ARTICLE IN PRESS

Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

www.elsevier.es/eimc

Documento de consenso

Documento de consenso del Grupo de Estudio de Sida/Plan Nacional

sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados
por el virus de la inmunodeficiencia humana
(actualización enero 2010)
Panel de expertos de Gesida y Plan Nacional sobre el Sida ,~

I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N

Historia del artı́culo: Objetivo: Actualizar las recomendaciones sobre el tratamiento antirretroviral (TARV) para los adultos
Recibido el 11 de marzo de 2010 infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Aceptado el 14 de marzo de 2010 Métodos: Un panel de expertos del Grupo de Estudio de Sida y del Plan Nacional sobre el Sida han
consensuado estas recomendaciones. Para esto, han revisado los avances en la fisiopatologı́a del VIH, los
resultados de eficacia y seguridad de ensayos clı́nicos, y los estudios de cohortes y de farmacocinética
Palabras clave: publicados en revistas biomédicas o presentados en congresos. Se han definido 3 niveles de evidencia
Tratamiento antirretroviral según la procedencia de los datos: estudios aleatorizados (nivel A), de cohortes o de caso-control (nivel B) u
Infección por el virus de la opinión de expertos (nivel C). En cada una de las situaciones se ha establecido recomendar, considerar o no
inmunodeficiencia humana recomendar el TARV.
Sida Resultados: El TARV con combinaciones de 3 fármacos constituye el tratamiento de inicio de elección de la
Guı́a infección crónica por el VIH. Estas pautas deben incluir 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos
Recomendación de nucleósido o nucleótido y un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido, o bien 2
Fármacos antirretrovirales inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido y un inhibidor de la proteasa
Efectos adversos potenciado con ritonavir, aunque son posibles otras combinaciones. Se recomienda iniciar el TARV en los
Grupo de Estudio de Sida pacientes con infección por el VIH sintomática. En los pacientes asintomáticos, el inicio del TARV se basará
Plan Nacional sobre el Sida en los resultados de determinación de linfocitos CD4 (CD4/ml), en la carga viral plasmática (CVP) y en las
comorbilidades del paciente: 1) si la cifra de linfocitos CD4 es inferior a 350 células/ml, se recomienda
iniciar el TARV; 2) en caso de que la cifra de linfocitos CD4 se encuentre entre 350–500 células/ml, se
recomienda el tratamiento en los pacientes con cirrosis hepática, hepatitis crónica por el virus C, riesgo
cardiovascular elevado, nefropatı́a asociada al VIH, CVP superior a 100.000 copias/ml, proporción de
linfocitos CD4 inferior al 14% o en pacientes mayores de 55 años, y 3) si la cifra de linfocitos CD4 es superior
a 500 células/ml, en general se puede diferir el tratamiento, pero puede considerarse si se da cualquiera de
las circunstancias citadas antes. Se recomienda iniciar el tratamiento en caso de hepatitis B con criterios de
tratamiento y se puede considerar en caso de riesgo de transmisión sexual. El objetivo del TARV es lograr
una CVP indetectable. La adherencia al TARV desempeña un papel fundamental en la duración de la
respuesta antiviral. Las opciones terapéuticas tras los fracasos del TARV son limitadas, pero los nuevos
fármacos posibilitan la consecución de una CVP indetectable en pacientes multitratados. Los estudios
genotı́picos son de utilidad. La toxicidad es un factor cada vez menos limitante del TARV, cuyos beneficios
superan los posibles perjuicios. También se comentan los criterios del TARV en la infección aguda, el
embarazo y la profilaxis postexposición, ası́ como el protocolo terapéutico en la coinfección por el VIH y los
virus de la hepatitis C y B.
Conclusiones: La cifra de linfocitos CD4, la CVP y las comorbilidades del paciente son los factores de
referencia más importantes para iniciar el TARV en pacientes asintomáticos. Por otra parte, el número
considerable de fármacos disponibles, los métodos más sensibles de monitorización de la CVP y la
posibilidad de determinar las resistencias hacen que las estrategias terapéuticas deban ser mucho más
individualizadas para conseguir en cualquier circunstancia el objetivo de una CVP indetectable.
& 2010 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

 Autor para correspondencia:

Correo electrónico: [email protected] (J. López Aldeguer).
~
El listado de integrantes del Panel de expertos del Grupo de Estudio de Sida y el Plan Nacional sobre el Sida se muestra en el anexo 1

0213-005X/$ - see front matter & 2010 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.eimc.2010.03.002
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362.e2 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

AIDS Study Group/Spanish AIDS Plan consensus document on antiretroviral

therapy in adults with human immunodeficiency virus infection (updated
January 2010)

A B S T R A C T

Keywords: Objective: This consensus document is an update of antiretroviral therapy recommendations for adult
Antiretroviral treatment patients with human immunodeficiency virus infection.
Human immunodeficiency virus infection Methods: To formulate these recommendations a panel made up of members of the Grupo de Estudio de
AIDS Sida (Gesida, AIDS Study Group) and the Plan Nacional sobre el Sida (PNS, Spanish AIDS Plan) reviewed the
Guide advances in the current understanding of the pathophysiology of human immunodeficiency virus (HIV)
Recommendation infection, the efficacy and safety of clinical trials, and cohort and pharmacokinetic studies published in
Antiretroviral drugs biomedical journals or presented at scientific meetings. Three levels of evidence were defined according to
Adverse effects the data source: randomized studies (level A), cohort or case-control studies (level B), and expert opinion
(level C). The decision to recommend, consider or not to recommend ART was established in each situation.
AIDS Study Group
AIDS National Plan Results: Currently, the treatment of choice for chronic HIV infection is the combination of three drugs of
two different classes, including 2 nucleosides or nucleotide analogs (NRTI) plus 1 non-nucleoside (NNRTI)
or 1 boosted protease inhibitor (PI/r), but other combinations are possible. Initiation of ART is
recommended in patients with symptomatic HIV infection. In asymptomatic patients, initiation of ART
is recommended on the basis of CD4 lymphocyte counts, plasma viral load and patient co-morbidities, as
follows: 1) therapy should be started in patients with CD4 counts below 350 cells/ml; 2) When CD4 counts
are between 350 and 500 cells/ml, therapy should be started in case of cirrhosis, chronic hepatitis C, high
cardiovascular risk, HIV nephropathy, HIV viral load above 100000 copies/ml, proportion of CD4 cells under
14%, and in people aged over 55; 3) Therapy should be deferred when CD4 are above 500 cells/ml, but could
be considered if any of previous considerations concurs. Treatment should be initiated in case of hepatitis B
requiring treatment and should be considered for reduce sexual transmission. The objective of ART is to
achieve an undetectable viral load. Adherence to therapy plays an essential role in maintaining antiviral
response. Therapeutic options are limited after ART failures but undetectable viral loads maybe possible
with the new drugs even in highly drug experienced patients. Genotype studies are useful in these
situations. Drug toxicity of ART therapy is losing importance as benefits exceed adverse effects. Criteria for
antiretroviral treatment in acute infection, pregnancy and post-exposure prophylaxis are mentioned as
well as the management of HIV co-infection with hepatitis B or C.
Conclusions: CD4 cells counts, viral load and patient co-morbidities are the most important reference
factors to consider when initiating ART in asymptomatic patients. The large number of available drugs, the
increased sensitivity of tests to monitor viral load, and the ability to determine viral resistance is leading to
a more individualized therapy approach in order to achieve undetectable viral load under any
circumstances.
& 2010 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introduccion recomendaciones. Tres miembros del panel actúan como coordi-

nadores y uno como redactor general.
El tratamiento antirretroviral (TARV) evoluciona con tal Para la actualización de estas guı́as se han revisado los datos
rapidez que exige una frecuente actualización de sus recomenda- más relevantes de las publicaciones cientı́ficas o las comunica-
ciones. Desde que en 1995 el Plan Nacional sobre el Sida (PNS) y ciones a congresos. Con esta recopilación, el redactor de cada
su Consejo Asesor Clı́nico editaran las primeras )Recomendacio- grupo actualiza su capı́tulo, somete sus aportaciones a los
nes de tratamiento antirretroviral en el adulto*1, este organismo consultores que, a su vez, sugieren cambios en este. Cada capı́tulo
junto con el Grupo de Estudio de Sida (Gesida) de la Sociedad se remite a los coordinadores y finalmente se ensamblan en el
Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiologı́a Clı́nica han documento final, en el que se resaltan las novedades. Con
actualizado estas recomendaciones con periodicidad anual, y las posterioridad, el documento se discute y se consensúa en una
han publicado en la revista Enfermedades Infecciosas y Micro- reunión presencial de los coordinadores y redactores, finalmente,
biologı́a Clı́nica o en sus respectivas páginas web. Otras si queda algún aspecto pendiente, se concluye en la Red. Tras esto
instituciones y sociedades cientı́ficas elaboran y actualizan sus se expone durante un perı́odo de tiempo en la web de las
propias recomendaciones sobre el empleo de los fármacos entidades promotoras para que los profesionales a los que va
antirretrovirales (FAR)2,3. dirigido y quien esté interesado pueda sugerir matices o cambios
El objetivo de este documento es dar a conocer a la comunidad que el panel puede aceptar a posteriori.
cientı́fica y a los profesionales que tratan a pacientes infectados El grado de evidencia cientı́fica aportado por un estudio de
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) el estado del investigación es esencial si sus resultados van a matizar una
arte del TARV en el momento de su actualización. Se incluyen recomendación de práctica clı́nica. La jerarquización de la
algunos aspectos del tratamiento que tanto el Gesida como el PNS, evidencia está ligada a la solidez del diseño de cada estudio y es
en colaboración con otras sociedades cientı́ficas, han elaborado in un concepto epidemiológico y bioestadı́stico incorporado en este
extenso, a los que se remite al lector interesado en el tema. tipo de documentos y a la medicina basada en la evidencia4,5.
Para la elaboración de estas recomendaciones es fundamental
el análisis de ensayos clı́nicos controlados que demuestren de
Metodologı́a modo claro los resultados de cada intervención terapéutica, pero
aprovechamos la información procedente de otro tipo de estudios
El panel está formado por un grupo de clı́nicos expertos en el como los de cohortes y los de caso-control. Por esto se han
tratamiento de pacientes infectados por el VIH y en el uso de los seguido los niveles de recomendación utilizados en versiones
FAR. La Junta Directiva del Gesida y la Secretarı́a del PNS anteriores que, según la procedencia de los datos, son de nivel A:
designaron a estos profesionales y ellos aceptaron voluntaria- estudios aleatorizados y controlados, de nivel B: estudios de
mente. Los miembros se han dividido en grupos formados por un cohortes o de caso-control, y de nivel C: estudios descriptivos u
redactor y varios consultores para actualizar cada capı́tulo de las opinión de expertos.
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Se debe recordar que los datos sobre los TARV cambian fundamentalmente al temor a los efectos secundarios14, a las
frecuentemente, por lo que los lectores deben consultar con dificultades de adherencia8 y al riesgo de desarrollo de
regularidad otras fuentes de información. resistencias15. También ha influido en esta actitud la
imposibilidad de erradicar el VIH16 y de restaurar la respuesta
inmunoespecı́fica frente a este11,17. Sin embargo, la mejorı́a
Principios generales gradual de las pautas de inicio en cuanto a tolerancia y
simplicidad, la evidencia de un efecto negativo directo del VIH
Tras más de 20 años de estudios clı́nicos con FAR efectuados en per se sobre la salud ası́ como el incremento de opciones de
todos los estadios evolutivos de la infección por el VIH y mediante rescate tras un fracaso virológico han reabierto el debate
la utilización de los fármacos en distintas combinaciones, pueden sobre este tema y algunos expertos abogan por recomenda-
establecerse los siguientes principios: ciones menos restrictivas para iniciar el tratamiento.
11. La complejidad creciente del TARV implica que el cuidado de
1. El TARV se basa en combinaciones de al menos 3 fármacos, lo los pacientes debe efectuarse por parte de personal especia-
que retrasa la progresión clı́nica (morbilidad e ingresos lizado que tenga los conocimientos y los medios adecuados18.
hospitalarios), reduce los costes y aumenta la superviven- 12. La prevención de la infección por el VIH es un aspecto
cia6,7. Se han establecido pautas eficaces con menos número fundamental que no debe olvidarse nunca en la práctica
de fármacos en esquemas de simplificación y rescate, algunas clı́nica diaria y que debe introducirse de forma sistemática en
de las cuales no están autorizadas por las autoridades la educación sanitaria de los pacientes y las personas de su
sanitarias. entorno.
2. La adherencia al TARV desempeña un papel primordial en el
grado y la duración de la respuesta antiviral8. Por esto es
imprescindible que cada centro hospitalario tenga una Parámetros para guiar el tratamiento antirretroviral
estrategia para mejorar el cumplimiento del TARV mediante
una estrecha colaboración entre todos los profesionales El recuento de linfocitos CD4 y la CVP son los parámetros que
implicados. se utilizan para indicar el TARV, monitorizar su eficacia y tomar
3. La situación clı́nica, la cifra de linfocitos CD4 y la carga viral decisiones respecto a cambios.
plasmática (CVP) son los elementos básicos para establecer Existen otros parámetros que, aunque no intervienen directa-
las decisiones terapéuticas y monitorizar la efectividad del mente en el inicio del TARV, se deben realizar igualmente en la
TARV. Los linfocitos CD4 y la CVP son los parámetros evaluación inicial o en el seguimiento, ya que pueden matizar las
imprescindibles para la toma de decisiones. Ambos son decisiones terapéuticas (tabla 1).
factores predictivos independientes de la progresión de la
enfermedad. Además, el primero indica el riesgo de presentar
episodios oportunistas (EO) y señala el momento de iniciar las Linfocitos CD4
profilaxis de las infecciones oportunistas. Existe una buena
correlación entre las respuestas virológica, inmunológica y El número de linfocitos CD4 es el marcador principal de riesgo
clı́nica (restauración de la inmunidad celular, retraso en la de progresión clı́nica de la infección por el VIH y de necesidad de
progresión y aumento de la supervivencia)9,10. TARV. Un objetivo del TARV es la restauración inmunológica y la
4. El objetivo del tratamiento es reducir la CVP por debajo de los
lı́mites de detección ( o50 copias/ml) y mantenerla suprimida
el mayor tiempo posible. Tabla 1
5. La aparición de resistencias es un fenómeno inevitable cuando Exploraciones complementarias en la valoración y el seguimiento de los pacientes
con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
el VIH se expone a la presión selectiva de los fármacos y
continúa su replicación. La detección de resistencias por  Valoración inicial
métodos genotı́picos es muy útil en el fracaso virológico. Exploración fı́sica completa
Asimismo, puede ser útil medir los niveles plasmáticos de Medidas antropométricas (talla, peso y cintura)
fármacos en determinadas situaciones clı́nicas. Hematimetrı́a
Bioquı́mica (incluidos glucemia, perfil hepático y lipı́dico)
6. Con las pautas actuales de TARV es posible la restauración del
Serologı́a: VHB, VHC, VHA, Lúes, CMV y toxoplasma
sistema inmunitario cuantitativa y cualitativamente, inde- Estudio de poblaciones linfoides
pendientemente de la inmunodepresión de partida11,12. La Carga viral del VIH
recuperación es lenta y constante mientras el TARV sea Estudio genotı́pico de resistencias
Alelo HLA B*5701
efectivo y es más difı́cil a partir de un determinado grado de
Mantoux (o quantiferón) y radiografı́a de tórax
deterioro y en la edad avanzada. Valoración de la fibrosis hepática
7. En diciembre de 2009 disponemos de 23 FAR comercializados
que pertenecen a 6 familias, lo que posibilita estrategias  Previo al inicio del TARV
terapéuticas individualizadas. Estudio de resistencias
8. La toxicidad de los FAR a medio y largo plazo es un factor
limitante que obliga a buscar nuevas opciones terapéuticas  Seguimiento (4 semanas postinicio y c/3–6 meses)
Hematimetrı́a y bioquı́mica de rutina (con perfil lipı́dico)
manteniendo la potencia antiviral13.
Carga viral del VIH y estudio de poblaciones linfoides
9. Hay diversas pautas de TARV que son similares en cuanto a Estudio de resistencias (si hay fracaso virológico)
potencia antirretroviral. La elección dependerá de las prefe- Tropismo viral (si hay fracaso virológico)
rencias del médico o del paciente, de los efectos secundarios,
de la adherencia, de tratamientos previos y de resistencias
cruzadas, de interacciones farmacológicas, de la disponibili-
CMV: citomegalovirus; VHA: virus de la hepatitis A; VHB: virus de la hepatitis B;
dad y de los costes. VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; TARV:
10. La recomendación de iniciar el TARV sólo cuando las cifras de tratamiento antirretroviral.
linfocitos CD4 son inferiores a 350 células/ml se debe  Solamente si se trata de una hepatitis crónica (optativo).
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forma más práctica de valorarlo es medir el incremento de los Los criterios de respuesta y fracaso virológicos son los
linfocitos CD4, que es evidente en las primeras semanas de siguientes:
tratamiento11,12,19–21. Además del número de linfocitos CD4, se Respuesta virológica: Un descenso de la CVP superior a 1 log a
restaura la respuesta proliferativa frente a mitógenos y antı́genos las 4 semanas del TARV, y CVP inferior a 50 copias/ml a las 16–24
memoria, y se puede retirar las profilaxis de infecciones semanas.
oportunistas19–22. Paralelamente al aumento de los linfocitos Fracaso virológico: Cualquiera de las siguientes situaciones: a)
CD4, hay una disminución de los linfocitos CD8 y de otros CVP detectable a las 24 semanas del TARV, o b) si tras alcanzar
marcadores de activación del sistema inmunitario19,20. una CVP indetectable ( o50 copias/ml), esta vuelve a ser detec-
El aumento de la cifra de linfocitos CD4 es lento pero constante table en 2 determinaciones consecutivas.
en el tiempo. No hay datos que definan cuál es la respuesta Es conveniente medir la CVP a las 4 semanas de inicio del TARV
inmunológica adecuada. Se admite, según estudios de cinética para comprobar la respuesta virológica y como medida indirecta
celular, que durante el primer año deberı́a existir un aumento de adherencia. Posteriormente, la determinación se hará cada 3–6
mı́nimo de las cifras de linfocitos CD4 de 50–100 células/ml23. No meses. Si la medida de la CVP se efectúa tras un proceso viral
es raro observar una discordancia entre la respuesta virológica y la intercurrente o tras vacunación, puede haber brotes transitorios
inmunológica: pacientes que mantienen una cifra de linfocitos de la CVP49.
CD4 estable o que disminuye a pesar de tener una CVP no
detectable24–27. En esta situación puede existir una carga viral
Recomendaciones
detectable en el tejido linfático por un TARV subóptimo26. Sin
embargo, esta linfopenia puede deberse a otras causas como
 Se debe conocer la CVP, ya que es un criterio secundario
hipertensión portal, toxicidad farmacológica, etc. En este sentido,
para el inicio del TARV, complementario al número de
se ha indicado que en cirróticos se puede usar el porcentaje de
linfocitos CD4 (nivel A).
linfocitos CD4 para la toma de decisiones28,29, aunque también en
 Se debe controlar la eficacia del TARV mediante la CVP,
estos pacientes el número de linfocitos CD4 ha demostrado ser el
que es el parámetro principal para evaluarla, definir su
mejor predictor de riesgo30. Por otra parte, se ha comunicado la
fracaso y tomar decisiones de cambio (nivel B).
posibilidad de suspender la profilaxis frente a Pneumocystis
 Debe utilizarse una técnica de determinación de CVP cuyo
jirovecii en pacientes con con cifras de linfocitos CD4 inferiores
dintel de detección sea inferior a 50 copias/ml y usar
a 200 células/ml si la CVP está suprimida, lo que orienta a que la
siempre la misma técnica (nivel B).
supresión viral continuada debe ser necesaria para la reconstitu-
 Si se van a tomar decisiones terapéuticas en función de un
ción de la función inmunitaria31.
resultado, se debe confirmar la CVP con una segunda
En los pacientes asintomáticos deben medirse los linfocitos
determinación (nivel B).
CD4 cada 3–6 meses y, ante un hallazgo que oriente a tomar una
decisión terapéutica, debe repetirse en 3–4 semanas32,33. Se
aconseja la repetición del recuento de linfocitos CD4 antes de
tomar la decisión de iniciar el TARV.
Niveles plasmáticos de fármacos

