"Introducción al tema de antibióticos.
"
Introducción:
Uno de los problemas que se presentan cuando se estudia el tema de Antibióticos es que se requiere un buen manejo de
varios conceptos de Farmacocinética y Farmacodinamia que probablemente nunca se comprendieron cabalmente o
puede que se hayan olvidado.
En este documento de introducción al tema de antibióticos se revisan estos conceptos nuevamente. Esperamos que esta
sesión introductoria les facilite el estudio de las sesiones que se revisarán en este último módulo de Farmacoweb.
Definición de Conceptos Básicos
1. MIC: Concentración inhibitoria mínima: Es la concentración del antibiótico requerida para impedir el crecimiento
bacteriano a partir de la incubación de 10 5-6 bacterias en fase de crecimiento rápido, en un medio libre de proteínas con
pH 7,2, aerobio, durante un periodo de incubación de una noche.
Este término es importante porque se utiliza para determinar la sensibilidad bacteriana a un agente antibiótico específico.
Es importante recordar que las condiciones in vivo son distintas a las utilizadas para esta prueba que se realiza in vitro.
En un ser vivo la bacteria generalmente se encuentra un medio más ácido y anaerobio. Además es mayor tamaño del
inoculo bacteriano y probablemente no está en fase rápida de crecimiento; lo cual disminuye el valor predictivo del MIC.
2. MBC: Concentración bactericida mínima:. Se refiere a la concentración al agente antibiótico necesaria para producir
una disminución del tamaño original del inoculo bacteriano en un porcentaje mayor o igual al 99.9%. Muchas veces el
MIC es equivalente al MBC.
Nota: Es importante diferenciar entre efecto bactericida y bacteriostático, el primero produce una disminución en el
número bacteriano, mientras el segundo impide su crecimiento sin afectar por sí solo su número inicial.
3. MAC: Concentración antibacteriana Mínima: Se refiere a la mínima concentración requerida para producir cambios
morfológicos en las bacterias. Generalmente corresponde a una fracción del MIC.
La diferencia entre el MAC y el MIC, es que esta última no solo tiene en cuenta los cambios morfológicos sino también
disminución en la velocidad de crecimiento bacteriano.
4. EPA: Efecto post antibiótico: Se refiere a la supresión persistente del crecimiento bacteriano posterior a una exposición
breve a antibiótico. Se presenta en la mayoría de combinaciones en el tratamiento antibacteriano, especialmente en
aminoglucósidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina y rifampicina.
Los inhibidores de la síntesis de pared celular como betalactámicos y vancomicina, que tiene un muy corto EPA sobre
cocos gram (+) y mínimo sobre gram(-).
5. EPAL: Efecto post antibiótico leucocitario: Es el efecto que ocurre durante el EPA, cuando las bacterias pueden ser
más susceptibles a la acción de los fagocitos, que una bacteria que no ha sido expuesta a un antibiótico.
Nota: En sujetos inmunocompetentes, la mayoría de las infecciones solo requieren antibióticos bacteriostáticos pues se
complementan con la respuesta inmunológica, a diferencia de los inmunocomprometidos o en las infecciones graves en
donde de necesitan antibióticos bactericidas.
6. Efecto inoculo: Se refiere a la manera en que influye el tamaño del inoculo bacteriano sobre la actividad antimicrobiana
(MIC, MBC, velocidad bactericida, duración EPA) este efecto es más prominente con el uso de beta lactámicos que con el
uso de aminoglucósidos y fluoroquinolonas.
Farmacocinética:
Incluye los procesos desde la administración del antibiótico hasta su eliminación. La vía de administración puede ser
parenteral (IV, IM,SC), enteral y tópica.
1. Absorción: Depende de la vía de administración de la droga. Una vez se absorbe pasa a la sangre en donde alcanza
nivel pico que depende entre otros factores de la dosis, la velocidad de infusión, la absorción en el sitio de administración
y el volumen de distribución de la droga.
Cuando la droga se administra de forma rápida (Ej: bolo IV) el nivel pico depende de la dosis y el volumen de distribución
en sangre y tejidos. Con infusiones lentas el nivel pico depende del volumen de distribución y la eliminación, y en general
es menor al alcanzado con la forma rápida.
Después de alcanzarse el nivel pico, los niveles comienzan a disminuir en sangre debido al proceso simultáneo de
distribución y eliminación; esto sucede de dos formas:
1) Cinética de orden cero: Se da en ciertos antibióticos en donde la tasa de disminución de nivel sérico no es constante y
depende de las dosis y los niveles séricos de la droga. Altas dosis producen tasas de eliminación más lentas.
2) Cinética de primer orden: Se da una tasa de disminución del nivel sérico constante, independiente de la dosis
administrada. Se pueden identificar dos fases:
Alfa: Comprende a la primera fase de la curva que representa la distribución de la droga en los tejidos.
Beta: Corresponde a la excreción o metabolismo de la misma.
