapia con placebo. Sin embargo, por la adición del a placebo. El tema continúa siendo un desafío abierto
agente primario en los dos grupos en comparación, se para los investigadores.

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Recibido: 6 de octubre de 2008

Aceptado: 28 de octubre de 2008

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