Recomendación
Las concentraciones plasmáticas de algunos FAR se correlacio-
nan con su eficacia o su toxicidad, por lo que se ha sugerido que la
 Se debe controlar el número de linfocitos CD4, ya que es el
determinación de los niveles plasmáticos podrı́a ser útil para
parámetro más importante para decidir el inicio del TARV
optimizar su uso50.
(nivel B).
Se conocen determinadas situaciones clı́nicas o factores que
pueden inducir variaciones importantes en los niveles plasmáti-
cos de los FAR, lo que justificarı́a su determinación51. Entre ellos
se encuentran el sexo, la edad, el peso y la superficie corporal, los
Carga viral plasmática del virus de la inmunodeficiencia humana niveles de a-1-glucoproteı́na y las variaciones en las isoformas del
citocromo P450 (CYP), las interacciones medicamentosas, el
El objetivo del TARV es suprimir la replicación viral de modo embarazo, la insuficiencia hepática o renal.
rápido y duradero. La CVP desciende rápidamente (1–2 log10) al La monitorización de los niveles plasmáticos se limita a
inicio del TARV y el nadir, que se alcanza a las 4–8 semanas, se inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido
correlaciona con la duración de la respuesta34–37. Los pacientes (NN) y a inhibidores de la proteasa (IP), ya que la determinación
con CVP muy elevadas pueden tardar hasta 24 semanas en de la forma activa de los inhibidores de la transcriptasa inversa
conseguir niveles inferiores a 50 copias/ml38. análogos de nucleósido o nucleótido (AN) (intracelular) presenta
El objetivo de supresión de la CVP es llegar a una cifra inferior a una variabilidad interpaciente e intrapaciente tan amplia que
50 copias/ml, cifra con la que se ha comprobado que no se dificulta su uso clı́nico.
seleccionan mutaciones39,40 y la duración de la respuesta El valor de los niveles de IP con respecto a su eficacia ha
virológica es mucho mayor (frente a los que mantienen CVP de perdido vigencia desde que se utilizan potenciados, aunque ha
entre 50–500 copias/ml)35. En los pacientes con CVP controlada se aumentado su valor para reducir toxicidad. Los datos que
ha observado ocasionalmente brotes transitorios de viremia de relacionaban niveles plasmáticos de IP y eficacia se obtuvieron
bajo nivel (blips)41, que vuelve espontáneamente a ser indetec- en los estudios de desarrollo donde se utilizaron en monotera-
table sin ningún cambio en el tratamiento. La patogenia de los pia52. Los estudios en regı́menes de combinación han mostrado
blips no está clara y se ha indicado que la activación inmunitaria resultados dispares: han variado según la lı́nea de tratamiento
por infecciones intercurrentes estimuları́a las células crónica- (sin tratamiento previo frente a pretratados), los fármacos
mente infectadas (reservorios) con aparición transitoria de CVP42. acompañantes (otros IP o NN) o la potenciación con ritonavir
La mayorı́a de los estudios no relacionan los blips con el fracaso (RTV)53–59. En cuanto a la toxicidad, se ha demostrado una
virológico43–46, aunque un pequeño porcentaje puede desarrollar relación entre niveles plasmáticos y algunos efectos secundarios
fracaso virológico con aparición de mutaciones de resistencia47,48. como alteraciones gastrointestinales, hipertrigliceridemia y
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parestesias (con RTV), alteraciones renales (con indinavir [IDV]), TARV77 activo, ya que a la población viral resistente la sustituirá
hepatotoxicidad (con nevirapina [NVP]), colesterol total y otra población sensible a las pocas semanas de retirar los
triglicéridos (con lopinavir [LPV] potenciado con RTV [LPV/r])60– fármacos. Los resultados de estas pruebas se deben interpretar
64
. Igualmente, hay datos que indican que los pacientes que teniendo presentes los estudios previos de resistencia, la historia
alcanzan concentraciones más elevadas de efavirenz (EFV) tienen terapéutica y la adherencia.
mayor riesgo de sı́ntomas neuropsiquiátricos65,66. Las técnicas genotı́picas y fenotı́picas tienen ventajas y
Las limitaciones del uso sistemático de niveles plasmáticos en desventajas que las hacen complementarias entre sı́15. Las
la clı́nica diaria son múltiples: por una parte, no existen estudios técnicas genotı́picas son más sencillas, rápidas y accesibles para
prospectivos que demuestren su utilidad en mejorar la eficacia y, la mayor parte de los laboratorios y permiten la detección
por otra parte, la ausencia de rangos terapéuticos asociados a de mutaciones centinela antes de que se detecten cambios de
respuesta terapéutica o la posibilidad de reducir reacciones susceptibilidad en las pruebas fenotı́picas. Su mayor limitación
adversas. Otra limitación es la falta de disponibilidad de la técnica estriba en la dificultad de establecer una correlación genotı́pica-
en la mayorı́a de los laboratorios. fenotı́pica y, sobre todo, en las dificultades de interpretación
para algunos fármacos. Además, su aplicación en la práctica diaria
requiere el conocimiento previo por parte del clı́nico de la
Recomendación
influencia que tiene cada mutación detectada en la eficacia de
cada fármaco. Las técnicas fenotı́picas tienen la ventaja
 La medición de niveles podrı́a ser de ayuda en el
de informar del efecto neto de las distintas concentraciones sobre
tratamiento de situaciones clı́nicas concretas (interaccio-
la sensibilidad real de la cepa predominante a los FAR, se hayan
nes farmacológicas, TARV en el trasplante de órgano,
utilizado o no. Existe una buena correlación entre las 2 técnicas
delgadez u obesidad mórbidas, insuficiencia hepática o
existentes en la actualidad: Virologic Phenosenses y Virco
renal) (nivel C).
Antivirograms78. Sus mayores desventajas son el coste, la
disponibilidad limitada y la demora en la obtención de resultados.
Para superar estas desventajas se ha desarrollado el fenotipo
virtual79, obtenido a partir de una base de datos que tiene miles
Resistencia del virus de la inmunodeficiencia humana a fármacos de muestras analizadas mediante ambas técnicas. Ante un
antirretrovirales determinado genotipo, el sistema busca todos los genotipos
coincidentes en la base de datos y calcula el fenotipo medio de
La tasa de mutación espontánea de los retrovirus se estima en estos pacientes. En una modificación reciente (VircoTypes) se
un nucleótido por cada 104 o 105 nucleótidos y copia de la cadena añade información de predicción de la respuesta: proporción de
del ARN67–69. Por otro lado, la vida media de los linfocitos CD4 pacientes con respuesta máxima o reducida y ausencia de
infectados que replican activamente es de un dı́a y se estima que respuesta (puntos de corte clı́nicos). Se ha demostrado que existe
la vida media del virus en plasma es de 6 h70–73. La conjunción de una buena correlación entre ambos métodos78,79, sobre todo con
esta alta tasa de error de la transcriptasa inversa y de la rápida los NN y menos con los AN. La correlación es bastante más
renovación de la población viral produce un acúmulo de gran deficiente en pacientes multitratados.
cantidad de variantes virales, que reciben el nombre de cuasi Numerosos trabajos han estudiado en paı́ses desarrollados la
especies. El número de variantes genéticas distintas presentes en prevalencia de resistencias primarias en pacientes con infección
un momento dado en un individuo infectado se estima entre aguda o crónica. Se sabe que la mayorı́a de las mutaciones puede
5  105–5  1010. detectarse durante años y que su prevalencia ha aumentado y ha
Las mutaciones que confieren resistencia pueden existir en llegado a superar el 10%80–82. En España, en un estudio
estas cuasi especies, pero representan una proporción mı́nima de multicéntrico de pacientes con infección reciente, se encontró
la población viral hasta que se ve sometida a la presión selectiva que el 14% de las cepas tenı́a mutaciones primarias83, pero datos
del TARV72. Ası́ pues, el tratamiento conllevará que las variantes más recientes muestran una reducción de la prevalencia en los
resistentes se conviertan en población dominante al cabo de diagnósticos nuevos al 10%84,85. Por eso se debe realizar una
semanas o meses si no se suprime la replicación viral74–76. prueba genotı́pica en el momento del diagnóstico. Un estudio de
No todas las mutaciones tienen la misma importancia. Para coste-eficacia relativo a la ventaja de efectuar la prueba
cada FAR existen unas llamadas )principales*, cuya presencia está genotı́pica a todos los pacientes con infección crónica antes de
estrechamente ligada a la aparición de resistencia y que reducen iniciar el TARV ha demostrado que esta es coste-eficaz a la hora de
la eficiencia biológica del virus (fitness), y otras llamadas preservar fármacos y que, por tanto, deberı́a incluirse en la
)secundarias* que, en menor medida, también contribuyen a la práctica habitual86,87. Se deberı́a considerar repetir el genotipado
resistencia y que, en general, actúan modificando la capacidad antes de iniciar el TARV en caso de diferir este por la posibilidad
replicativa viral. de haber sufrido una reinfección.
En España se está llevando a cabo una recogida de información
Detección de resistencias del virus de la inmunodeficiencia humana a sobre mutaciones de resistencia en pacientes en fracaso virológico
fármacos antirretrovirales atendidos en diferentes centros hospitalarios españoles integra-
Las variantes resistentes pueden detectarse mediante técnicas dos en la Plataforma de Resistencias de la Red Española de
genotı́picas o fenotı́picas15. Las técnicas genotı́picas detectan Investigación en Sida (RIS). Próximamente estará disponible a
cambios especı́ficos en los genomas de las enzimas diana de los través de su portal electrónicoa y permitirá el acceso a un sistema
fármacos (transcriptasa inversa, proteasa, integrasa, envuelta), de interpretación en tiempo real de los genotipos de resistencia
mientras que las técnicas fenotı́picas determinan la respuesta de según los criterios de la RIS.
la población viral mayoritaria a concentraciones crecientes de los No se conoce la utilidad de la detección de poblaciones
distintos fármacos. Ambas comparten limitaciones como la minoritarias que se escapan al estudio genotı́pico convencional88–95.
dificultad de detección cuando la población mutada es inferior
al 20% de la población viral o la CVP es inferior a 1.000 copias/
ml15, aunque técnicas recientes van reduciendo ambas limitacio-
nes. Las pruebas de resistencias deben realizarse durante el a
http://www.retic-ris.net/default_principal.asp?idx=&cidioma=2
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362.e6 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

Significado clı́nico de las resistencias del virus de la ABC y es la causa más frecuente de sus discontinuación108. Se sabe
inmunodeficiencia humana a fármacos antirretrovirales que la RHS es más frecuente en la población blanca y se dispone
Con el uso de la CVP en el seguimiento de los pacientes con de una prueba cutánea (parche) para su confirmación.
infección por el VIH se ha evidenciado la relación entre aparición Estudios farmacogenéticos han identificado que la RHS ocurre
de mutaciones de resistencias y fracaso virológico. Sin embargo, en las personas portadoras del alelo HLA B*5701. En el ensayo
este fenómeno no es homogéneo para todos los fármacos, ya que PREDICT, en el que se aleatorizó a los pacientes para comenzar
es muy claro en los AN y los NN pero existen datos contradictorios TARV con ABC o para comenzarlo sólo si el alelo HLA B*5701 era
con los IP, con los que se ha constatado fracaso virológico sin negativo, se valoró la RHS por datos clı́nicos que se confirmaron
evidencia de resistencias96. En este sentido se ha definido el con una prueba cutánea (confirmación inmunológica). La preva-
fenómeno de resistencia celular, ya que se ha detectado la lencia del alelo HLA B*5701 en esta cohorte era del 5,6%. La
existencia de bombas de expulsión de los FAR en la membrana genotipificación del alelo HLA B*5701 redujo la incidencia de
de los linfocitos y otras células. Se han descrito la MDRP-1 sospecha clı́nica de RHS (el 3,4 frente al 7,8%) y la inmunológica
(glicoproteı́na-P [P-gp]) para los IP y la MDRP-4 para los AN97. Se (el 0 frente al 2,7%), el valor predictivo negativo de esta prueba fue
desconoce la relevancia clı́nica de estos hallazgos. del 100%109. Se ha validado esta prueba en población negra y se
En los estudios prospectivos y aleatorizados que han utilizado han confirmado los resultados110.
las pruebas de resistencias para el manejo del fracaso virológico se El ABC no debe utilizarse en personas portadoras del alelo HLA
compara la eficacia del cambio de TARV cuando se realiza según B*5701. Si el alelo HLA B*5701 es negativo, no se descarta la
las distintas pruebas de resistencia (genotipo, fenotipo o fenotipo posibilidad de RHS y debe informarse y controlar a estos pacientes
virtual), con o sin consejo de expertos o en función de la historia respecto a la RHS cuando se inicia tratamiento con ABC.
terapéutica previa o la experiencia clı́nica de los médicos98–106.
Un metaanálisis de los primeros estudios comunicados puso de
Recomendaciones
manifiesto que el uso del genotipo para diseñar el TARV de rescate
frente al estándar (historia terapéutica y experiencia del médico)
 Se debe determinar el alelo HLA B*5701 a todos los
se asociaba con un control virológico significativamente mayor a
pacientes en el momento del diagnóstico o cuando vayan
los 3 y los 6 meses107. Estas diferencias no se observaron en los
a comenzar el TARV con ABC (nivel A).
estudios en los que se compararon los métodos fenotı́picos frente
 Si el alelo HLA B*5701 es positivo, no se debe prescribir
al tratamiento estándar107. Por otro lado, no se han detectado
ABC (nivel A).
diferencias cuando se han comparado el fenotipo virtual y el
 Si se prescribe ABC sin conocer el HLA B*5701, debe
fenotipo real105,106. Se requieren, pues, más datos para aclarar el
informarse al paciente y estar alerta para detectar
papel de las pruebas fenotı́picas para guiar el TARV.
sı́ntomas de RHS (nivel C).