2. Biodisponibilidad: La proporción de la droga administrada que llega al sitio de acción. Está regulada por la vía de
administración, la absorción, la concentración sérica, la unión a proteínas séricas y el paso de la de droga al sitio en que
se necesita.
La unión a proteínas séricas es importante ya que solo la fracción de la droga libre en sangre es la que va a difundir hacia
los tejidos. Entre mayor sea la unión a proteínas séricas menor será la biodisponibilidad en los sitios deseados.
Factores que influyen en el paso de la droga hacia los tejidos: Características propias de la droga como la liposolubilidad
(Ej: entre mayor liposolubilidad mayor entrada al SNC), la carga iónica de la droga al pH del tejido y el pKa de la droga.
Otros factores son: la permeabilidad de la membrana endotelial, la presencia de poros endoteliales, el área de superficie
del lecho capilar en relación con el volumen del tejido, la tasa del flujo sanguíneo capilar, y los sistemas de transporte a
nivel de los tejidos.
Entre mayor es la permeabilidad endotelial y la presencia de poros, mayor será la difusión de la droga hacia el tejido; a
mayor área de superficie del lecho capilar mayor será la difusión. Sistemas de transporte a nivel de ciertos tejidos y
características en los capilares como ausencia de poros lleva a disminución en la difusión, como es el caso del SNC,
próstata y ojo.
3. Distribución: Los órganos son principalmente celulares con una gran proporción de espacio a nivel intracelular y en
menor proporción extracelular.
Hay antibióticos que se distribuyen solo a nivel extracelular, otros tanto intra como extracelular y otros
predominantemente intracelular. Esto no solo va a tener repercusiones en la acción antibacteriana, sino también del
beneficio en el uso de los niveles plasmáticos del antimicrobiano, pues estos no representan necesariamente las
concentraciones en los sitios en donde se localiza la infección.
También hay que tener en cuenta que ciertos antibacterianos se concentran a nivel de su sitio de excreción o
metabolismo, bilis, orina, o menor como en SNC, ojo o próstata.
4. Excreción: La excreción es un proceso importante, y de su mantenimiento depende en parte la toxicidad y la vida
media del antibiótico.
Estas drogas pueden eliminarse por metabolismo, por la orina, bilis o tracto gastrointestinal. El sitio principal de excreción
tiene implicaciones clínicas importantes ya que si el órgano excretor está alterado en su función puede llevar a toxicidad,
por lo cual se hace necesario corregir la dosis de los antibióticos.
Farmacocinética:
1. Antibióticos bactericidas concentración dependientes: En estos antibióticos la velocidad y la magnitud de su acción
bactericida aumenta proporcionalmente al incrementarse las concentraciones de la droga por encima de la MBC hasta
obtenerse un efecto máximo usualmente 5 a 10 veces la concentración bactericida mínima. A su vez el EPA es más
prolongado al obtenerse concentración mayor.
2. Antibióticos tiempo dependientes:En contraste con los concentración dependientes, su acción bactericida está
relacionada con el tiempo durante el cual su concentración excede la MBC; su actividad no aumenta al incrementarse la
droga por encima de MBC.
Tanto estos antibióticos tiempo dependientes como los betalactámicos tienen mínimo o ningún tienen efecto post
antibiótico, a no ser que se utilicen en combinación con otros antibióticos como los aminoglucósidos además de que se
obtiene un efecto bactericida más rápido.
3. Tamaño del inoculo en el sitio de la infección: Durante la fase temprana de las infecciones en general se encuentran
conteos bacterianos menores y la mayoría de las bacterias se encuentran en fase rápida de crecimiento estando
metabólicamente activas, lo cual tiene implicaciones clínicas importantes, ya que si la infección es tratada en esta etapa
se obtienen mejores resultados en la erradicación bacteriana siendo esto especialmente cierto para drogas como los
betalactámicos, esto es conocido como el efecto inoculo.
Al administrar una droga antimicrobiana el conteo de bacterias disminuye como resultado de un efecto combinado de la
droga y el sistema inmunológico del huésped.
Cuando los niveles libres en sangre de la droga administrada exceden la MBC el conteo de bacterias disminuye en forma
temprana como resultado del efecto de la droga y las defensas del huésped; cuando un agente bacteriostático tiene
niveles por encima del MIC el conteo bacteriano disminuye únicamente por las defensas del huésped.
Con las drogas dependientes de concentración entre más alto sea el nivel alcanzado por esta por encima del MBC, mayor
será la velocidad y la magnitud del efecto bactericida y menor será el tamaño de la población residual bacteriana.
También se ha observado que a medida que aumenta la velocidad bactericida menor será la población residual.
Cuando los niveles de la droga caen por debajo de MBC y se encuentran superiores al MIC el número de bacterias puede
permanecer estable o seguir disminuyendo por acción del sistema inmunológico. Una vez caen los niveles por debajo del
MIC cualquier efecto antibacteriano puede ser atribuible al MAC, al EPA o al EPAL, pudiendo esto suceder incluso si las
defensas del huésped están alteradas.