Recomendaciones

 Se deben estudiar las mutaciones de resistencia, ya que

su conocimiento permite un mejor uso de los fármacos
Determinación del tropismo del virus de la inmunodeficiencia
(nivel A).
humana
 Se considera indicada la realización de las técnicas
genotı́picas de detección de resistencias en la práctica
El VIH entra en la célula diana por un mecanismo que incluye
asistencial en las situaciones expuestas en la tabla 2
el reconocimiento del receptor CD4, seguido de la unión a uno de
(nivel B).
los correceptores CCR5 o CXCR4 y, a continuación, se produce la
fusión de las membranas con paso del ARN del VIH a la célula
invadida. Los antagonistas del CCR5 (maraviroc [MVC], vicriviroc
[VCV]) son fármacos que bloquean este receptor impidiendo la
Determinación del alelo HLA B*5701 entrada del VIH en la célula111.
Tras la infección por el VIH, la mayorı́a de los pacientes
La reacción de hipersensibilidad (RHS) a abacavir (ABC) es un albergan virus que usan el correceptor CCR5 (R5). En caso de no
sı́ndrome multiorgánico que se manifiesta con una combinación llevar tratamiento, el virus evoluciona a cepas que, en mayor o
variable de fiebre, mialgias, sı́ntomas respiratorios y menor proporción, utilizan el correceptor CXCR4 (X4), y pueden
gastrointestinales y un exantema de intensidad creciente, y encontrarse igualmente cepas duales o mixtas (D/M) que pueden
puede llegar a ser fatal en caso de continuar con el fármaco o usar ambos correceptores. Este cambio se relaciona con un
reintroducirlo. Suele aparecer durante las primeras 6 semanas de descenso de CD4 y un aumento de la inmunodepresión ya que
tratamiento, se presenta en el 5–8% de los pacientes que toman se consideran más patogénicas112. En los pacientes multitratados
con CVP detectable, las cepas X4 o D/M son más prevalentes, y
Tabla 2 pueden llegar a superar el 50% en caso de cifras de linfocitos CD4
Indicaciones de las pruebas de resistencia en la práctica clı́nica inferiores a 100 células/ml113,114.
Actualmente, existe una técnica fenotı́pica para la detección
 En el momento del diagnóstico de la infección por VIH
del tropismo (Trofiles, Monogram Biosciences, EE. UU.) que se
 Inicio del TARV
 Mujeres embarazadas realiza en un solo centro (California, EE. UU.) y que llega a detectar
 En cada fracaso del TARV la población X4 o D/M cuya proporción supere el 0,3% en una CVP
 Profilaxis postexposición (caso fuente) de 1.000 copias/ml o más (prueba ultrasensible)115,116. Existen
técnicas genotı́picas de detección de tropismo (actualmente
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; TARV: tratamiento antirretroviral.
no comercializadas) en las que se efectúa la secuenciación
 Todos los pacientes deberı́an tener un estudio de resistencias genotı́picas en de la región V3 de la gp120 (semejante a la realización de un
el momento del diagnóstico y antes de iniciar el tratamiento antirretroviral si se test de resistencias genotı́pico), posteriormente se le aplica al
difiere. resultado alguna de las reglas de interpretación disponibles en la
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Webb. En España, en la misma página web de resistencias de la RIS indefinida (ya que con las pautas de TARV que hasta ahora se han
se podrá interpretar el resultado de esta secuenciación. utilizado no se erradica la infección117 ni se restaura el tejido
linfático asociado a mucosas132) y el riesgo de efectos secundarios
o desarrollo de resistencias, ası́ como el tratamiento innecesario
Recomendación
de los posibles no progresores.
En la actualidad el inicio del TARV durante la infección aguda
 Se recomienda siempre la realización de una prueba de
es controvertido133,134. La información disponible se ha obtenido
tropismo (fenotı́pico o genotı́pico) antes de iniciar el
de series pequeñas, generalmente sin grupo control, en paı́ses
tratamiento con un fármaco antagonista del receptor
desarrollados, con pacientes infectados por el subtipo B y con
CCR5 (nivel A).
pautas de TARV similares a las utilizadas en la infección crónica.
No hay estudios publicados que hayan evaluado si otras pautas
(TARV con inhibidores de la entrada o de la integrasa) pueden ser
más efectivas en este escenario. Hasta ahora no se ha demostrado
Infección aguda por el virus de la inmunodeficiencia humana un beneficio clı́nico en términos de reducir la progresión a sida o
muerte133, aunque en algún estudio se ha visto una mejor
evolución inmunológica y virológica en los pacientes trata-
La primoinfección por el VIH es sintomática en más de la mitad
dos135–137.
de los casos, pero puede pasar desapercibida ya que sus sı́ntomas
En cualquier caso, si se decide iniciar TARV, las pautas
son los de una virosis común117–121. El cuadro clı́nico es similar a
recomendadas son las mismas que en la infección crónica y la
la mononucleosis o a una meningoencefalitis viral121. Los
respuesta virológica a IP o a NN es similar136,138–140. Como en la
sı́ntomas y los signos más comunes son fiebre, adenopatı́as,
infección crónica, siempre debe efectuarse un test de resistencias,
mialgias, exantema, sudoración nocturna y artralgias122. Debe
se vaya a iniciar TARV o no, por la posibilidad de transmisión de
sospecharse en toda persona con conducta de riesgo y sı́ntomas
cepas resistentes. En pacientes con multirresistencia se debe
compatibles. Las determinaciones necesarias para el diagnóstico
realizar un tropismo viral porque se han descrito cepas con
difieren de la infección crónica. Como en esta fase todavı́a no hay
fenotipo dual (R5 y X4) y una rápida progresión a sida141–143.
anticuerpos (perı́odo ventana), debe determinarse la CVP123 que
Dado que la prevalencia de cepas con resistencia a NN es mayor
se detecta a partir de la primera semana, precede a los sı́ntomas y
que a IP en pacientes con infección aguda o reciente83,144, si se
tiene una sensibilidad y una especificidad del 100 y del 97%,
decide iniciar TARV y todavı́a no está disponible el resultado del
respectivamente. La CVP suele estar muy elevada ( 46 log10) en la
estudio de resistencias, es preferible comenzar con una pauta
infección aguda y se relaciona con la intensidad de las manifes-
basada en IP. Se ha observado que la prevalencia de lipodistrofia y
taciones clı́nicas. La seroconversión se detecta 1–2 semanas más
dislipidemia asociadas al TARV es similar a la de los pacientes con
tarde122. La técnica de western blot con la que se confirma el
infección crónica145–147.
diagnóstico puede ser negativa o indeterminada y deberá
Para evitar el TARV indefinido y conseguir los objetivos
repetirse unas semanas después del comienzo de los sı́ntomas
mencionados previamente, se han planteado diversas estrate-
para confirmar su positivización. El término infección aguda
gias121,126: 1) administrar el TARV durante un perı́odo limitado de
(diagnóstico antes de la seroconversión) no debe confundirse con
tiempo; 2) administrarlo de forma intermitente a fin de potenciar
infección reciente, que es la que tiene menos de 6 meses de
la respuesta especı́fica al VIH y controlar la replicación viral sin
evolución121.
FAR; 3) combinar el TARV con inmunosupresores (hidroxiurea,
Desde la descripción de los primeros casos de infección aguda
ciclosporina A, ácido micofenólico) o citoquinas (interleucina
se sabe que la progresión a sida es más rápida en los pacientes
[IL]-2), y 4) asociar TARV y vacunas terapéuticas. Sin embargo,
sintomáticos. En estudios de cohortes que han analizado la
ninguna de estas estrategias ha conseguido que el sistema
historia natural de la infección por el VIH se ha evidenciado que
inmunitario controle la replicación viral de forma sostenida en
la progresión a sida o muerte se asociaba a factores iniciales de la
ausencia de TARV, por lo que en la actualidad si se inicia el
infección como la gravedad de la sintomatologı́a en la infección
tratamiento durante la infección aguda, probablemente se deba
aguda124 (mayor riesgo a mayor número de sı́ntomas), el
mantener de forma indefinida.
descenso inicial de las cifras de linfocitos CD4 (mayor riesgo si
La eficacia del TARV durante un perı́odo variable se ha
era inferior a 500 células/ml)125 y el nivel de la CVP a partir del 4.1
evaluado en estudios de cohortes en los que se han comparado
mes (mayor progresión si el setpoint era superior a 100.000 copias/
pacientes con infección aguda o reciente tratados frente a no
ml)124, ası́ como al ADN proviral inicial (mayor progresión si era
tratados. Los resultados de la mayorı́a de estos estudios no han
superior a 3,4 log10 copias/millón de células mononucleares en
conseguido demostrar un beneficio clı́nico, virológico ni inmuno-
sangre periférica)125.
lógico a las 48–144 semanas de interrumpir el tratamiento,
El TARV en la infección aguda puede tener ventajas e
mientras que en otros, solo una pequeña proporción de los
inconvenientes121,126. Las ventajas teóricas serı́an acortar la
pacientes tratados mostraban un setpoint de CVP más bajo,
duración de los sı́ntomas, suprimir la replicación viral, reducir el
mejores cifras de CD4 o mantenı́an la respuesta inmunoespecı́fica
riesgo de transmisión del VIH (muy elevado en la infección
frente al VIH138,148–160. Habrá que esperar los resultados de
aguda)118, reducir la diversidad viral y el número de células
ensayos clı́nicos aleatorizados que están en marcha (estudio
infectadas (reservorio) y preservar o restaurar el sistema
SPARTAC) para poder valorar adecuadamente los potenciales
inmunitario y la inmunidad especı́fica frente al VIH, tanto
beneficios de esta estrategia terapéutica.
proliferativa (mediada por los linfocitos CD4) como citotóxica
La administración de TARV intermitente con el fin de
(mediada por los linfocitos CD8 +)117,127–131, lo que podrı́a
potenciar la respuesta inmunoespecı́fica al VIH para controlar la
permitir el control inmunológico de la replicación viral, modificar
replicación viral no ha conseguido buenos resultados, y es
la historia natural, disminuir el riesgo de progresión y mejorar el
testimonial la proporción de pacientes que mantenı́a la
pronóstico de la infección por el VIH. Por el contrario, las
respuesta inmunitaria y el control de la replicación viral sin
principales desventajas del TARV en la fase aguda son su duración
TARV a las 96 semanas131,161,162. Además, esta estrategia de
interrupción estructurada no está exenta de la aparición de
b
http://indra.mullins.microbiol.washington.edu/webpssm/. resistencias163,164.
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362.e8 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

La estrategia de asociar al TARV citoquinas como interferón la simplicidad de las combinaciones de antirretrovirales han
pegilado o IL-2 a fin de disminuir el reservorio viral y mejorar la aumentado marcadamente durante los últimos 5 años180. Ade-
respuesta inmunitaria165–167 tampoco ha conseguido sus objeti- más, debido fundamentalmente al uso del IP/r, el riesgo de
vos. Se han efectuado estudios con interferón pegilado168 o desarrollo de multirresistencia ha disminuido considerablemente.
inmunosupresores (hidroxiurea, ciclosporina, ácido micofenólico) Gracias al TARV se ha reducido drásticamente el riesgo de
para reducir la activación del sistema inmunitario y controlar la progresión y muerte de los pacientes con infección por el VIH. A
replicación viral164,169–172. Algunos de estos estudios solamente pesar de todos estos avances, la esperanza de vida del paciente
han podido demostrar mayor toxicidad164. infectado por el VIH que recibe TARV está acortada con respecto a
Finalmente, las vacunas terapéuticas asociadas o no al TARV la de la población general181,182. Se ha comunicado que solo los
con el fin de restaurar o potenciar la respuesta inmunoespecı́fica pacientes que han recibido TARV durante al menos 6 años y han
frente al VIH tampoco han mostrado mejores resultados173. Se alcanzado una cifra de CD4 superior a 500 células/ml tienen una
sabı́a que en modelos animales algunas vacunas habı́an sido mortalidad similar a la población general183.
satisfactorias174,175, pero los resultados de 2 ensayos clı́nicos El aumento de la eficacia, la seguridad y la simplicidad del
doble ciego en humanos han sido desalentadores176,177. Tanto en TARV junto con el reconocimiento de que aún existe margen de
el estudio QUEST176 (TARV frente a TARV más vacuna ALVAC-HIV, mejora en el aumento de la esperanza de vida del paciente
y TARV frente a TARV más vacuna ALVAC-HIV más Remunes) infectado por el VIH han vuelto a plantear el debate sobre un
como en el ensayo clı́nico178 que comparó diferentes dosis de una inicio más temprano del TARV.
vacuna que usaba el virus de la viruela aviar (Avipox) con los
genes gag/pol del VIH insertados, la respuesta virológica e
Evaluación del riesgo de progresión
inmunoespecı́fica fue similar al grupo placebo.
La CVP y la cifra de linfocitos CD4 son marcadores indepen-
dientes de progresión de la infección por el VIH184,185.
Recomendaciones Existe evidencia, basada en ensayos clı́nicos y estudios
observacionales, que apoya el inicio del TARV en pacientes con
 En general, no se recomienda iniciar TARV en los cifras de linfocitos CD4 inferiores a 200 células/ml, pero no hay
pacientes con infección aguda (nivel B)121,126. Solamente ensayos en pacientes con cifras de linfocitos CD4 superiores a
se recomienda el TARV cuando existen manifestaciones 200 células/ml que indiquen cuál es el momento óptimo para
clı́nicas graves o una duración prolongada de los sı́ntomas iniciarlo. Sin embargo, y a pesar de sus limitaciones, existen
y tras explicar al paciente sus ventajas e inconvenientes estudios de cohortes observacionales, de pacientes tratados o no,
(nivel C). que pueden ayudar a la hora de decidir el inicio del TARV en
 Se debe efectuar siempre una prueba de resistencias al personas con infección por el VIH asintomáticas.
diagnóstico de la infección aguda, se vaya a iniciar el El debate actual se centra en torno a si es necesario iniciar
TARV o no (nivel B)83,141,142. TARV con cifras de linfocitos CD4 cercanas o incluso superiores a
 Si se decide iniciar el TARV, las pautas recomendadas son 350 células/ml. Los datos que sustentan este debate provienen de
las mismas que en la infección crónica (nivel C)136,138–140. cohortes de pacientes en las que se ha evaluado la mortalidad, la
Si no se dispone del resultado del estudio de resistencias progresión a sida, la incidencia de enfermedades no definitorias
es preferible comenzar con una pauta basada en un IP de sida, la recuperación inmunológica y la toxicidad del
potenciado con RTV (IP/r) (nivel C)83,144. tratamiento en función de la cifra de linfocitos CD4 previa al
 En los pacientes no tratados se recomienda evaluar los inicio del TARV. Los estudios de cohortes tienen importantes
criterios del TARV a partir de los 6 meses, cuando ya la problemas metodológicos, como el sesgo de prescripción, que
infección es crónica (nivel A). hacen que la calidad de la evidencia sea menor que la proveniente
de ensayos clı́nicos aleatorizados.

Respuesta clı́nica (progresión a sida o muerte)

Hay datos muy limitados sobre la comparación de la
Tratamiento antirretroviral inicial
mortalidad o la progresión a sida en pacientes que empiezan el
TARV con cifras de linfocitos CD4 por encima o por debajo de
En los pacientes sin tratamiento previo, se debe valorar
350 células/ml.
individualmente cuándo iniciar el TARV y qué combinación de
En un análisis de 10.855 pacientes de varias cohortes, la
fármacos utilizar, sopesando siempre las ventajas y los inconve-
progresión a sida o muerte fue significativamente mayor en los
nientes de cada opción. La disposición y la motivación del
que iniciaban el TARV con cifras de linfocitos CD4 inferiores a
paciente para iniciarlo es un factor crı́tico a la hora de tomar la
200 células/ml (hazard ratio [HR]: 2,93) que en los que lo
decisión de empezar.
empezaron con cifras de linfocitos CD4 de entre 201–350 célu-
las/ml, pero no hubo diferencia (HR: 1,26) cuando se comparó los
Cuándo iniciar el tratamiento antirretroviral que iniciaron con cifras de linfocitos CD4 de entre 201–
350 células/ml frente a los que empezaron con cifras de linfocitos
Se dispone de combinaciones de FAR que bloquean de forma CD4 superiores a 350 células/ml. Sin embargo, se observó un
duradera la replicación viral en plasma y tejido linfático, lo que aumento significativo del riesgo de sida (no de sida o muerte) en
permite la restauración, al menos parcial, del sistema inmunoló- los que empezaron con cifras de linfocitos CD4 de entre 201–
gico6,11,179. En ediciones previas de estas guı́as se hacı́a énfasis en 350 células/ml frente a los que empezaron con cifras de linfocitos
la influencia en el equilibrio riesgo-beneficio del TARV de la CD4 superiores a 350 células/ml (HR: 1,52; intervalo de confianza
toxicidad a medio y largo plazo de los FAR, los problemas de del 95% [IC95%]: 1,10–2,10)9.
adherencia, la aparición de resistencias, las interacciones medi- En la cohorte PISCIS de Cataluña y Baleares, el riesgo de
camentosas y el impacto en la calidad de vida8. Aunque todos progresión a sida o muerte tras el inicio del TARV fue significati-
estos factores siguen siendo muy importantes, es justo reconocer vamente menor en los pacientes que lo iniciaron con cifras de
que el número de opciones terapéuticas, la eficacia, la seguridad y linfocitos CD4 de 350 células/ml o más que en los que lo
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empezaron con cifras de linfocitos CD4 de entre 200–350 células/ (todo tipo excepto sarcoma de Kaposi, linfoma no hodgkiniano y
ml (HR: 1,85; IC95%: 1,03–3,33) o inferiores a 200 células/ml (HR: carcinoma cervical invasor).
2,97; IC95%: 1,91–4,63)10. Hay que resaltar que, para los pacientes que empiezan el TARV
En un subanálisis de los pacientes con cifras de linfocitos CD4 con cifras de linfocitos CD4 superiores a 200 células/ml, la
superiores a 350 células/ml del ensayo SMART que no estaban incidencia de enfermedades no relacionadas con el VIH es tan
recibiendo TARV al inicio del estudio, los aleatorizados para frecuente como la de las definitorias de sida189. Por tanto, es muy
demorar el TARV hasta alcanzar la cifra de linfocitos CD4 de relevante investigar estrategias encaminadas a disminuir la
250 células/ml tuvieron mayor riesgo de enfermedades oportu- incidencia de los 2 tipos de complicaciones y no solo de las
nistas o muerte por causas no directamente relacionadas con sida relacionadas clásicamente con la inmunosupresión. El TARV
que quienes iniciaron el TARV inmediatamente con cifras de podrı́a ejercer un efecto beneficioso sobre las complicaciones no
linfocitos CD4 de 350 células/ml o más186. relativas a sida mediante el control del estado proinflamatorio y la
Por último, en un análisis paralelo de 17.517 pacientes con activación inmunitaria asociados a la replicación viral persistente.
infección por el VIH asintomática en EE. UU. y Canadá (estudio En la cohorte D:A:D190 y en la cohorte CASCADE191 se ha
NA-ACCORD), se estratificaron dichos pacientes en función del comunicado que existe una disminución progresiva del riesgo de
recuento de linfocitos CD4 (de 351 a 500 células/ml o más de enfermedades no relacionadas con el VIH a medida que aumenta
500 células/ml) en el momento de iniciar el TARV. En cada grupo se la cifra de linfocitos CD4. Los pacientes que presentan el
comparó el riesgo relativo (RR) de muerte de los pacientes que menor riesgo de desarrollar enfermedades no definitorias de sida
iniciaron tratamiento cuando el recuento de linfocitos CD4 era son los que mantienen una cifra de linfocitos CD4 superior a
superior a cualquiera de los 2 puntos de corte (tratamiento 350 células/ml.
precoz) con el de los pacientes que difirieron el tratamiento hasta En el ensayo clı́nico SMART192, la incidencia de enfermedades
que el recuento de linfocitos CD4 cayó por debajo de dichos no relacionadas con el VIH aumentó significativamente en el
puntos de corte (tratamiento diferido). El primer análisis incluyó a grupo de pacientes que suspendieron el TARV cuando la cifra de
8.362 pacientes, 2.084 (25%) que inciaron tratamiento con cifras linfocitos CD4 era inferior a 350 células/ml. En el ensayo clı́nico
de linfocitos CD4 de entre 351–500 células/ml y 6.278 (75%) que FIRST189 también se ha puesto de manifiesto una relación entre la
difirieron el tratamiento. Tras ajuste por año de tratamiento, cifra de linfocitos CD4 y el riesgo de desarrollar enfermedades
cohorte y caracterı́sticas clı́nicas y demográficas se halló un no definitorias de sida: el riesgo es menor en aquellos pacientes
incremento del riesgo de muerte del 69% al comparar el grupo de que mantuvieron la cifra de linfocitos CD4 por encima de
tratamiento precoz con el de tratamiento diferido (RR en el grupo 350 células/ml.
de TARV diferido: 1,69; IC95%: 1,26–2,26; p o0,001). En un
segundo análisis con 9.155 pacientes, 2.220 (24%) iniciaron TARV
precozmente (con más de 500 células/ml) y 6.935 (76%) difirieron
el TARV. Se halló un incremento del RR de muerte en el grupo de Subgrupos de mayor riesgo de progresión
TARV diferido del 94% (RR: 1,94; IC95%: 1,37–2,79; p o0,001)187. Varios estudios10,193,194 han demostrado que diversos subgru-
Por último, en un ensayo clı́nico, controlado, aleatorizado, pos de pacientes tienen un mayor riesgo de mortalidad o
abierto, llevado a cabo en Haitı́ (CIPRA HT 001), se aleatorizó a 816 progresión a sida independientemente de su cifra de linfocitos
pacientes mayores de 18 años con cifras de linfocitos CD4 de entre CD4 antes de iniciar el TARV. El uso de drogas por vı́a parenteral,
200–350 células/ml para iniciar TARV (zidovudina [ZDV]+ lami- la coinfección por el virus de la hepatitis C (VHC), el sexo
vudina [3TC]+ EFV) o diferirlo hasta 2 semanas después del masculino y la edad avanzada se asocian a un mayor riesgo de
diagnóstico clı́nico de sida o que su recuento de CD4 descendiera progresión. Aunque no se ha establecido claramente un corte de
por debajo de las 200 células/ml. El estudio fue interrumpido edad a partir del cual sea más beneficioso iniciar el TARV, los
prematuramente tras un análisis interino planeado que mostró 6 estudios de cohorte sugieren que el riesgo de progresión está
muertes en el grupo de 200–350 células/ml frente a 23 en el grupo aumentado por encima de los 55–60 años de edad195.
de pacientes que difirieron el TARV. Además, en el grupo de TARV Se ha estudiado la relación de la proporción de linfocitos CD4
diferido se diagnosticó el doble de casos de tuberculosis que en el al inicio del TARV con la supervivencia en un grupo de pacientes
grupo de inicio inmediato188. cuyos cifras de linfocitos CD4 estaban entre 200–350 células/ml.
En resumen, los estudios de cohorte sugieren que existe una La supervivencia era más corta si la proporción era menor del 5%
relación progresiva entre la inmunodeficiencia y el riesgo de (HR: 4,46) o de entre el 5–14% (HR: 2,43) que si era mayor o igual
muerte o progresión a sida. Comparado con los pacientes que al 15% (po0,01)196. Sin embargo, en la cohorte PISCIS, la
empiezan el TARV las cifras de linfocitos CD4 de entre proporción de linfocitos CD4 no fue un factor independiente
200–350 células/ml, el riesgo de progresión está claramente asociado con el riesgo de progresión10.
aumentado en los pacientes que empiezan TARV con cifras de
linfocitos CD4 por debajo de 200 células/ml. La evidencia más
reciente indica que el riesgo de muerte o progresión a sida podrı́a
ser aun menor en los pacientes que empiezan el TARV con cifras Respuesta inmunológica
de linfocitos CD4 por encima de 350 células/ml. Hay datos contradictorios sobre si existe un lı́mite en la
reconstitución inmunológica de los pacientes que reciben TARV.
La cohorte del Hospital Johns Hopkins y la cohorte ATHENA196,197,
Incidencia de enfermedades no relacionadas con el virus de la con un seguimiento de hasta 7 años después del inicio del TARV,
inmunodeficiencia humana indican que la posibilidad de alcanzar recuentos de linfocitos CD4
Recientemente, los estudios de cohortes han puesto énfasis en normales depende del número inicial. En estas 2 cohortes solo los
el riesgo de aparición de enfermedades que hasta el momento no pacientes que iniciaron el TARV con cifras de linfocitos CD4
se habı́an considerado relacionadas con la inmunosupresión y, por superiores a 350 células/ml se aproximaron a la normalización
tanto, no eran prevenibles con el empleo del TARV. Estas cuantitativa; sin embargo, los datos de Eurosida198 indican que se
enfermedades son de tipo cardiovascular (infarto de miocardio, puede normalizar el número de linfocitos CD4, independiente-
ictus), afectación de órganos (insuficiencia renal, hepatopatı́a mente del nadir alcanzado, si la replicación viral persiste
descompensada) y aparición de cánceres no definitorios de sida suprimida por debajo de 50 copias/ml de forma prolongada.
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362.e10 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

Toxicidad del tratamiento antirretroviral  A pesar de las consideraciones previas, el inicio del TARV
Un argumento para diferir el TARV es evitar la toxicidad debe valorarse siempre individualmente. Antes de tomar
asociada al empleo de antirretrovirales. Hay pocos estudios la decisión de iniciarlo, deben confirmarse las cifras de
actuales que hayan evaluado la incidencia de efectos adversos CD4 y de CVP. Además, debe prepararse al paciente,
en función de la cifra de linfocitos CD4 antes del inicio del TARV. ofrecerle las distintas opciones, adaptar el esquema
Un estudio reciente indica que la incidencia de neuropatı́a terapéutico al estilo de vida, las comorbilidades, las
periférica, anemia e insuficiencia renal no está aumentada en posibles interacciones y valorar el riesgo de una mala
los pacientes que inician el TARV con cifras de linfocitos CD4 adherencia.
superiores a 350 células/ml199. De hecho, la incidencia de
neuropatı́a periférica y de anemia fue menor en los pacientes
que iniciaron el TARV con cifras de linfocitos CD4 por encima de
350 células/ml que en quienes lo empezaron con cifras de entre ¿Qué combinación de antirretrovirales debe utilizarse?
200–350 células/ml.
El tratamiento de elección de la infección por el VIH en el
Tratamiento antirretroviral para evitar la transmisión del virus de la momento actual consiste en una combinación de al menos 3
inmunodeficiencia humana (parejas serodiscordantes) fármacos que incluyan 2 AN y un IP/r o un NN (tabla 4). Con la
Algunos expertos han indicado que en parejas serodiscordan- mayorı́a de estas combinaciones se puede conseguir CVP inferiores
tes que mantienen relaciones sexuales no protegidas, el trata- a 50 copias/ml en más del 70% de los casos a las 48 semanas201.
miento del miembro infectado a fin de controlar la replicación
viral (carga viral indetectable) puede constituir una indicación de
TARV. En un metaanálisis reciente que incluyó a 5.021 parejas Criterios para la elección de las pautas antirretrovirales
heterosexuales y 461 episodios de transmisión, la tasa global de Se consideran )pautas preferentes* las combinaciones avaladas
transmisión para pacientes en TARV fue de 0,46 (IC95%: 0,19– por el mayor número de ensayos clı́nicos con eficacia y durabilidad
1,09) por 100 pacientes/año. La tasa de transmisión desde un óptimas, tolerancias aceptables y fáciles de usar. Otras pautas que
sujeto en TARV con CVP inferior a 400 copias/ml fue nula (no hubo han demostrado eficacia, pero con menor número de pacientes,
transmisiones), con un lı́mite superior de confianza al 97,5% de menor duración de los estudios, mayor toxicidad o complejidad en
1,27 por 100 personas/año. Si el sujeto no recibı́a TARV, la tasa de su posologı́a se han considerado )pautas alternativas*. Se dispone
transmisión era de 0,16 (IC95%: 0,02–1,13) por 100 personas/año. de múltiples pautas antirretrovirales de eficacia similar. En este
No habı́a suficientes datos para estratificar el riesgo de transmi- contexto, este comité quiere destacar la importancia creciente del
sión en función de la presencia de enfermedad de transmisión costo de los FAR para establecer las pautas preferentes.
sexual, uso de condón o coito vaginal o anal200.
Consideraciones generales sobre las combinaciones de fármacos
Recomendaciones antirretrovirales
Respecto de las distintas combinaciones de TARV, este comité
 El inicio del TARV debe basarse en 3 elementos: los quiere hacer varias puntualizaciones: 1) resaltar que las combi-
sı́ntomas, el número de linfocitos CD4 y la CVP. naciones de 2 AN con LPV/r o EFV son las más experimentadas en
 En caso de infección sintomática (episodios B o C) se caso de inmunodepresión avanzada (cifras de linfocitos CD4
recomienda iniciar el TARV en todos los casos (nivel A). inferiores a 100 células/ml)202–208; 2) las pautas de 3 AN son
 Si la infección es asintomática, el inicio del TARV se basa menos eficaces que las pautas de 2 AN+ un NN209 o 2 AN+ un
en el número de linfocitos CD4, la CVP o en determinadas IP210,211; 3) el tratamiento con fármacos de las 3 familias (AN, NN
comorbilidades o caracterı́sticas del paciente (tabla 3): e IP) puede ser muy potente, pero no se recomienda de inicio por
J Si el número de linfocitos CD4 es inferior a 350 células/
su complejidad, toxicidad y limitación de futuras opciones
ml, se recomienda el TARV (nivel B). terapéuticas en caso de fracaso2,3,212,213. Otro tanto ocurre con
J Si el número de linfocitos CD4 está entre 350–
las pautas que incluyen solamente 2 IP; 4) la combinación de un
500 células/ml, se recomienda el TARV en los pacientes NN y un IP ha demostrado una eficacia similar al tratamiento
triple con IP202, pero produce mayor dislipidemia214,215; 5) los
con ciertas comorbilidades (cirrosis hepática, hepatitis
crónica por virus C, hepatitis B con indicación de inhibidores de la fusión no se utilizan en el tratamiento de inicio y
tratamiento, CVP superior a 105 copias/ml, proporción
de linfocitos CD4 inferior al 14%, edad superior a 55 Tabla 3
Indicaciones de tratamiento antirretroviral en pacientes asintomáticos con
años, riesgo cardiovascular elevado y nefropatı́a aso-
infección crónica por el virus de la inmunodeficiencia humana
ciada al VIH) (nivel B).
J Si el número de linfocitos CD4 es superior a 500 células/ Linfocitos Pacientes asintomáticos Nivel de
ml, se recomienda diferir el TARV en general. Sin CD4 evidencia
embargo, debe ser considerado en los pacientes con
r 350 Recomendar Aa, Bb
comorbilidades (cirrosis hepática, hepatitis crónica por 350–500 Recomendar en determinadas ocasionesc B
virus C, hepatitis B con indicación de tratamiento, CVP 4 500 Diferir en general. Considerar en determinadas B
superior a 105 copias/ml, proporción de linfocitos CD4 ocasionesd
inferior al 14%, edad superior a 55 años, riesgo
a
cardiovascular elevado y nefropatı́a asociada al VIH) o 200.
b
200–350.
(nivel B). c
Cirrosis hepática, hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C; CVP superior
J En parejas serodiscordantes, debe valorarse cuidado- a 105 copias/ml; proporción de linfocitos CD4 inferior al 14%; edad superior a 55
samente el inicio del TARV para disminuir la transmi- años; riesgo cardiovascular elevado; nefropatı́a asociada al virus de la inmuno-
sión por vı́a sexual (nivel B). En ningún caso esto debe deficiencia humana. Si la hepatitis B requiere tratamiento, se recomienda iniciar el
tratamiento antirretroviral.
suponer la abstención de otras medidas para impedir la d
Considerar el tratamiento en parejas serodiscordantes con alto riesgo de
transmisión del VIH. transmisión (nivel B).
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Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91 362.e11

Tabla 4
Combinaciones de tratamiento antirretroviral en pacientes sin tratamiento previo

Pautas Combinaciones

Un fármaco de columna A+ uno de columna B+ uno de columna C

Columna Aa Columna Ba Columna Cb
Pautas preferentes TDF FTC EFV
ABCc 3TC NVPd
ATV/r en QD
DRV/r en QD
FPV/r en BID
LPV/r en QD o BID
SQV/r BID
RALe
Pautas alternativas ZDV ATV
ddI FPV en BID
FPV/r en QD
MVCf
Pauta en caso de no poder usar las previas ZDV + 3TC +ABC C/s TDF

Pautas contraindicadas Combinaciones de

AN:
ZDV + d4T, 3TC + FTC
ABC+ 3TC + TDF
ddI + 3TC+ TDF
d4T + ddI+ ABC

Nota: Para una mejor interpretación de la tabla, se recomienda consultar el texto.