Cuando los antibióticos presentan el efecto inoculo dependiente como los betalactámicos, la acción bactericida aumenta a
medida que el conteo bacteriano disminuye. Una vez los efectos residuales del antibiótico desaparecen, las bacterias
comienzan de nuevo a crecer; la magnitud de este crecimiento antes de darse la siguiente dosis depende del tamaño de
la población residual después del efecto bactericida temprano, del tiempo de multiplicación bacteriana, de la integridad del
sistema inmunológico del huésped, de la disponibilidad de nutrientes en el sitio de la infección y del intervalo de
dosificación.
La siguiente dosis se debe dar idealmente antes que se presente un crecimiento bacteriano clínicamente significativo con
la dosificación repetida, el efecto combinado del agente antimicrobiano y el sistema inmunológico eliminan los patógenos
del tejido.
El uso racional de los antimicrobianos
Indiscutiblemente el uso racional de los antimicrobianos es la herramienta fundamental para evitar entrar en la época
post-antibiótica. La resistencia a los antimicrobianos un problema que genera preocupación internacional. Las tres
organizaciones internacionales que tienen responsabilidades sobre este tema, la Organización de las Naciones
Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO), la Organización Internacional de Epizootias (OIE) y la
Organización Mundial de la Salud (OMS), han mostrado, reiteradamente, su interés en el tema y han producido
documentos aportando recomendaciones para la utilización adecuada de este tipo de fármacos.
Estas organizaciones, hasta la fecha han coincidido en una serie de recomendaciones, reflejadas en publicaciones
que abarcan las siguientes áreas:
Responsabilidad de las autoridades regulatorias y otras con poder de decisión.
Calidad de manufactura.
Marketing, distribución y ventas de este tipo de productos.
Agentes promotores del crecimiento.
Monitorización de resistencia y utilización de antimicrobianos.
Uso prudente de antimicrobianos.
Uso profiláctico de antimicrobianos.
Entrenamiento y educación.
Investigación.
Además de la organización de grupos de trabajo, publicación de documentos y difusión de material bibliográfico para
conocimiento de técnicos y público en general, estas organizaciones internacionales siguen adelante con su política
de aportar soluciones a este tema que, como hemos dicho, es una preocupación mundial.
El uso racional de antimicrobianos es una inquietud de nuestro grupo de trabajo desde hace muchos años. Hemos
publicado diversos documentos y realizado una serie de comunicaciones y conferencias apuntando a la mejora de los
criterios de utilización de antimicrobianos en animales. La utilización racional de este tipo de medicamentos en
establecimientos productores de leche a efectos de optimizar sus acciones previniendo efectos en la salud pública
debe ser una prioridad. Para esto, hemos insistido, a través de diversos documentos y reuniones de entrenamiento,
en que se deben poner en práctica planes de administración adecuados, respetándose los períodos de retirada
correspondientes a cada formulación (Errecalde, 1994, 1996; Mestorino, 2001). Hemos propuesto la utilización de
sistemas de HACCP (análisis de riesgos y control de puntos críticos) para la correcta utilización de estos agentes
evitando la presencia de residuos indeseables, tema que es tratado en el punto 18 de este mismo trabajo (Errecalde,
2000ª). Hemos insistido en la importancia de la calidad de elaboración y control de antimicrobianos para una
terapéutica exitosa y la defensa de la salud pública, considerando que la implementación de procedimientos
armonizados en el registro (tal como OIE viene trabajando en América a través del programa CAMEVET), buenas
prácticas de manufactura (GMP) en la elaboración de medicamentos y buenas prácticas de laboratorio en el desarrollo
y control de los mismos son esenciales y se debe seguir avanzando en ese sentido (Errecalde, 2003).
La terapéutica racional es un terreno dinámico, en que el avance del conocimiento va volviendo obsoletas las viejas
recetas quimioterápicas. Clásicamente, se ha medicado con antibióticos siguiendo planes de administración o
regímenes de dosificación, que permitían mantener concentraciones de droga en plasma y tejidos en forma
continuada, durante un período suficiente para la total curación de la dolencia. La curación se obtiene por muerte
bacteriana de una gran parte de la población y eliminación de los miembros sobrevivientes por activa participación del
organismo. De allí que sea tan importante el estado de inmunocompetencia del paciente para la curación. Pacientes
inmunodeprimidos necesitan especial cuidado, dado que los quimioterápicos, en este caso, actúan sin la ayuda de las
defensas del organismo. Hay una serie de consideraciones importantes que hacer para la cabal comprensión de este
tema.
16.1 La terapia por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM)
La concentración inhibitoria mínima ha sido el indicador más utilizado, en terapia antimicrobiana, durante décadas. Se
la define como la concentración más baja de droga que previene el crecimiento visible de microorganismos luego de
entre 18 y 24 horas de cultivo. Es intuitivamente fácil de concebir que, si un antibiótico se mantiene en el organismo
en concentraciones por encima de la CIM para determinada cepa de un microorganismo, será capaz de inhibir el
desarrollo de esa bacteria con comodidad. Este concepto ha iluminado el avance de la ciencia durante mucho tiempo.