/r: potenciado con ritonavir; 3TC: lamivudina; ABC: abacavir; AN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido; ATV: atazanavir; BID: pauta
de tratamiento administrada 2 veces al dı́a; d4T: estavudina; ddI: didanosina; DRV: darunavir; EFV: efavirenz; EMEA: Agencia Europea del Medicamento; FPV:
fosamprenavir; FTC: emtricitabina; IP: inhibidor de la proteasa; LPV: lopinavir; NN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido; NVP: nevirapina;
QD: pauta de tratamiento administrada una vez al dı́a; RAL: raltegravir; SQV: saquinavir; TDF: tenofovir; ZDV: zidovudina.
a
Las combinaciones de AN de elección en los regı́menes triples de inicio son TDF+FTC (o 3TC) y ABC+3TC (o FTC). La elección de una de ellas dependerá del tercer fármaco
elegido y del perfil de seguridad. Aunque 3TC y FTC son fármacos que se pueden utilizar indistintamente, se recomienda utilizar las coformulaciones ABC/3TC y TDF/FTC (nivel
C). Antes de iniciar el tratamiento con ABC, se debe realizar una prueba de genotipificación del alelo HLA B*5701 y, si el resultado es positivo, el ABC está contraindicado (nivel
A). Según el tercer fármaco, no hay experiencia con algunas combinaciones de AN de elección como ABC+3TC+NVP. No hay experiencia de TDF+3TC con un IP como
tratamiento inicial, pero sı́ de TDF+FTC (con LPV/r, DRV/r y SQV/r). Las combinaciones ZDV+3TC o DDI+3TC causan más lipoatrofia que TDF+FTC o ABC+3TC.
b
En las pautas preferentes de la columna C se incluyen fármacos de 3 familias. Se considera que entre los NN el balance global de riesgo/beneficio favorece a EFV frente a
NVP (Nivel C). EFV ha demostrado mayor eficacia virológica que LPV/r (nivel A). Ningún otro IP se ha comparado con EFV. Los IP están en orden alfabético. DRV/r y ATV/r han
demostrado mayor eficacia y menor toxicidad que LPV/r, mientras que FPV/r y SQV/r han demostrado no ser inferiores a LPV/r.
c
Los estudios que demuestran la eficacia similar entre ABC y TDF en pacientes sin tratamiento previo se han generado con un IP/r como tercer fármaco. La pauta ABC-3TC
ha presentado un mayor riesgo de fracaso virológico que TDF/FTC en pacientes con cargas virales altas (4100.000 copias/ml). Con respecto a la asociación entre ABC y riesgo
cardiovascular, no hay datos suficientes para tomar decisiones clı́nicas, pero se deberı́a usar con precaución en pacientes con riesgo cardiovascular elevado.
d
NVP ha demostrado no presentar inferioridad con respecto a ATV/r (ambos en combinación con TDF+FTC). NVP no debe administrarse (como tratamiento de inicio) a
mujeres con cifras de linfocitos CD44250 células/ml o a varones con 4400 células/ml.
e
RAL ha demostrado no presentar inferioridad frente a EFV. Este comité considera que RAL sólo debe utilizarse en caso de no poder usar NN o IP por razones de coste.
f
MVC no está aprobado por la EMEA como tratamiento de inicio. MVC sólo debe emplearse como primer tratamiento en pacientes que estén infectados por virus R5 trópico
cuando no sea posible usar las pautas preferentes.

deben reservarse para el fracaso, y 6) el TARV de inicio con más de Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o
3 fármacos no mejora la pauta estándar con 3216–219. nucleótido

Consideraciones sobre la elección de un inhibidor de la transcriptasa En España están comercializados 6 AN: ZDV, didanosina (ddI),
inversa no análogo de nucleósido o un inhibidor de la proteasa estavudina (d4T), 3TC, emtricitabina (FTC) y ABC. También se
potenciado con ritonavir dispone de un análogo de nucleótido, tenofovir (TDF). A efectos
Las pautas basadas en NN ofrecen ciertas ventajas sobre las prácticos, la sigla AN incluye también al TDF en esta guı́a. Las
que incluyen un IP/r: 1) presentan menos interacciones farmaco- principales caracterı́sticas de los AN se describen en la tabla 5. Las
cinéticas; 2) tienen un perfil metabólico más favorable; 3) tienen combinaciones TDF +FTC (o 3TC), ABC+ 3TC (o FTC) y ddI+ 3TC (o
menor coste, y 4) el número de comprimidos es menor. Además, FTC) pueden administrarse una vez al dı́a; de ellas, TDF + FTC y
dada la baja barrera genética de los NN, el momento idóneo de su ABC+ 3TC se presentan en un solo comprimido.
uso es el primer tratamiento. En pautas de rescate, los NN de
primera generación tienen menos actividad que otros componen-
Ensayos clı́nicos que avalan las recomendaciones del uso de
tes del régimen.
inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o
La ventaja principal de los IP/r es su alta barrera genética para
nucleótido
el desarrollo de resistencias.
Estudio Gilead 903. El estudio Gilead 903 comparó la eficacia y la
seguridad del TDF frente al d4T administrados en combinación
Recomendación con EFV y 3TC en pacientes sin TARV previo. Los 602 pacientes
incluidos tenı́an una media de cifras de linfocitos CD4 de 276–
 Puede utilizarse la combinación de 2 AN+ un NN o 2 AN+ 283 células/ml y de CVP de 4,91 log10 copias/ml. En un análisis por
un IP/r como tratamiento de inicio (los fármacos prefe- intención de tratamiento (ITT), a las 144 semanas, la proporción
rentes se detallan más adelante). Una alternativa válida de pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml era del 67,9% en el
cuando no se pueden tomar IP o NN es combinar 3 AN grupo de TDF y del 62,5% en el de d4T. Entre los tratados con TDF,
(ZDV+ 3TC+ ABC) o 2 AN +MVC (nivel A) (tabla 4). fue menos frecuente tanto la toxicidad global relacionada con
disfunción mitocondrial (el 6 frente al 28%) como la neuropatı́a
 362.e12
Tabla 5
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido y de nucleótido

Nombre genérico Zidovudina Didanosina Estavudina Lamivudina Emtricitabina Abacavir Tenofovirc

Nombre comercial Retrovirs Videxs Zerits Epivirs Emtrivas Ziagens Vireads

ZidovudinaCom Combivirs Truvadas Trizivirs Truvadas
binopharms
Combivirs Trizivirs Atriplas Kivexas Atriplas

Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91
Trizivirs Kivexas
Dosis recomendada o 60 Kg: o60 kg:
250–300 mg BID 250 mg QD o 30 mg BID 150 mg BID 200 mg QD 300 mg BID 300 mg QD
125 mg BID 460 mg: 300 mg QD 600 mg QD
460 Kg: 40 mg BID
400 mg QD o 200 mg BID
Presentaciones cáps. 100, 250 mg y comp. 25, 50,100, 150 y caps. 15, 20, 30 y comp. 150 mg cáps 200 mg comp. 300 mg comp. 300 mg
comerciales comp. 300 mg. 200 mg. cáps entéricas de 125, 40 mg
200, 250 y 400 mg.
sol. oral 10 mg/ml sol. oral 5 y 10 mg/ml sol. oral 1 mg/ml comp. 300 mg sol. oral 10 mg/ml sol. oral 20 mg/ml
vial i.v. (10 mg/ml) sol. oral 10 mg/ml
Biodisponibilid. oral 60–70% 30–40% 85% 85% 93% (cáps) 83% 40% (profármaco con
75% (sol. oral) alimentos)

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Vida media Suero 1,1 h 1,6 h 1h 5–7 h 10 h 1,5 h 10–14 h (profármaco con
alimentos)

Vida media 3h 25 h 3,5 h 16–19 h 39 h 20,6 h (carbovir 12–15 h (en linfocitos

intracellular trifosfato) activados)
33–50 h (en el resto de
linfocitos)
Cmáx 1,8 mg/ml 0,9 mg/ml 0,85 mg/ml 1,5 mg/ml 1,8 mg/ml 3,0 mg/ml 362 ng/ml
(6,7 mM) (3,8 mM) (3,79 mM) (6,54 mM) (7,8 mM) (10,7 mM) (1,2 mM)
CI50 0,061 mg/ml 0,116 mg/ml 0,002–0,9 mg/ml 0,002–0,3 mg/ml 0,00032–0,124 mg/ml 0,07–1,04 mg/ml o 3 ng/ml
(0,23 mM) (0,49 mM) (0,0089–4 mM) (0,0087–1,308 mM) (0,0013–0,5 mM) (0,26–3,7 mM) (o 0,01 mM)
Penetración en LCR 50–85% 20% 40% 10% No se dispone de datos 27–33% 5%
Actividad VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2
VHB VHB VHB
Restricción dietética No Administrar en ayunas, No No No No Administrar con alimentos
aunque estudios reciéntes
muestran que puede también
administrarse con alimentos
Metabolización Glucuronidación Hepática 50% Hepática 50% Hepática 5–10% Hepática 13% Glucuronidación El TDF (profármaco) es
hepática hepática rápidamente hidrolizado a
Alcohol tenofovir por las esterasas
deshidrogenasa plasmáticas
Excreción Renal (15% Renal (50% inalterado) Renal (50% Renal (70% inalterado) Renal 86% Renal 83% (2% 70–80% renal inalterado
inalterado) inalterado) inalterado y 81%
metabolitos)
Efectos adversos Mielosupresión: Pancreatitis Neuropatı́a periférica Intolerancia digestiva Cefalea Hipersensibilidad Intolerancia digestiva
anemia o (5–8%)
neutropenia a dosis
elevadas
Cefalea Hiperuricemia Pancreatitis Cefalea Intolerancia digestiva Lipodistrofia Cefalea
Mareo Neuropatı́a periférica Lipodistrofia Fatiga Exantema cutáneo Acidosis láctica con Fatiga
Intolerancia Diarrea Acidosis láctica con Dolor abdominal Elevación CPK esteatosis hepáticaa Dolor abdominal
gastrointestinal. esteatosis hepáticaa
Lipodistrofia Náuseas Lipodistrofia Anemia/neutropenia Proteinuria
Acidosis láctica con Lipodistrofia Acidosis láctica con esteatosis Lipodistrofia
esteatosis hepáticaa Acidosis láctica con esteatosis hepática1 Acidosis láctica con
hepáticaa esteatosis hepáticaa
 Interacciones
Asociaciones no d4T ddC ZDV ddC 3TC Precaución en la ATV no potenciado ddI
recomendables o Precaución en la Ribavirina ddI FTC ddC asociación con TPV/r (ajustar dosis de ddI)
contraindicadas asociación con TPV/r d4T Cotrimoxazol (dosis altas; a por disminución de
por disminución de TDF (ajustar dosis de ddI) dosis profilácticas NRAD) los niveles de
los niveles de abacavir
zidovudina
Inmunosupresores In vitro, el ácido micofenólico aumentó el efecto antirretroviral de ABC, ddI y TDF de forma dependiente de la dosis. En cambio, el ácido micofenólico mostró antagonismo in vitro con ZDV y d4T. Se
desconoce su significado clı́nico. Posible aumento nefrotoxicidad con la asociación de TDF a ciclosporina o tacrolimus.
Interferon/ribavirina Se recomienda evitar la asociación de ddI y ribavirina, ya que se ha descrito aumento de toxicidad mitocondrial y pancreatitis. Ribavirinab ha mostrado inhibir in vitro la fosforilación intracelular de
ZDV y d4T. Sin embargo, en pacientes coinfectados por el VIH y VHC no se ha observado esta interacción negativa entre ribavirina y ZDV, d4T o 3TC (subestudio del APRICOT). Se evitará en la medida

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de lo posible el uso simultáneo de ribavirina con ZDV por riesgo de anemia. Sobre la posible interacción entre ABC y ribavirina, los resultados son contradictorios: si bien algunos estudios han
indicado que ABC podrı́a reducir la eficacia de ribavirina, en la mayorı́a de estudios no se ha observado esta interacción, especialmente cuando la dosis de ribavirina se ajustaba a peso. Con el
interferón b (Avonexs, Rebifs, Betaferons) se han descrito aumentos de la vida media ZDV hasta 3 veces y con interferón a (Introns, PegIntrons, Roferon As, Wellferons), 36% AUC ZDV ( riesgo
toxicidad hematológica). Algunos autores recomiendan reducir la dosis de ZDV un 50–75% en combinación con interferon b.
Metadona y otros Puede Cp ZDV MT: interacción poco probable MT: interacción poco probable Interacción poco probable Puede requerir un MT: interacción poco
opiáceos ligero MT probable
Buprenorfina: sin interacción NRAD (k27% AUC Buprenorfina: sin interacción Buprenorfina: sin
d4T) interacción
Fármacos empleados Una interacción con zanamivir se considera poco probable, dada su escasa absorción.
para tratar la Oseltamivir y amantadina se eliminan por vı́a renal. Oseltamivir mediante filtración glomerular y secreción tubular. Se ha observado un aumento del doble en sus Cp al asociarlo con probenecid,
influenza fármaco inhibidor de la secreción tubular. Es probable que en la eliminación de amantadina intervenga también la secreción tubular. No puede descartarse una interacción con otros fármacos
eliminados mediante esta vı́a como lamivudina, emtricitabina y tenofovir, aunque no se dispone de información especı́fica al respecto. Se recomienda precaución en los pacientes con función renal

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alterada que deban recibir oseltamivir u amantadina junto con estos ARV.
Otros Ganciclovir: riesgo TDF: evitar la asociación, por Doxorrubicina Nefrotóxicos: posible Cp 3TC Nefrotóxicos: posible Cp FTC Clorpromacina, ddI: evitar la asociación. En
toxicidad aumento del riesgo de fracaso in vitro interfiere la precaución con fármacos que disulfiram e caso necesario, ajustar
hematológica terapéutico. En caso necesario, fosforilación de d4T. se eliminen por vı́a renal isoniacida Cp de dosis: Sin cambios TDF.
ajustar dosis. (40% AUC ddI). Se desconoce la (secreción tubular activa): ambos Ajuste de ddI: X60 kg:
Sin cambios TDF. Ajuste de importancia clı́nica, riesgo de acúmulo de ambos. 250 mg/dı́a; o 60 kg:
dosis ddI: Z60 kg: 250 mg/ pero se recomienda FTC no ha mostrado efecto 200 mg/dı́a (pueden
dı́a; o 60 kg: 200 mg/dı́a (en un control estrecho inhibidor sobre las principales administrarse juntos c/s
este caso ddI se pueden de la carga viral isoenzimas del citocromo comida) Con ATV utilizar
administrar juntos c/s comida P450 ni sobre la ATV/r 300/100 mg c/24h
ligera) Precaución con fármacos que glucuronidación, por lo que no Se ha descrito un caso Telaprevir: NRAD
Probenecid: evitar o Con alopurinol, reducir la se eliminen por vı́a renal es de esperar que se de rabdomiolisis Nefrotóxicos, inhibidores o
reducir 50% ZDV dosis de ddI a la mitad (secreción activa por el produzcan interacciones grave en un paciente competidores por la
sistema de transporte metabólicas importantes a que presentó secreción tubular renal
catiónico orgánico): riesgo de este nivel hipersensibilidad a podrı́an aumentar la
acúmulo de ambos ABC y recibı́a toxicidad de ambos.
tratamiento con Aumento de riesgo de
fibratos (ciprofibrato toxicidad renal con IP
100 mg/24 h) Probenecid podrı́a aumentar
las concentraciones
plasmáticas de TDF

Nota: debido a que la información cientı́fica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los fármacos y la información actualizada ofrecida por las
distintas compañı́as farmacéuticas y las autoridades sanitarias./r: potenciado con ritonavir; 3TC: lamivudina; ABC: abacavir; ARV: antirretrovirales; ATV: atazanavir; AUC: área bajo la curva; BID: pauta de tratamiento
administrada 2 veces al dı́a; Cp: concentración plasmática; CPK: creatin-fosfoquinasa; ddC: zalcitabina; d4T: estavudina; FTC: emtricitabina; i.v.: intravenosa; LCR: lı́quido cefalorraquı́deo; MT: metodona; NRAD: no requiere
ajuste de dosis; QD: pauta de tratamiento administrada una vez al dı́a; TDF: tenofovir; TPV: tipranavir; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; ZDV: zidovudina.
 Combivirs: asociación a dosis fijas de ZDV 300 mg y 3TC 150 mg.
 Trizivirs: asociación a dosis fijas de ZDV 300 mg, 3TC 150 mg y abacavir 300 mg.
 Kivexas: asociación a dosis fijas de 3TC 300 mg y abacavir 600 mg;
 Truvadas: asociación a dosis fijas de tenofovir 300 mg y emtricitabina 200 mg.
 Atriplas: asociación a dosis fijas de tenofovir 300 mg, emtricitabina 200 mg y efavirenz 600 mg.
a
Reacción poco frecuente aunque potencialmente muy grave.
b
Cabe recordar que cualquier posible interacción con ribavirina puede persistir hasta 2 meses después de interrumpir el tratamiento con Rebetols debido a la larga vida media de este fármaco.
c
Tenofovir se elimina mayoritariamente por vı́a renal y no actúa como substrato, inductor o inhibidor del citocromo P-450, por lo que no se espera que tenga interacciones relevantes de carácter metabólico.

362.e13
 ARTICLE IN PRESS

362.e14 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

periférica (el 3 frente al 10%) o la lipodistrofia (el 3 frente al 19%). tratados con ABC (el 60,9 frente al 47,5%; p¼ 0,05). El grupo tra-
Asimismo, este grupo tuvo un mejor perfil lipı́dico. Por tanto, este tado con d4T presentaba lipoatrofia clı́nicamente aparente (para
estudio apoyó el uso de TDF+ 3TC+ EFV frente al d4T+ 3TC +EFV médico y paciente) en el 38,3% de los casos, significativamente
como tratamiento de inicio220. superior al 4,8% de los que recibieron ABC226.

Estudio Gilead 934. El estudio aleatorizado Gilead 934 comparó Estudio PREDICT. El ensayo clı́nico PREDICT ha demostrado que la
TDF +FTC en pauta de tratamiento administrada una vez al dı́a incidencia de RHS a ABC puede disminuir drásticamente mediante
(QD) frente a ZDV+ 3TC en pauta de tratamiento administrada 2 la genotipificación del alelo HLA B*5701109. En este ensayo clı́nico,
veces al dı́a (BID) combinados con EFV. Se incluyó a 517 pacientes la prueba de genotipificación del alelo HLA B*5701 tuvo un valor
sin TARV previo, con una CVP basal de 5 log10 y una mediana de predictivo negativo del 100% para descartar la RHS a ABC confir-
linfocitos CD4 de 233–241 células/ml, según grupo de tratamiento. mada mediante prueba cutánea.
En el ITT, a las 48 semanas, se observó que la proporción de pa-
cientes con CVP inferior a 400 copias/ml fue del 81% en el grupo de Estudio FTC 301-A. El FTC 301-A es un ensayo clı́nico aleatorizado
TDF +FTC y del 70% en el grupo de ZDV +3TC (p¼ 0,005). La pro- y doble ciego que comparó la eficacia y la tolerancia de la FTC
porción de pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml fue del 77 frente a la d4T, ambos en combinación con ddI+ EFV. Se incluyó a
frente al 68%, respectivamente (p¼0,034). Las cifras de linfocitos 571 pacientes sin tratamiento previo, con una media de linfocitos
CD4 aumentaron a 190 células/ml en el grupo de TDF +FTC frente a CD4 de 312–324 células/ml y una media de CVP de 4,8 log10. A las
158 células/ml en el grupo de ZDV+ 3TC (p ¼0,002). Hubo menos 48 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50 co-
efectos adversos en el grupo de TDF + FTC (el 4 frente al 9%; pias/ml para los grupos de FTC y d4T fue del 74 y del 58%
p ¼0,016) y menos suspensiones de tratamiento por reacciones (po0,0001). El incremento de los linfocitos CD4 fue mayor en el
adversas (el 4 frente al 9%; p ¼0,016). El 6% de los pacientes tra- grupo de FTC (168 frente a 134 células/ml; po0,05). La proporción
tados con ZDV+ 3TC tuvo anemia frente al 0% de los tratados con de pacientes que discontinuaron por efectos adversos fue mayor
TDF +FTC. El incremento del colesterol fue más bajo y el volumen en el grupo de d4T+ddI (el 16,6 frente al 7,4%; p ¼0,0028). Los
de grasa en extremidades más alto en el grupo de TDF + FTC (di- pacientes tratados con d4T+ddI tuvieron mayor incidencia de
ferencias significativas)221. A las 144 semanas de seguimiento, la neuropatı́a periférica, diarrea y náuseas227.
proporción de pacientes con CVP inferior a 400 copias/ml era del
75% en el grupo de TDF + FTC y del 58% en el grupo de ZDV+ 3TC
Estudio Gesida 3903. El Gesida 3903 es un ensayo clı́nico aleato-
(p¼ 0,004), pero sin diferencias en la CVP inferior a 50 copias/ml
rizado y abierto que estudió la eficacia de la combinación ddI+ 3TC
(p¼ 0,08). En caso de fracaso virológico, la mutación M184V/I fue
en QD. En este ensayo se compararon ddI (400 mg en QD o 250 mg
más frecuente en el grupo de ZDV+ 3TC222. La respuesta inmu-
si el peso del paciente era inferior a 60 kg, tomados con o sin
nológica fue algo mejor en los pacientes tratados con TDF +FTC
comida)+ 3TC (300 mg en QD) frente a ZDV+ 3TC (coformulados,
(312 frente a 271 células/ml; p ¼0,09). Por otra parte, la cantidad
300/150 mg en BID) en 369 pacientes sin TARV previo. Todos los
de grasa en las extremidades fue mayor en el grupo de TDF +FTC
pacientes recibieron además EFV (600 mg en QD). A las 48 se-
(7,9 frente a 5,4 kg; p o0,001)223.
manas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml
(ITT) fue del 70% en el grupo de ddI+ 3TC y del 63% en el grupo de
Estudio CNA30024. El estudio CNA30024 es un ensayo aleatori- ZDV+ 3TC (p ¼0,154; diferencia: 7,1%; IC95%: 2,39–16,59). El es-
zado, doble ciego, que comparó la eficacia y la tolerancia de la ZDV tudio demostró que la pauta ddI+ 3TC no presentaba inferioridad
frente al ABC (ambos en BID) combinados con 3TC y EFV. Se in- frente a ZDV + 3TC. La discontinuación del tratamiento por efectos
cluyó a 649 pacientes sin TARV previo, con una CVP basal media adversos fue menor en el grupo de ddI+ 3TC (el 14, 8 frente al 26%;
de 4,76–4,81 log10 copias/ml y una media de linfocitos CD4 de p¼0,046), ası́ como la toxicidad hematológica y la anemia (el 1 y
256–267 células/ml. A las 48 semanas, la eficacia virológica fue el 6%; p ¼0,003). No hubo diferencias en cuanto a la recuperación
similar en ambos grupos. Alrededor del 70% alcanzaron una CVP inmunológica, ni en la prevalencia de lipoatrofia o lipoacumula-
inferior a 50 copias/ml (ITT). Sin embargo, el incremento de lin- ción, valorada por criterio del investigador228.
focitos CD4 fue significativamente superior en el grupo tratado
con ABC (mediana: 205 frente a 155 células/ml). Un 8% de los
Estudio ACTG-384. El ACTG-384 es un estudio que valoró la efi-
pacientes que tomaron ABC desarrolló RHS. Sobre la base de los
cacia y la tolerancia de las distintas combinaciones de AN cuando
resultados de este estudio, se considera que el ABC es equivalente
se asocian a un tercer fármaco (NN o IP). Este ensayo clı́nico
a la ZDV en eficacia antiviral, aunque debe tenerse en cuenta el
aleatorizado se planteó responder a 3 preguntas: 1) ¿es mejor
riesgo de aparición de la RHS224.
empezar con ddI+d4T o ZDV+3TC como combinación de AN?; 2)
¿es mejor empezar con un IP (nelfinavir [NFV]) o un NN (EFV)?, y 3)
Estudio CNA30021. El estudio CNA30021 es un ensayo aleatori- ¿es mejor utilizar combinaciones secuenciales de 3 FAR o una
zado que comparó la eficacia del ABC en QD frente a BID. Incluyó a combinación de 4? Se incluyó a 980 pacientes sin TARV previo,
770 pacientes sin TARV previo. Los pacientes recibieron ABC en con una mediana de linfocitos CD4 de 278 células/ml y una CVP
dosis de 600 mg en QD o ABC en dosis 300 mg en BID, además de basal de 4,9 log10 copias/ml. Los grupos del estudio fueron: 1)
3TC (300 mg en QD) +EFV (600 mg en QD). A las 48 semanas, el d4T+ddI+EFV-ZDV+3TC+NFV; 2) d4T+ddI+NFV-ZDV+
porcentaje de pacientes que alcanzó una CVP inferior a 50 copias/ 3TC+EFV; 3) ZDV+3TC+EFV-d4T+ddI+NFV; 4) ZDV+3TC+NFV-
ml (ITT) fue del 66% en la rama QD y del 68% en la rama BID. El d4T+ddI+EFV; 5) d4T+ddI+EFV+NFV, y 6) ZDV +3TC+EFV+NFV. El
estudio demostró la equivalencia de las 2 pautas de adminis- punto de valoración final primario fue el tiempo hasta el fracaso de 2
tración de ABC. Las RHS a ABC (grado 3–4) fueron más frecuentes regı́menes secuenciales de 3 FAR o el primer fracaso de regı́menes
en la rama QD que en la BID (el 5 frente al 2%)225. de 4. La mediana de seguimiento fue de 2,3 años. Desafortunada-
mente, el diseño factorial fue frustrado por el hecho de que las
Estudio ABCDE. El ABCDE es un ensayo clı́nico abierto que incluyó combinaciones de AN no fueron independientes del efecto del tercer
a 237 pacientes aleatorizados para recibir ABC o d4T en fármaco. La actividad del EFV fue diferente cuando se combinó
combinación con 3TC +EFV. A las 96 semanas, la proporción de con ZDV+3TC que con ddI+d4T, y la actividad de la combinación de
pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml fue mayor en los ZDV+3TC varió según si se combinaba inicialmente con EFV o NFV.
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Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91 362.e15

Tabla 6
Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos

Nombre genérico Nevirapina Efavirenz Etravirina

Nombre comercial Viramunes Sustivas Intelences

Atriplas
Dosis recomendada 200 mg QD  14 dı́as seguidas de 600 mg QD 200 mg BID (dispersable en agua)
200 mg BID
Presentaciones comerciales Comprimidos 200 mg Cápsulas 50, 100 y 200 mg y 600 mg Comprimidos 100 mg
Biodisponibilidad oral 4 90% 66% (aumenta con comida con contenido graso)
Cmáx 200 mg/24 h: 3,6 mg/ml 4,07 mg/ml (12,9 mM) 4,51 mg/ml
(13,51 mM)
400 mg/24 h: 4,5 mg/ml (17 mM)
Cmı́n 1,9 mg/ml (7,13 mM) 1,77 mg/ml (5,6 mM) 1,85 mg/ml
Concentración inhibitoria CI50: 0,0026–0,026 mg/ml (0,01– CI 90–95: 0,00014–0,0021 mg/ml (0,0014–0,0048 mM)
0,1 mM) (0,00046–0,0068 mM)
Actividad VIH-1 VIH-1 VIH-1
Niveles de LCR 45% 69% No disponible
Semivida de elimininacón 25–30 h 40–50 h 35–40 h
plasmática
Restricción dietética Con o sin alimentos Con o sin alimentos Con alimentos o bebida energética
Metabolización Hepática CYP3A4 (Inducción) Hepática CYP3A4 (inducción-inhibición) Hepática:
 inducción de CYP3A4;
 Inhibición: 2C9, 2C19
 Glucuronidación

Excreción Renal 80% Renal 34% Renal:o 1,2%

Heces 10% Heces 16–61% Excrección fundamentalmente por heces
Efectos adversos Exantema Exantema Exantema
Aumento de transaminasas y Sı́ntomas neuropsiquiátricos Náuseas
Hepatitis aguda Aumento de las transaminasas Diarrea
Teratogenicidad en monos
Interacciones
Asociaciones contraindicadas Anticonceptivos orales Anticonceptivos orales Carbamacepina
Etravirina Astemizol EFV
Hypericum (hierba de San Juan) Carbamacepina Fenitoina
Ketoconazol Cisaprida Fenobarbital
Itraconazol Claritromicina Hypericum (hierba de San Juan)
Rifampicina Deriv. Ergotamina NVP
Saquinavira Etravirina Rifampicina
Voriconazol Hipericum (hierba de S. Juan) TPV/r
Itraconazol IP no potenciado
Midazolam
Pimozida
Posaconazol
Saquinavir (como único IP)
Terfenadina
Triazolam
Voriconazol (evitar/ajustar dosis)
Antiácidos No se ha observado interacción No se ha observado interacción significativa Teóricamente no es de esperar una
significativa interacción significativa
Inhibidores de la bomba de Teóricamente no es de esperar Ausencia de interacción NRAD (m41% AUC ETR)
protones una interacción significativa
Antihistamı́nicos H2 Teóricamente no es de esperar Ausencia de interacción NRAD (k14% AUC ETR)
una interacción significativa
Antimicobacterianos: kCmı́n y AUC NVP del 35 a más
del 50%. Resultados clı́nicos
discordantes. No aumentar la
dosis de NVP por mayor toxicidad.
No emplear pautas de NVP QD con
rifampicina
Rifampicina Precaución-monitorizar NRAD (k25% AUC EFV) No hay datos. No se recomienda dado que se
estrechamente eficacia prevé una importante reducción de las
concentraciones de ETR
Rifabutina NRAD 450–600 mg/dı́a rifabutina o 450–600 mg NRAD (k37% AUC ETR)
3veces /semana
Claritromicina NRAD k39% AUC claritromicina k39% AUC claritro, m42% AUC ETR
Buscar alternativa (azitromicina) para el Buscar alternativa (azitromicina) para el
tratamiento de MAC tratamiento de MAC
Antiepilépticos: Precaución. Monitorizar niveles Precaución. Monitorizar niveles de No hay datos
de ambos fármacos antiepiléptico
Carbamazepina Carbamacepina: no recomendado (k47% Cmı́n
EFV con 400 mg c/24 h de CBZ; k35% Cmı́n CBZ).
fenitoı́na, fenobarbital Fenitoı́na: algun caso descrito de fenitoı́na y k
EFV a niveles indetectables (evitar o
monitorizar niveles de ambos)
Anticoagulantes orales Teóricamente NVP podrı́a Teóricamente NVP podrı́a aumentar o reducir el Teóricamente NVP podrı́a aumentar o reducir
aumentar o reducir el INR. INR (un caso descrito que requirió reducir dosis el INR. Monitorizar estrechamente
Monitorizar estrechamente de warfarina). Monitorizar estrechamente
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362.e16 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

Tabla 6 (continuación )

Nombre genérico Nevirapina Efavirenz Etravirina

Anticonceptivos orales: k19% AUC etinilestradiol. Utilizar m37% AUC etinilestradiol (no hay datos con Ausencia de interacción
métodos alternativos dosis múltiples). Utilizar métodos alternativos
Antifúngicos Anfotericina B: NRAD Anfotericina B: NRAD Anfotericina B: NRAD
Caspofungina: considerar un Caspofungina: considerar un aumento de la Los antifúngicos imidazólicos pueden
aumento de la dosis de dosis de mantenimiento de caspofungina a aumentar las concentraciones plasmáticas de
mantenimiento de caspofungina a 70 mg/d etravirina. Etravirina podrı́a reducir las
70 mg/d Fluconazol: NRAD concentraciones plasmáticas de itraconazol y
Fluconazol: No recomendable ketoconazol por aumento de su metabolismo
(m100% AUC NVP con toxicidad) a través del CYP3A4
Itraconazol, ketoconazol y Fluconazol: NRAD (AUC de fluconazol sin
voriconazol: contraindicados cambios; 86% AUC ETR

Itraconazol: No recomendable (sólo con Voriconazol: 36% AUC voriconazol; 14% AUC
monitorización de niveles de ambos fármacos; ETR
un caso de histoplasmosis tratada con éxito con
TDM y ajuste a 800 mg/d de itraconazol y
400 mg/d de EFV)
Posaconazol: contraindicado (k 50% AUC
posacon)
Voriconazol: No recomendable (solo con
monitori-zación de niveles de ambos
fármacos)(aumentar dosis de voriconazol a
400 mg/12 y posible disminución de EFV a
300 mg/d)
Estatinas: Con atorvastatina, lovastatina y Se han descrito reducciones del 58% en el AUC NRAD (k37% AUC de atorvastatina, 27% AUC
simvastatina, monitorizar eficacia de simvastatina, del 43% en el AUC de 2-OH-atorvastatina)
estatina. Con fluvastatina y atorvastatina y del 40% en el AUC de
pravastatina interacción poco pravastatina. No hay datos para lovastatina y
probable fluvastatina. Algunos pacientes pueden requerir
aumento de dosis, que debe realizarse de forma
gradual
Fármacos empleados para Amantadina/oseltamivir/
tratar la influenza zanamivir: teóricamente no deben
esperarse interacciones
Inmunosupresores: Posible kCp ciclosporina, Con ciclosporina una vez ajustada la dosis, ésta No hay datos. ETR podrı́a reducir la Cp de
prednisona, tacrolimus y se mantiene más o menos constante a lo largo ciclosporina, tacrolimus y sirolimus
sirolimus. Monitorizar niveles/ del tiempo. Sin embargo, EFV redujo de forma (monitorizar)
eficacia del inmunosupresor. La importante los niveles de tacrolimus en
dosis de ciclosporina y tacrolimus, pacientes con TOH. Con el resto, teóricamente
una vez ajustada, se mantiene posible kCp (aunque también podrı́a Cp) de
más o menos constante a lo largo prednisona y sirolimus. Monitorizar niveles/
del tiempo. En pacientes con TOH, eficacia-toxicidad del inmunosupresor
la dosis de tacrolimus requerida
en pacientes tratados con NVP fue
similar a la utilizada en VIH
negativos
Interferón/ribavirina Ribavirina: no existe evidencia de interacción con los no nucleósidos. Interferón: su No hay datos. Teóricamente no es de esperar
vı́a de eliminación no está claramente establecida ası́ como tampoco su posible una interacción significativa
efecto inhibidor sobre el citocromo P-450 (ha mostrado p. ej. Cp de teofilina y
barbitúricos). No hay datos con respecto a posibles interacciones con los no
nucleósidos. Se recomienda una monitorización más estrecha de los efectos
secundarios a nivel de SNC con la combinación de efavirenz e interferón
Metadona Posible sı́ndrome abstinencia Posible sı́ndrome abstinencia Ausencia de interacción
Puede requerir dosis MT del Puede requerir dosis MT del 81–101 dı́a.
81–101 dı́a Buprenorfina podrı́a ser una alternativa con
menor riesgo de sd. abstinencia (datos
limitados)
Antirretrovirales IP
IDV k30% AUC IDV. Valorar m 1000 mg k31% AUC IDV con 200 mg/dı́a de EFV. m Evitar el uso de IDV no potenciado con
c/8h IDV en función de sus Cp 1000 mg c/8h IDV o usar IDV/r 800/100 mg c/ TMC125. No hay estudios con IDV/r
(elevada variabilidad 12 h. NRAD EFV
interindividual) o usar IDV/r 800/
100 mg c/12 h. NRAD NVP
RTV NRAD NRAD (m18% AUC RTV) NRAD en dosis potenciación.
Contraindicado con RTV a dosis plenas (k46%
AUC ETR)
SQV No recomendado con SQV no No recomendado con SQV no potenciado (k62% NRAD con SQV potenciado
potenciado (k27% AUC SQV)a AUC SQV)b
NRAD NVP
NFV NRAD Si bien los estudios en voluntarios sanos no No hay datos. Asociación no recomendada
mostraron interacción, un estudio en pacientes
naive mostró a las 32 semanas una tendencia no
significativa a kCmáx y AUC NFV y kCmı́n NFV
significativa
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Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91 362.e17