Aunque últimamente, nuevos conceptos cambian las bases de algunos de los conocimientos que veníamos
manejando, la CIM continúa siendo un parámetro fundamental, sin cuyo conocimiento no tendríamos posibilidades de
éxito en terapia antibacteriana. Por su parte la concentración bactericida mínima (CBM), representa la mínima
concentración de antimicrobiano capaz de matar al 99,9 por ciento de los microorganismos inoculados luego de entre
18 y 24 horas de cultivo. Determinados efectos perjudiciales para las bacterias persisten luego que la exposición del
microorganismo al antimicrobiano ha terminado. Se llama a esto “efecto post-antibiótico”. Aunque el efecto post-
antibiótico fue observado hace ya muchos años (Eagle y cols, 1950), más recientemente se descubrió que
virtualmente todos los antimicrobianos lo producen en mayor o menor medida.
16.2 Curvas de muerte bacteriana y efectos persistentes de los antibacterianos
Los efectos antibacterianos pueden ser medidos “in vitro” y aún “in vivo” a través de la exposición de cultivos de
microorganismos a diferentes concentraciones de antibióticos, tomando muestras a diferentes tiempos durante un
período de 24 horas y determinando la cantidad de bacterias en cada muestra (Vogelman & Craig, 1986). En la Figura
2 se puede apreciar, a modo de ejemplo, una serie de curvas de muerte para una determinada bacteria puesta en
contacto con un antibiótico al cual es susceptible a concentraciones iguales, menores y mayores que la CIM de ese
antibiótico para esa cepa. Se han desarrollado interesantes modelos en rumiantes, en que suero, líquido tisular normal
(obtenido de cajas tisulares) y líquido tisular con estímulo inflamatorio (obtenido de cajas titulares en las que se había
inyectado un agente inflamatorio), fueron obtenidos a diferentes tiempos luego de la administración de enrofloxacina
(una quinolona), para finalmente, inocular esas muestras con una determinada bacteria y determinar su capacidad de
sobrevivir o no a las concentraciones de antimicrobiano presentes (Lees & Aliabadi, 2002). Los efectos persistentes,
conjuntamente con la capacidad de muerte bacteriana (“killing”), han sido definidos como los mejores parámetros para
establecer el óptimo plan de administración de un antimicrobiano (Andes & Craig, 1998). Entre estos parámetros
podemos citar el efecto post-antibiótico (PAE), el efecto post-antibiótico sub-CIM (PASME) y el efecto post-antibiótico
estimulador de leucocitos (PALE). El PAE es el tiempo necesario para que un cultivo bacteriano que estuvo en
contacto con un antibiótico a concentraciones por encima de la CIM y que por lavado o dilución deja de estar en
contacto con el antibiótico reinicie el crecimiento. El PAE es un parámetro fundamental, que se incrementa en función
de: a. magnitud de la concentración de droga a que la bacteria fue sometida (hablamos de drogas concentración-
dependientes), o b. tiempo durante el cual la bacteria estuvo en contacto con el microorganismo a concentraciones
por encima de la CIM. Esta es una de las pautas que actualmente se utiliza para la clasificación de antibacterianos por
sus efectos, como será visto más adelante. El PASME es mínima cantidad de antibacteriano (por debajo de la CIM)
que puede afectar el crecimiento de los microorganismos. Este concepto se comenzó a gestar a partir de la
demostración de Lorian (1980), de que concentraciones de antimicrobiano por debajo de la CIM pueden generar
cambios estructurales y funcionales en las bacterias. El PALE es un efecto en el cual las bacterias son más
susceptibles a la fagocitosis o a la muerte intracelular dentro de leucocitos, cuando se encuentran en la fase post-
antibiótica (Odenholt-Tornqvist y cols, 1992).
16.3 Parámetros farmacocinéticos
Desde hace tiempo que se tiene muy en claro la importancia del conocimiento de la farmacocinética de los
medicamentos para una terapia eficaz. El uso racional de los mismos se basa, en forma central, en el conocimiento de
su farmacocinética, lo que, coordinado con el conocimiento de farmacodinamia y toxicidad, de las características del
paciente y la enfermedad, permitirá una terapia óptima. El comportamiento farmacocinético de un determinado
compuesto se caracteriza a través de una serie de parámetros. Entre los parámetros farmacocinéticos que más
vinculación tienen con la eficacia antibacteriana, no podemos dejar de mencionar la biodisponibilidad, semivida de
absorción, área bajo la curva concentración versus tiempo, concentración máxima obtenida en plasma y tiempo al que
esa concentración se alcanza, semivida de eliminación y aclaración desde plasma (en general a través de riñón). En
la Tabla 4 se presentan algunos parámetros farmacocinéticos, su definición, abreviaturas y unidades de medida.
Figura 2: Ejemplo de curvas de muerte para una cepa bacteriana determinada en presencia de diversas
concentraciones de un antibiótico al cual es susceptible. Se puede apreciar como concentraciones por debajo de la
CIM, que teóricamente es la menor concentración que inhibe el desarrollo, generan un crecimiento menor que el de la
cepa en condiciones basales (produciendo, por lo tanto, algún tipo de inhibición).
16.4 Parámetros farmacocinético-farmacodinámicos
Algunos parámetros farmacocinéticos se pueden correlacionar con parámetros farmacodinámicos, a efectos de
obtener predictores más robustos de eficacia terapéutica. En 1968, Wagner, propuso la utilización de la bien conocida
ecuación de Hill para correlacionar la intensidad de efectos farmacológicos con las concentraciones de droga
existentes en el organismo. El modelo de Wagner tiene fundamento teórico (Goldstein et al, 1974) y empírico (Ariens,
1964). Dahlstrom y cols (1978) y Sheiner y cols (1979) perfeccionan el modelo posteriormente. Un modelo
farmacocinético simple, en comparación con un modelo farmacocinético-farmacodinámico simple también, se
presentan en la Figura 3. En la Figura 4 se presenta un modelo farmacocinético-farmacodinámico complejo de droga
madre-metabolito activo, frente a parásitos susceptibles y resistentes, aplicable a antiparasitarios benzoimidazólicos
en tubo digestivo (Errecalde, 2001). En este modelo se puede apreciar lo compleja que puede resultar la modelización
farmacocinéticafarmacodinámica.
TABLA 4. Parámetros farmacocinéticos, su definición, abreviatura y unidades de medida
Parámetro Definición Abreviatura Unidad de
medida
Biodisponibilidad Porción de la dosis administrada que alcanza el F µg o ng. h /
compartimiento central mL
Semivida de absorción Tiempo en que se absorbe un 50% de la dosis T1/2ab Minutos,
administrada horas o días
Área bajo la curva Suma de trapezoides y triángulos, cuyos lados son AUC µg o ng. h /
concentración versus tiempos o concentraciones, ubicados por debajo de mL
tiempo la curva concentración vs tiempo
Concentración máxima en La máxima concentración obtenida en el humor o Cmax En general
plasma, suero, humor o tejido en que se midan las concentraciones de µg/mL o
tejido droga ng/mL
Tiempo máximo Tiempo al que se alcanza la máxima concentración Tmax Minutos,
en el humor o tejido en que se midan las horas o días
concentraciones
Semivida de eliminación Tiempo en que se elimina un 50% de la T1/2ß Minutos,
concentración existente en plasma o el humor o horas o días
tejido en que se determinen las concentraciones
Clearance Volumen de humor corporal (por ejemplo plasma) ClB mL/min, L/h,
que es depurado de la droga estudiada por unidad mL/h
de tiempo
Fig 3 A Fig 3 B
Figura 3: En la Figura 3 A se puede apreciar la representación esquemática de un modelo cinético de dos
compartimientos, donde 1 y 2 son los compartimientos central y periférico respectivamente, K12 y K21 las
microconstantes de intercambio entre los dos compartimientos y K10 la constante de tasa de eliminación del
organismo. En 3 B, se observa lo mismo, pero con el agregado de un compartimiento de efecto.
De la integración farmacocinética-farmacodinámica, surgen algunos parámetros que están resultando de gran utilidad
en terapéutica antimicrobiana. Los parámetros más utilizados son: el área bajo la curva concentración tiempo dividida
por la concentración inhibitoria mínima (AUC/CIM), la máxima concentración plasmática dividida por la CIM
(Cmax/CIM) y el tiempo en que la concentración del antibiótico excede la CIM (T>CIM). Estos parámetros son
actualmente considerados como determinantes en la eficacia “in vivo” de los agentes antimicrobianos (Craig, 1998).
Cada vez se dispone de más datos sobre experimentos “in vitro” y en modelos animales que corroboran la importancia
de los parámetros farmacocinético-farmacodinámicos para diferentes antimicrobianos y su capacidad para permitirnos
tratar efectivamente infecciones por gérmenes con susceptibilidades menores y prevenir la emergencia de
resistencias (Craig, 2001). Los estudios en seres humanos son más limitados, pero herramientas nuevas o
perfeccionadas, como los tiempos de muestreo optimizados y la farmacocinética poblacional, han mejorado la
posibilidad de estimar el grado de exposición a drogas en pacientes individuales. En la Figura 5 se puede ver una
representación gráfica de estos parámetros. Estos parámetros no son más que el resultado de correlacionar una
medida de exposición de la bacteria a la droga (Cmax, AUC), frente a una medida de la potencia del antimicrobiano
frente a la bacteria de interés (CIM).
Figura 5: Se observan los parámetros farmacocinéticos concentración máxima (Cmax), área bajo la curva
concentración versus tiempo (AUC), el parámetro farmacodinámico concentración inhibitoria mínima para la cepa
estudiada (CIM) y (con letra más chica y en amarillo) los parámetros farmacocinético-farmacodinámicos relación
máxima concentración en plasma/concentración inhibitoria mínima (Cmax/CIM), la relación área bajo la
curva/concentración inhibitoria mínima (AUC/CIM) y el tiempo durante el cual las concentraciones de droga se
encuentran por encima de la CIM (t>CIM).