Tabla 6 (continuación )

Nombre genérico Nevirapina Efavirenz Etravirina

FPV NRAD (FPV/r 700/100 mg c/12 h) NRAD (FPV/r 700/100 mg c/1 2 h) ETR sin cambios. 69% AUC FPV/r (700/100 mg/
12 h)(contrariamente a lo esperado)
Considerar reducción de dosis de FPV (no hay
información suficiente para recomendar un
ajuste de dosis)
Valorar aumento de dosis de RTV Valorar aumento de dosis de RTV en QD
en QD (300 mg) (300 mg)
LPV/r k22% AUC/k55% Cmı́n LPV. k20–25% AUC LPV. Valorar 600/150 mg c/12 h. Formulación meltrex de LPV/r: NRAD (LPV sin
Valorar 600/150 mg c/12 h (variabilidad interindividual elevada. Si es cambios, k35% AUC de ETR)
(variabilidad interindividual posible, determinar niveles plasmáticos LPV) NRAD EFV
elevada. Si es posible, determinar NRAD NVP
niveles plasmáticos LPV). NRAD
NVP

ATV/r k33% Cmı́n, k60% AUC ATV. No se k42% Cmı́n ATV. No se recomienda en pacientes Utilizar ATV/r (m30% AUC ETR y k17% AUC
recomienda en pacientes pretratados. Ajuste de dosis ATV/r en pacientes ATV
pretratados. Ajuste de dosis de naive a 400/100 mg /24 h. Se recomienda
ATV/r en pacientes naive a 400/ monitorizar niveles de ATV
100 mg c/24 h. Se recomienda
monitorizar niveles de ATV
TPV/r NRAD NRAD Asociación contraindicada (k76% AUC ETR y
m18% el AUC de TPV)
Darunavir/ritonavir NRAD NRAD (m21% AUC EFV y k13% AUC DRV) NRAD (k37% AUC ETR y m6% AUC DRV)

Inhibidores de la integrasa
RTG NRAD NRAD (k36% AUC RAL) NRAD (k10% AUC RAL, k 34% Cmı́n de RAL).
Debido a la amplia variabilidad de la PK de
RAL se han descrito Cmı́n o CI95 (14,6 ng/ml)
en algunos pacientes. Significado clı́nico
incierto
Inhibidores del correceptor
CCR5
MVC NRAD En ausencia de inhibidores enzimáticos En ausencia de inhibidores enzimáticos
potentes debe aumentarse la dosis de MVC a potentes debe aumentarse la dosis de MVC a
600 mg c/12 h. Si se coadministran inhibdores 600 mg c/12 h. Si se coadministran inhibdores
(ej. IP/r) la dosis de MVC será de 150 mg/12 hc
(ej. IP/r) la dosis de MVC será de 150 mg/
12 hc
Otros Puede k Cp de los fármacos Atovacuona/proguanilo:k 68% AUC atovacuona Puede Cp de los fármacos metabolizados a
metabolizados a través del y k 58% AUC de proguanilo. Valorar aumento de través del CYP3A4d aunque es más probable
CYP3A4d dosis (datos limitados procedentes de la que las k
comparación de datos de pacientes con datos
históricos de voluntarios sanos sin TARV
Sildenafilo: (k41–57% AUC sildenafilo) (puede
requerir aumento de dosis)
Puede Cp de los fármacos metabolizados a
través del CYP3A4d aunque es más probable
que las k
Paroxetina: ausencia de interacción
Digoxina: ausencia de interacciones

Nota: debido a que la información cientı́fica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los
fármacos y la información actualizada ofrecida por las distintas compañı́as farmacéuticas y las autoridades sanitarias.
/r: potenciado con ritonavir; AUC: área bajo la curva de concentraciones plasmáticas frente al tiempo (exposición al fármaco); ATV: atazanavir; BID: pauta de tratamiento
administrada 2 veces al dı́a; CBZ: carbamacepina; Cp: concentración plasmática; EFV: efavirenz; ETR: etravirina; FPV: fosamprenavir; IDV: indinavir; INR: cociente
internacional normalizado; IP: inhibidor de la proteasa; LCR: lı́quido cefalorraquı́deo; LPV: lopinavir; MAC: micobacterium avium complex; MVC: maraviroc; NRAD: no
requiere ajuste de dosis; NVP: nevirapina; PK: farmacocinética; QD: pauta de tratamiento administrada una vez al dı́a; RAL: raltegravir; RTV: ritonavir; SQV: saquinavir;
TARV: tratamiento antirretroviral; TDM: monitorización de niveles plasmáticos; TPV: tipranavir; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Categorı́as seguridad embarazo (FDA): A ¼ ausencia de riesgos para el feto; B ¼ no teratogenicidad en animales, falta de estudios en humanos; C ¼no datos de seguridad en
embarazadas y los estudios en animales muestran toxicidad fetal o no se han realizado y no deben utilizarse dichos fármacos, a menos que el beneficio potencial supere el
posible riesgo fetal.
 Atriplas: asociación a dosis fijas de tenofovir 300 mg, emtricitabina 200 mg y efavirenz 600 mg.
a
Saquinavir en cápsulas duras (Invirases) puede asociarse con nevirapina si se combina con ritonavir (SQV/RTV 1000/100 mg c/12 h), en cuyo caso datos preliminares
han mostrado buenos resultados.
b
Saquinavir puede asociarse con la dosis habitual de efavirenz si se combina con ritonavir (1000/100–200 mg c/12 h).
c
En presencia de inhibidores enzimáticos potentes como los IP (excepto TPV/r y FPV/r), antifúngicos imidazólicos (ketoconazol, itraconazol), macrólidos (eritromicina,
claritromicina), nefazodona o telitromicina el efecto inhibidor predomina sobre el efecto inductor enzimático y por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de maraviroc a
150 mg c/12 h. Maraviroc no debe combinarse con dos inductores potentes, p. ej., rifampicina+ efavrienz.
d
Principales fármacos metabolizados a través del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, amprenavir, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato,
dexametasona, diazepam, disopiramida, estazolam, etionamida, fentanilo, finasterida, fluracepam, glipizida, itraconazol, lacidipino, lidocaı́na, loratadina, meperidina,
nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, sertralina, sildenafilo (Viagras), vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, vincristina y zolpidem.
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362.e18 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

Por estas razones el análisis factorial no se pudo realizar. Sin em- que para una CVP inferior a 50 copias/ml (el 59 y el 71%, respec-
bargo, de los datos de este estudio se pueden hacer varias obser- tivamente; p ¼0,022)234.
vaciones: 1) en relación con el tiempo hasta el primer fracaso
virológico, es significativamente mejor iniciar el tratamiento con Metaanálisis que compara la base de nucleósidos
ZDV+3TC+EFV que con d4T+ddI+EFV o ZDV+3TC+NFV; 2) si el abacavir+lamivudina con tenofovir + emtricitabina
tratamiento se inicia con ZDV+3TC+EFV, no existe beneficio signi- En un reciente metaanálisis se analizaron datos de 12 ensayos
ficativo al añadir NFV como cuarto fármaco, y 3) d4T+ddI producen clı́nicos en los que se utilizaron TDF+ FTC (3.399) o ABC+3TC
más efectos tóxicos que ZDV+3TC. Los resultados de este (1.769) en combinación con IP/r. En los ensayos que utilizaron
estudio avaları́an la combinación de ZDV+3TC+EFV como trata- LPV/r, ATV/r y fosamprenavir (FPV) potenciado con RTV (FPV/r)
miento de inicio217,229. como tercer fármaco, la tasa de respuesta (por ITT, el tiempo hasta
la pérdida de respuesta virológica [TLOVR], ITT-TLOVR) fue
significativamente inferior para ABC+ 3TC que para TDF +FTC (el
Estudio ACTG 5175. En el ensayo clı́nico ACTG 5175 se comparó la 68,8 frente al 76,1%; p¼0,0015). En pacientes con carga viral basal
combinación ZDV + 3TC + EFV con TDF+ FTC+ EFV y con ddI+FT- inferior a 100.000 copias/ml, la diferencia fue del 70,1% para
C+ atazanavir (ATV) (sin potenciar con RTV) en 1.571 pacientes sin ABC+ 3TC frente al 80,6% para TDF+ FTC (p ¼0,0161), mientras que
tratamiento previo230. Después de una mediana de seguimiento en los que tenı́an una carga basal superior a 100.000 copias/ml, la
de 72 semanas, el comité de control y seguridad del estudio de- diferencia rozó la significación estadı́stica (el 67,5 frente al 71,5%;
cidió suspender el grupo de tratamiento con ddI+ FTC+ ATV de- p¼0,0523)235.
bido a una tasa significativamente mayor de fracaso terapéutico.
Cohortes que avalan las recomendaciones de uso de inhibidores de la
transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido
Estudio D:A:D. En la cohorte del estudio D:A:D se ha comunicado
Estudio HEAT. En el estudio HEAT se comparó la combinación
que el uso reciente (pero no el acumulado) de ABC (definido como
ABC+ 3TC con la combinación TDF+ FTC en 688 pacientes sin tra-
estar recibiéndolo en el momento actual o haberlo suspendido
tamiento previo. Todos los pacientes recibieron además LPV/r en
durante los últimos 6 meses) se asoció con un incremento de 1,9
cápsulas una vez al dı́a. Los datos disponibles a las 48 y a las 96
veces del riesgo de tener un infarto de miocardio (comparado con
semanas231,232 avalan que la pauta ABC+ 3TC no presenta infe-
los pacientes que no han utilizado recientemente ABC). Esta
rioridad frente a TDF +FTC cuando se administran junto a LPV/r
asociación persistı́a después del ajuste por otros factores de
una vez al dı́a. Tras 96 semanas de seguimiento, la proporción de
riesgo. El riesgo de infarto de miocardio no estaba aumentado en
pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml (ITT) fue del 60% en el
los pacientes que hacı́a más de 6 meses que habı́an comenzado el
grupo de ABC+ 3TC y del 58% en el grupo de TDF +FTC. La tasa de
tratamiento con ABC o en los que se habı́a suspendido más de 6
fracaso virológico confirmado fue del 12% en el grupo de ABC y del
meses antes. El aumento del riesgo de infarto de miocardio fue
11% en el grupo de TDF. Tampoco hubo diferencias significativas
más relevante desde el punto de vista clı́nico en aquellos pa-
en el subgrupo de pacientes que iniciaron tratamiento con más de
cientes que ya tenı́an un riesgo cardiovascular alto según la
100.000 copias/ml, aunque el estudio no tiene poder para de-
ecuación de Framingham. En este estudio también se encontró un
mostrar que la pauta ABC+3TC no presenta inferioridad en pa-
incremento significativo del riesgo de infarto de miocardio aso-
cientes con CVP elevadas.
ciado al uso reciente de ddI, si bien la magnitud de la asociación
fue menor236.

Estudio ACTG 5202. El estudio ACTG 5202 es un ensayo clı́nico Estudio SMART. En el estudio SMART, que también ha evaluado la
factorial que comparó ABC +3TC y TDF+ FTC en 1.858 pacientes sin asociación entre el uso de ABC y el riesgo de enfermedad car-
tratamiento previo. Los pacientes fueron aleatorizados además diovascular en el grupo de pacientes aleatorizados para continuar
para recibir ATV potenciado con RTV (ATV/r) o EFV. En el sub- el TARV, se ha observado una asociación significativa entre estar
grupo de pacientes que iniciaron el TARV con una CVP superior a recibiendo ABC y un incremento del riesgo de tener un infarto de
100.000 copias/ml, el tiempo hasta el fracaso virológico fue más miocardio (HR: 4,3), lo que es más evidente en los pacientes que
corto en los que recibieron ABC +3TC y el número de efectos ad- ya tenı́an múltiples factores de riesgo o alteraciones electro-
versos grado 3–4 fue mayor. Después de una mediana de segui- cardiográficas en el momento basal237.
miento de 60 semanas, el porcentaje de pacientes con fracaso
virológico fue del 14% en el grupo de ABC +3TC y del 7% en el Otras cohortes. En una revisión de múltiples ensayos de ABC
grupo de TDF +FTC (P¼0,0003). Si el paciente habı́a alcanzado una (9.639 pacientes,7.485 personas/año de seguimiento) no se ha
CVP inferior a 50 copias/ml, entonces no hubo diferencias en encontrado una asociación entre el uso de este AN y el riesgo de
cuanto a fracaso posterior independientemente de la pareja de tener un infarto de miocardio238.
nucleósidos recibida233.
Resumen de los datos de ensayos y cohortes. La pauta TDF + FTC es
más eficaz y tiene menos riesgo de lipoatrofia que la combinación
Estudio ASSERT. El estudio ASSERT es un ensayo clı́nico abierto y ZDV+ 3TC. La combinación ABC+ 3TC tiene una eficacia similar a la
multicéntrico que comparó las pautas ABC+3TC y TDF+ 3TC, am- ZDV+ 3TC, con menor riesgo de lipoatrofia, y ha demostrado que
bos en combinación con EFV, en 385 pacientes sin tratamiento no presenta inferioridad frente a la pauta TDF + 3TC cuando ambas
previo. El objetivo primario fue demostrar una seguridad renal se administran con LPV/r. El riesgo de fracaso virológico es mayor
superior para ABC +3TC frente a TDF+ FTC. Los cambios en el fil- con la pauta ABC +3TC que con la pauta TDF +3TC en pacientes con
trado glomerular estimado a las 48 semanas fueron similares en CVP elevadas cuando ABC+ 3TC se administra con EFV o ATV/r233.
ambos grupos. No obstante, la proporción de pacientes que con- No se han realizado grandes estudios de la combinación TDF + 3TC
siguieron una CVP indetectable ( o400 copias/ml) a las 48 se- con un IP como tratamiento inicial, pero sı́ de TDF+ FTC (con
manas fue inferior en el grupo con ABC +3TC respecto al del grupo ATV/r, FPV/r, LPV/r, darunavir [DRV] potenciado con RTV [DRV/r] y
con TDF+ FTC (el 67 y el 77%, respectivamente; p ¼0,049), al igual saquinavir [SQV] potenciado con RTV [SQV/r]). No existe
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experiencia de ensayos clı́nicos de la combinación ABC+ 3TC con Ensayos que avalan las recomendaciones de uso de 3 inhibidores de la
NVP, pero sı́ con ATV/r, LPV/r, FPV/r239–241. transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido
La combinación ddI+ 3TC asociada a EFV no es inferior a Estudio ACTG A5095. El ACTG A5095 es un estudio aleatorizado y
ZDV+ 3TC +EFV228. No hay datos sobre el riesgo de lipoatrofia de la controlado con placebo que evaluó la eficacia y la tolerancia de 3
combinación ddI+ 3TC medida por DEXA. No existe experiencia regı́menes: 1) ZDV +3TC +ABC (Trizivirs); 2) ZDV+ 3TC+ EFV, y 3)
de las combinaciones ddI+ FTC con NVP ni con IP. La combinación ZDV+ 3TC+ ABC+ EFV en pacientes sin tratamiento previo. Se in-
d4T+ 3TC ha demostrado su eficacia en múltiples estudios, cluyó a 1.147 pacientes con una mediana de linfocitos CD4 de
pero produce más alteraciones del metabolismo de los 238 células/ml y una CVP de 71.434 copias/ml. Tras una mediana
lı́pidos, lipodistrofia y neuropatı́a periférica que la combinación de seguimiento de 32 semanas, los pacientes tratados con
TDF +3TC. ZDV+ 3TC+ ABC tuvieron mayor fracaso virológico (el 21 frente al
11% en los otros grupos) y en un tiempo más corto (p o0,001),
independientemente del nivel de CVP. Dado que a las 48 semanas
Recomendaciones sobre inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de nucleósido o nucleótido la proporción de pacientes con CVP inferior a 200 copias/ml era
Combinaciones preferentes del 74% en el grupo con 3 AN y del 89% en los otros 2 (ITT), el
comité de seguridad recomendó que el grupo de ZDV+ 3TC+ ABC
 Las combinaciones de AN de elección para regı́menes de se interrumpiese y que el estudio continuase de forma ciega con
inicio son TDF+ FTC (o 3TC) o ABC+ 3TC (o FTC). Siempre los pacientes de los grupos que contenı́an EFV209. Estos resultados
que sea posible se recomienda el uso de nucleósidos han hecho que se replantee el papel de la pauta ZDV +3TC + ABC en
coformulados (nivel A). el tratamiento de inicio y se considere una alternativa de otras
 La combinación ABC+ 3TC debe ser empleada con pre- opciones más eficaces.
caución en pacientes con CVP elevadas ( 4100.000 copias/ A los 3 años de seguimiento, la pauta ZDV+ 3TC+ ABC+ EFV no
ml) (nivel A). demostró ser superior a la pauta ZDV +3TC + EFV. La proporción de
 Aunque no hay datos para concluir que la combinación pacientes con CVP inferior a 200 y a 50 copias/ml en las 2 ramas
ABC+ 3TC incrementa el riesgo de tener un infarto de del estudio fue del 90 y el 92% (p¼0,59) y del 85 y el 88%
miocardio, se debe usar con precaución en pacientes con (p¼0,39), respectivamente. El ensayo A5095 demostró que la
riesgo cardiovascular elevado (nivel B). adición de un tercer AN a un régimen que incluya 2 AN y EFV no
incrementa la respuesta virológica248.
Combinaciones alternativas
Estudio CNA3005. El CNA3005 es un estudio controlado con pla-
 Combinaciones de AN alternativas son ddI+3TC (nivel A) y cebo, doble ciego y de equivalencia, que comparó ZDV+ 3TC+ ABC
ddI+ FTC, aunque de esta sólo existen datos de la frente a ZDV+ 3TC+ IDV. La principal conclusión fue que ambos
combinación ddI+ FTC de un ensayo clı́nico, por lo que regı́menes eran equivalentes para alcanzar una CVP inferior a
su perfil de seguridad no está firmemente establecido. 400 copias/ml, pero en los pacientes con CVP superior a
 Otras combinaciones alternativas son ZDV + 3TC (o FTC) y 100.000 copias/ml, el régimen con ABC era inferior al de IDV para
ZDV+ ddI 221,223. conseguir una CVP inferior a 50 copias/ml211.