16.5 Tipos de drogas antimicrobianas a la luz de los nuevos conocimientos
Se puede decir que hay tres tipos de drogas: a) aquellas que muestran una actividad fuertemente dependiente de la
concentración; b) aquellas que no muestran esa dependencia y c) aquellas que son solamente bacteriostáticas
(Vogelman & Craig, 1986). En la Tabla V se presentan algunos ejemplos de medicamentos con actividades
encuadrables dentro de las mencionadas categorías. Obviamente, falta aún mucho trabajo para poder encuadrar a
muchos antimicrobianos. Sin embargo, con los datos que se poseen, se pueden establecer regímenes de dosificación
racionales, maximizando eficacia y minimizando los riesgos de emergencia de resistencias.
16.6 Utilización de los parámetros farmacocinético-farmacodinámicos para evitar la emergencia de resistencias
Es interesante mencionar que de los resultados obtenidos en trabajos llevados a cabo en modelos animales y
estudios clínicos en seres humanos, se concluye que la magnitud de los parámetros Pk/Pd no difieren mayormente
cuando se salta entre especies. Esto no debería sorprendernos, ya que los receptores para los antimicrobianos se
encuentran en la bacteria, que es la misma en humanos o animales. Hay datos que nos sugieren que la magnitud de
los parámetros Pk/Pd son similares para diferentes regímenes de dosificación, para diferentes drogas dentro de la
misma clase y en diferentes sitios de infección (Leggett y cols, 1991).
Es muy interesante que organismos con susceptibilidad reducida frente a penicilinas, macrólidos y fluoroquinolonas
(por disminución de la afinidad a nivel del sitio de unión del antibiótico a la bacteria), necesiten el mismo valor del
parámetro Pk/Pd que microorganismos susceptibles para ser completamente eficaces (Woodnut & Berry (1999),
Andes & Craig (1999)).
En el caso de penicilinas y cefalosporinas, el tiempo en que las concentraciones plasmáticas deben estar por encima
de la CIM en un intervalo interdosis es del 40-50 por ciento para una eficacia por encima del 85 por ciento. Para los
macrólidos, ocurriría lo mismo (Craig, 2001).
Los aminoglucósidos, por su parte, son drogas cuya eficacia depende netamente de las concentraciones alcanzadas.
TABLA 5. Clasificación de antimicrobianos en función de sus actividades relacionadas con las concentraciones que
pueden alcanzar en los sistemas vivos
Tipo de Drogas Persistencia Parámetro de Referencia
actividad ** importancia
Concentración Aminoglucósidos Prolongada Cmax/CIM Craig (1998)
dependiente Fluoroquinolonas Craig y cols
(1991)
Tiempo dependiente Beta lactámicos Mínima T>CIM Vogelman et al
Macrólidos* (1988)
Clindamicina
Linezolid Leggett et al
(1989)
Tiempo dependiente Azitromicina Prolongada AUC/CIM Craig (1997)
Tetraciclinas*
Glicopéptidos
Quinupristina dalfopristina
* Son medicamentos predominantemente bacteriostáticos.
** Estos tipos de actividad han sido recientemente clasificados por Andes & Craig (1998) como tipo I, II y III para las
drogas de acción concentración dependientes, tiempo dependientes con mínima persistencia y tiempo dependientes
con persistencia prolongada.
Aspectos prácticos en la utilización de antimicrobianos
Nuevos conceptos en farmacodinamia ¿debemos
repensar cómo administramos antimicrobianos?
INTRODUCCIÓN
La acción de un antimicrobiano depende de múltiples factores siendo los más importantes la acción antibacteriana
(efecto bacteriostático o bactericida) y la sensibilidad del microorganismo a este antimicrobiano. Sin embargo, es
también muy importante el proceso desde que se administra el antimicrobiano hasta que finalmente llega al tejido
infectado, el verdadero sitio de acción; en este sentido es muy importante lo que acontece en el nivel central,
especialmente en aquellas infecciones que se presentan en la sangre, y también lo que ocurre en los tejidos, para lo
cual es importante entender los conceptos de farmacocinética y farmacodinamia.
Farmacocinética
La farmacocinética evalúa los procesos que finalmente van a determinar la concentración de un antimicrobiano versus
tiempo en el compartimiento central y en los tejidos. Estas concentraciones se alcanzan a través de tres procesos:
absorción, distribución y eliminación del
fármaco. Conocer las características farmaco-cinéticas de un antimicrobiano va a determinar su vía de administración,
dosificación, y ajuste de las mismas, según las vías de eliminación.
Comportamiento habitual de un antimicrobiano
A diferencia de los otros medicamentos, la acción de los antimicrobianos depende de la relación entre la
concentración plasmática alcanzada y la CIM que presenta el microorganismo al fármaco que se está evaluando. La
Figura 1 muestra el comportamiento habitual de los antimicrobianos en el compartimiento central. Normalmente
después de la administración de un antimicrobiano se observa una fase en que aumenta la concentración de mismo,
corresponde a la infusión, para luego llegar a la concentración peak. Luego esta concentración tiene una fase de
disminución acelerada (fase a), en correspondencia con la distribución del fármaco en los tejidos y luego, una fase de
disminución lenta (fase b) que corresponde a su eliminación del organismo1.
Figura 1. Modelo farmacocinético. Relación concentración plasmática del antibiótico versus
concentración inhibitoria mínima. (Adaptado de referencia 1)
Farmacodinamia
La concentración de un antimicrobiano en los tejidos y fluidos corporales va a determinar su efecto farmacológico o
toxicológico. Por otro lado, la concentración del antimicrobiano en el sitio de infección va determinar su efecto
terapéutico. Estos dos aspectos, relacionados con la concentración de los antimicrobianos en los tejidos y su efectos,
son los evaluados por la farmacodinamia.
En farmacodinamia se evalúa la eficacia terapéutica en base a la relación entre la concentración plasmática del
antibiótico y la CIM del microoganismo a ese antimicrobiano. Desde el punto de vista del compartimento central se
describen dos modelos de acción de los antimicrobianos, aquellos que son concentración dependiente (su acción se
relaciona a la concentración plasmática) y aquellos que son tiempo dependiente (su acción se relaciona al tiempo en
que ellos están presentes en concentraciones superiores a la CIM). Entre los primeros destacan dos modelos
íntimamente relacionados:
aquellos cuya efectividad depende de la relación entre la concentración máxima alcanzada por el antibiótico y
la CIM del microorganismo que se está tratando (Cmáx/CIM) y
aquellos cuya efectividad depende del área bajo la curva (AUC) sobre la CIM del microorganismo que se está
tratando.
Ambos modelos, Cmáx/CIM y AUC/CIM, son estrechamente relacionados.
Un modelo distinto está dado por aquellos antimicrobianos en los cuales su actividad depende del tiempo durante el
cual su concentración supera a la CIM (T > CIM) y no depende de la concentración máxima alcanzada.
Estos distintos modelos pueden ser determinantes en el modo de administración de los antimicrobianos, así como la
monitorización de la terapia. Los antimicrobianos que actúan según estos distintos modelos se señalan en la Tabla 1.
Antimicrobianos dependientes del tiempo sobre la CIM (T > CIM)
La eficacia de estos antimicrobianos se relaciona mejor con el tiempo en que la concentración plasmática del fármaco
es superior a la CIM. Los estudios han mostrado que para estos antimicrobianos, una vez que se logran
concentraciones sobre la CIM se obtiene capacidad de eliminación de los microorganismos, y que ésta aumenta
discretamente hasta un límite por sobre el cual no se obtiene mayor respuesta a pesar de aumentar la concentración
del mismo. Sin embargo, otras clases de antimicrobianos aumentan progresivamente la capacidad de eliminar
microorganismos a medida de que se aumentan las concentraciones del fármaco.
La mayor parte de los datos se originan de estudios en modelos animales. Sin embargo, en un estudio efectuado en
pacientes con otitis media usando b-lactámicos, macrólidos y cotrimoxazol, se encontró que hubo 80 a 85% de
eficacia clínica y microbiológica cuando la concentración del antimicrobiano fue superior que la CIM (T > CIM) por un
tiempo mayor al 40 a 50% del intervalo entre dos dosis de ese antimicrobiano.
Hay evidencias de que la actividad antibac-teriana depende del tiempo sobre la CIM; se alcanza un efecto
bacteriostático si el T > CIM es de 30 a 40% del intervalo entre dos dosis, y un efecto bactericida si el T > CIM es de
60 a 70% del intervalo entre dos dosis. En la Tabla 2 se muestra el efecto de la dosificación en el porcentaje del
intervalo de dosis en la cual la concentración sérica de ceftazidima se encuentra sobre la CIM.
Antimicrobianos dependientes de la concentración (Cmáx/CIM).
Son fármacos cuya actividad depende de la concentración plasmática pick del antimicrobiano sobre la CIM
(Cmáx/CIM). Como al aumentar la concentración pick, también aumenta el área bajo la curva, la relación área bajo la
curva sobre la CIM (AUC/CIM) está íntimamente relacionada con el primero. Estas dos variables son los mejores
predictores de resultado clínico para aquellos antimicrobianos que se comportan según este modelo. Además estos
antimicro-bianos tienen importante efecto post-antibiótico. Aquellos cuya efectividad depende de la concentración
alcanzada y se comportan como el modelo Cmáx/CIM o AUC/CIM se muestran en la Tabla 1.
La evidencia científica de este modelo se basa fundamentalmente en estudios en modelos animales y estudios
clínicos retrospectivos. Son pocos los estudios en humanos, de tipo prospectivo. Tampoco hay datos en relación a
toxicidad relacionada a altas concentraciones de antimicrobiano.
Para los aminoglucósidos hay mayor evidencia científica de este comportamiento, en ellos se ha demostrado que la
concentración pick es un buen predictor de eficacia y de disminución de resistencia antimicrobiana.
En pacientes con neutropenia en tratamiento con aminoglucósidos se ha comprobado que una relación Cmáx/CIM <
4, 4 - 10 y > 10 se correlacionó con un respuesta favorable de 57, 67 y 85% respectivamente. Otro estudio de uso de
aminoglucósidos en infecciones por bacilos Gram (-)s mostró que los pacientes que tuvieron una relación de 6,6
respondieron favorablemente, en cambio aquellos que tenían una relación de 4,6 no respondieron a la terapia. Otro
estudio del uso de aminoglucósidos en neumonía por bacilos Gram (-)s mostró una asociación entre Cmáx/CIM y la
normalización de la temperatura.
En el campo del las fluoroquinolonas un estudio mostró que para levofloxacina empleada en infecciones respiratorias,
urinarias y cutáneas, la relación Cmáx/CIM fue un buen predictor de resultado clínico y de erradicación bacteriana.
Desde el punto de vista de la resistencia antimicrobiana un estudio mostró recuperación de Pseudomonas aeruginosa
resistente a ciprofloxacina cuando hubo una relación Cmáx/CIM < 6 y no se observó resistencia cuando la relación fue
>12.
Antimicrobianos dependientes de la concentración AUC/CIM
Esta relación mide la exposición total de la bacteria frente a un antimicrobiano. Corresponde a una combinación de la
concentración pick del antimicrobiano con el tiempo de exposición a niveles sobre la CIM. Esta relación es
dependiente de la Cmáx. del antimicrobiano y es importante en fármacos con vida media (t1/2) larga.
En un estudio con ciprofloxacina en neumonía nosocomial, la relación AUC/CIM fue el factor predictor más importante
de respuesta clínica y microbiológica. Aquellos pacientes que tuvieron AUC/CIM < 125 presentaron respuesta clínica
adecuada en 42% y microbiológica en 26%; en cambio, aquellos pacientes que tuvieron AUC/CIM >125 presentaron
respuesta clínica adecuada en 80% y microbiológica en 82%.
Efecto post-antibiótico
Consiste en el retardo de los microorganismos en recuperarse y re-entrar en fase logarítmica de crecimiento después
del uso de un antimicrobiano. Es principalmente un efecto in vitro pero también se observa in vivo. El efecto post-
antibiótico (EPA) es microorganismo y antimicrobiano dependiente. Aquellos fármacos que actúan por concentración
pick tienen mayor efecto post antibiótico; por ejemplo, los aminoglucósidos y ciprofloxacina tienen un EPA en bacilos
Gram (-)s de 2 a 6 horas. Los b-lactámicos no tienen EPA en bacilos Gram (-)s y sólo de 2 horas en Gram (+)s.
Teóricamente se podría modificar la dosificación de los antimicrobianos para aprovechar el EPA. En aquellos
fármacos con EPA largo se podría aumentar el intervalo de la dosis. Para los antimicrobianos sin EPA sería más
conveniente usar infusión contínua en su administración.
DISCUSIÓN
Para aquellos antimicrobianos que actúan mejor con modelo Cmáx/CIM, una mejor respuesta se alcanza con valores
> 10 (10 : 1), para aquellos que actúan mejor con un modelo AUC/CIM una mejor respuesta se alcanza con valores
>125 y para aquellos que actúan mejor con un modelo de T > CIM, se alcanza una mejor respuesta con valores >
40% del intervalo entre dos dosis. Algunos de estos conceptos son actualmente aplicados en nuevos modelos de
administración de antimicrobianos como por ejemplo en la aplicación de monodosis diaria de aminoglucósidos (la que
también tiene ventajas de menor toxicidad), u otros fármacos que actualmente se usan en una o dos dosis diarias.
Azitromicina corresponde a un modelo distinto, el cual tiene una baja concentración en el compartimiento central y una
importante difusión a tejidos.
A la fecha todavía falta más información, como por ejemplo ampliar los antimicrobianos en estudio y ampliar los
ensayos en humanos, ya que la mayor parte de los datos son in vitro o modelos animales. Se necesita también llevar
a un manejo más práctico los conceptos involu-crados en farmacodinamia. En aquellos antimicrobianos que actúan
con modelo Cmáx/CIM se necesita además evaluar la toxicidad en relación con el beneficio de la optimización en la
aplicación de este modelo.
Como una proyección futurista de estos conceptos, se debería considerar la incorporación de los modelos
farmacodinámicos en la prescripción de antimicrobianos. Por otro lado, se podría replantear el uso de la evaluación de
niveles plasmáticos ya no con el fin de monitorizar toxicidad, sino más bien para monitorizar eficacia aplicada a
cualquiera de estos modelos y evaluar su relación con la CIM.