Combinaciones no recomendadas Estudio CLASS. El estudio CLASS comparó la eficacia virológica de

una pauta basada en NN (EFV) frente a un IP/r (amprenavir po-
 No se recomiendan las combinaciones d4T+ ddI por tenciado con RTV [APV/r]) o una pauta con 3 AN (d4T), todos ellos
toxicidad, TDF +ddI por toxicidad y menor eficacia242–246, combinados con ABC y 3TC. Los datos preliminares a las 48 se-
ZDV+ d4T por antagonismo, FTC+ 3TC por similar perfil de manas (ITT) mostraron la superioridad de la pauta de EFV frente a
resistencias y pocos beneficios clı́nicos (tabla 4)2,3,212,247. las otras (pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml: el 76, el 59 y
el 62%, respectivamente)249.

En resumen, la elección final de la combinación de AN Estudio ESS30009. El estudio ESS30009 comparó la administración
deberá individualizarse teniendo en cuenta las caracterı́sticas en QD de 3 AN (TDF+ 3TC+ ABC) frente a la combinación de
del fármaco, la situación clı́nica y las preferencias del paciente. ABC+ 3TC+ EFV. Se observó una falta de respuesta virológica
Las pautas sencillas pueden facilitar la adherencia. Estas temprana (descenso de CVP de 2 log10 o más a las 8 semanas o
incluyen FAR que se administran una vez al dı́a (ABC, ddI, incremento de 1 log10 sobre el nadir alcanzado) en el grupo de
FTC, 3TC y TDF) o coformulados en dosis fijas (TDF +FTC o pacientes con 3 AN. Entre los pacientes que llegaron a las 12 se-
ABC+ 3TC). manas, se consideraron no respondedores al 49% en el grupo de 3
AN y al 5% en el grupo de EFV (p o0,001). El análisis genotı́pico de
los 14 aislados de los no respondedores (grupo con 3 AN) mos-
traron la mutación M184V, 8 de ellos tenı́an la K65R, que puede
reducir la susceptibilidad a TDF y a ABC250.
Combinaciones de tratamiento antirretroviral con 3 inhibidores de la
transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido
Las combinaciones de 3 AN han demostrado eficacia virológica Otros estudios. En un estudio piloto con ddI+3TC + TDF, el 91%
e inmunológica en varios estudios, pero con resultados inferiores de los pacientes tuvo un fracaso virológico (descenso de la CVP de
cuando se han comparado a combinaciones de 2 AN con un 2 log10 o menos a las 12 semanas). La mutación M184I/V se
IP/r o NN. detectó en el 95% de los pacientes y el 50% tenı́a también la
Existe una coformulación con la asociación ZDV +3TC +ABC que K65R.
permite su administración en forma de un comprimido en BID, En otro estudio reciente, se comparó la eficacia y la tolerancia
pauta atractiva desde el punto de vista de la adherencia. Otros de la pauta d4T+ddI+ ABC frente a SQV+ RTV (400/400 mg en
estudios comparan esta combinación con pautas que contienen IP BID)+ZDV + 3TC frente a NFV+NVP + ZDV+ 3TC. Se incluyó a 180
o NN. pacientes, con una mediana de linfocitos CD4 de 161 células/ml y
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362.e20 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

una CVP de 5 log10. A las 48 semanas, la proporción de pacientes estableció en el –12%. La proporción de pacientes con carga viral
con CVP inferior a 20 copias/ml fue inferior en el grupo de 3 AN (el basal superior a 100.000 copias/ml fue superior al 60% en los
43, el 62 y el 69%, respectivamente), los efectos secundarios 3 grupos de tratamiento. A las 48 semanas, la proporción de pa-
fueron más frecuentes en este grupo251. cientes con CVP inferior a 50 copias/ml fue del 67 y el 65% para
Además, en un estudio multicéntrico español no comparativo NVP y ATV/r, respectivamente (IC95%:  5,9–9,8; p ¼0,63) en el
en el que se le inició TARV a pacientes con 4 AN (Trizivirs + TDF) a análisis basado en el objetivo primario, mientras que en el análisis
los que se los siguió hasta las 96 semanas, la proporción de por TLVOR fue del 70 y el 74%, respectivamente (IC95%: 10,4–
pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml era del 63% (ITT) y del 4,5%; p¼0,44). En pacientes con CVP basal superior a
87% (análisis )en tratamiento*). Los resultados fueron mejores si 100.000 copias/ml, la proporción de indetectabilidad para NVP y
la CVP era inferior a 5 log10 o la cifra de linfocitos CD4 era superior ATV/r fue del 60 y el 52%, respectivamente256. El incremento de
a 250 células/ml252. linfocitos CD4 fue similar en ambas ramas, ası́ como la tasa de
El estudio TIMS comparó la combinación de 4 AN (Trizi- fracaso virológico. Las discontinuaciones del tratamiento fueron
virs + TDF) frente a ZDV+ 3TC+ EFV en 113 pacientes. Tras 48 más frecuentes en las ramas de NVP. En un análisis del inicio del
semanas de seguimiento, la proporción de pacientes con CVP tratamiento, la caı́da de la CVP durante las primeras 4 semanas y
inferior a 50 copias/ml era del 67% (ITT) en el grupo de 4 AN y del el tiempo hasta la respuesta al tratamiento fueron mejores con
67% en el grupo de ZDV+ 3TC+ EFV253. NVP que con ATV/r259.

Recomendaciones sobre las combinaciones de 3 inhibidores Ensayos clı́nicos que avalan las recomendaciones de efavirenz
de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o
nucleótido Pautas con efavirenz frente a pautas con inhibidores de la proteasa
Estudio ACTG 5142. El estudio ACTG 5142 es un ensayo clı́nico
 Un régimen con ZDV+ 3TC+ ABC con o sin TDF deberı́a aleatorizado cuyo objetivo era valorar la eficacia y tolerancia de 3
usarse solamente cuando no pueda usarse otra pauta más regı́menes de tratamiento: LPV/r+2 AN, EFV+2 AN y LPV/r+EFV. Se
potente (nivel A). incluyó a 753 pacientes con una mediana de linfocitos CD4 de
 No se recomienda utilizar d4T+ ddI+ ABC (nivel A). El 182 células/ml y CVP de 100.000 copias/ml. Los puntos finales de
comité recomienda no utilizar en ningún momento pautas valoración fueron: 1) fracaso virológico: a) fracaso temprano: im-
con 3 AN con ABC+ 3TC+ TDF o ddI+ 3TC+ TDF (nivel A). posibilidad de reducir la CVP más de 1 log10 o rebrote antes de las
 No deben usarse otras combinaciones de 3 AN en una 32 semanas, y b) fracaso tardı́o: imposibilidad de suprimir la CVP
pauta de TARV porque no existe experiencia. por debajo de 200 copias/ml o rebrote después de las 32 semanas;
2) finalización del régimen: fracaso virológico o suspensión rela-
cionada con la toxicidad. A las 96 semanas, la proporción de pa-
cientes sin fracaso virológico fue del 67, el 76 y el 73% para los
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido grupos de LPV/r+2 AN, EFV+2 AN y LPV/r+EFV, respectivamente.
En este corte, la proporción de pacientes con CVP inferior a
En España hay 3 NN comercializados: NVP, EFV y etravirina 200 copias/ml (ITT) fue del 86, el 93 y el 92% para cada rama de
(ETR). Sus principales caracterı́sticas se describen en la tratamiento (p¼ 0,041; LPV frente a EFV), y con CVP inferior a
tabla 63,247. El EFV y la NVP son inductores del CYP y pueden 50 copias/ml fue del 77, el 89 y el 83%, respectivamente (p¼0,003;
interaccionar con otros fármacos. El EFV se administra en QD LPV frente a EFV). El incremento de linfocitos CD4 fue mayor en los
(1 comprimido de 600 mg/dı́a) y la NVP se puede administrar grupos que contenı́an LPV/r frente al grupo de EFV (p¼0,01) frente
tanto en BID (200 mg/12 h) como en QD (400 mg/dı́a)254–256; a EFV+2 AN. Los datos de resistencias indican que, en caso de
durante los primeros 14 dı́as se administra un comprimido al dı́a. fracaso virológico, es más probable que aparezcan resistencias a 2
La ETR se administra en BID (200 mg/12 h). clases de fármacos en el grupo de EFV+2 AN que en los grupos de
LPV/r, mientras que hipertrigliceridemia fue más frecuente en los
pacientes con LPV/r+EFV. En resumen, el estudio ACTG 5142 de-
Ensayos clı́nicos que avalan las recomendaciones de nevirapina
muestra que tanto la eficacia virológica como el tiempo hasta el
fracaso virológico son mejores con la pauta de EFV+2 AN y el in-
Pautas con nevirapina frente a pautas con inhibidores de la proteasa
cremento de los linfocitos CD4 es mayor en los grupos con LPV/r202.
Ensayo Combine. En el ensayo Combine se comparó la eficacia de la
NVP frente al NFV257. Es de destacar que el ensayo no tenı́a sufi-
ciente poder estadı́stico para evaluar la equivalencia entre ambas Estudio DMP-006. En el estudio DMP-006 se demostró que el EFV
pautas. El número de pacientes incluidos con CVP elevada combinado con ZDV y 3TC tiene una mayor eficacia virológica (48
(4100.000 copias/ml) fue bajo y no se observaron diferencias en- y 144 semanas) que la combinación IDV+ZDV +3TC260.
tre NVP y NFV. En una recopilación de diversos estudios con NVP
en pacientes sin TARV previo, el 83% de los que tenı́an CVP superior Estudio ACTG 384. En el estudio ACTG 384 se demostró que la
a 100.000 copias/ml tenı́an CVP indetectable a los 6 meses258. combinación EFV+ ZDV+ 3TC es más eficaz que un régimen con
NFV+ ZDV +3TC o NFV+ ddI+ d4T229.
Ensayo ARTEN. En el ensayo ARTEN se comparó la eficacia y la
seguridad de la NVP administrada una o 2 veces al dı́a frente al Estudio FOCUS. En el ensayo FOCUS se comparó una pauta con EFV
ATV/r, ambos combinados con TDF/FTC. Se trata de un ensayo frente a SQV/r (1.600/100 en QD) en 152 pacientes sin tratamiento
aleatorizado, abierto y multicéntrico, que incluyó a 569 pacientes previo. La pauta con EFV fue más eficaz a las 48 semanas (CVP
(sin tratamiento previo; con cifras de linfocitos CD4 inferiores a o50 copias/ml; el 71 frente al 51%) y presentó menos toxicidad261.
250 células/ml en mujeres y a 400 células/ml en varones). El fracaso
virológico se definió por la presencia de CVP detectable Estudio CLASS. En el ensayo clı́nico CLASS se comparó una pauta
( 450 copias/ml) a las 24 semanas y en 2 determinaciones pos- con EFV frente a otra con APV/r con 1.200/200 mg en QD. El EFV y
teriores hasta las 48 semanas en las 2 ramas de NVP analizadas el APV/r mostraron una eficacia similar en el objetivo primario
conjuntamente. El margen de no presentar inferioridad se (CVP o400 copias/ml a las 96 semanas) y en la proporción de
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Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91 362.e21

pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml (ITT), independiente- con éxito terapéutico fue significativamente mayor en el grupo de
mente de la CVP alta. El EFV consiguió tasas de respuesta viroló- EFV que en el de NVP en BID.
gica superiores a las 24 y las 48 semanas, pero no a las 96
semanas, objetivo principal del estudio. Sin embargo, la dosis Resumen sobre ensayos con inhibidores de la transcriptasa inversa no
utilizada no se considera óptima y no está autorizada para el análogos de nucleósido. Se ha demostrado que pautas con EFV o
tratamiento inicial262. NVP son más eficaces que pautas con 3 AN. Igualmente se ha
demostrado que una pauta con EFV es más eficaz que con algunos
Estudio BMS-034. En el estudio BMS AI424-034 se demostró que la IP (IDV, NFV, LPV/r202). El EFV ha demostrado resultados similares
pauta ATV (400 mg en QD)+ZDV+3TC fue tan eficaz como al APV/r y superiores al SQV/r con dosis de IP no aprobadas en
EFV+ZDV+3TC en pacientes sin tratamiento previo263. Sin embargo, Europa, el EFV no se ha comparado con DRV/r ni con ATV/r. Sin
los resultados de este estudio son difı́ciles de interpretar por un error embargo, la NVP no ha demostrado en ningún ensayo clı́nico que
en la determinación de la CVP relacionado con el procesamiento y el sea más eficaz que un IP, pero sı́ no ha presentado inferioridad
tipo de tubos empleados para el transporte de muestras. frente al ATV/r. Por último, la comparación entre los 2 NN no ha
permitido obtener conclusiones definitivas.
Pautas con efavirenz frente a pautas con 3 inhibidores de la
transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido Consideraciones sobre la elección de un régimen con nevirapina o
Estudio ACTG A5095. Como ya se ha comentado previamente, el efavirenz
estudio ACTG-A5095 demostró que las combinaciones de fárma-
cos de 2 familias (EFV+ ZDV +3TC o EFV+ZDV +3TC + ABC) son más 1) El EFV ha demostrado su eficacia en pacientes con CVP superior a
eficaces que la combinación de 3 AN (ZDV +3TC +ABC)209. 100.000 copias/ml o muy inmunodeprimidos (cifras de linfocitos
CD4 de 50–100 células/ml)204,208 y es capaz de suprimir la carga
Pautas con efavirenz frente a pautas con nevirapina viral en tejido linfático de forma similar a regı́menes con IP264.
Estudio 2NN. El estudio 2 NN254, ensayo clı́nico aleatorizado y 2) El EFV está contraindicado en embarazadas (riesgo de
abierto, comparó la eficacia y la tolerancia de 4 pautas con EFV, teratogenicidad) y deberı́a evitarse en mujeres que quieran
NVP (400 mg en QD), NVP (200 mg en BID) y EFV+ NVP, combi- quedarse embarazadas o que no utilicen métodos anticoncep-
nados todos con d4T+ 3TC. Se incluyó a 1.216 pacientes con una tivos seguros. El EFV puede producir mareos, trastornos de la
mediana de linfocitos CD4 de 190 células/ml y una CVP de 4,7 log10 concentración y somnolencia, por lo que se deberá informar a
copias/ml. Se consideró fracaso de tratamiento el fracaso virológico los pacientes y recomendarles que, en presencia de estos
(descenso de CVP inferior a 1 log10 a las 12 semanas o 2 de- sı́ntomas, eviten tareas peligrosas como conducir o usar
terminaciones de CVP superiores a 50 copias/ml a partir de las 24 máquinas pesadas. Asimismo deberı́a evitarse en pacientes
semanas o una CVP de 50 copias/ml o más a las 48 semanas), la con antecedentes psiquiátricos graves.
progresión clı́nica a estadio C o muerte y el cambio de trata- 3) El EFV está disponible para su uso en coformulación junto con
miento. A las 48 semanas, la proporción de pacientes con fracaso TDF+ FTC en un único comprimido de administración una vez
de tratamiento fue del 43,6% en el grupo de NVP en QD; del 43,7% al dı́a.
en el de NVP en BID; del 37,8% en el de EFV, y del 53,1% en el de 4) En pacientes que reciben metadona debe tenerse especial
NVP+ EFV. La diferencia del 5,9% (IC95%:  0,9–12,8) entre cuidado, ya que tanto el EFV como la NVP suelen inducir su
las ramas con NVP en BID y EFV no fue significativa, por lo metabolismo y producir sı́ndrome de abstinencia.
que no pudo demostrarse la equivalencia dentro de los lı́mites del 5) La NVP puede producir exantema cutáneo, con o sin fiebre, y
10%. No hubo diferencias entre los grupos con NVP (en QD o en sı́ntomas pseudogripales. Se han descrito episodios hepáticos
BID). El fracaso de tratamiento fue más frecuente en la rama graves e incluso fatales durante las primeras semanas de
NVP+ EFV que en la de EFV (15,3%; p ¼0,0003), pero no hubo di- tratamiento, por lo que la NVP debe administrarse con
ferencias significativas respecto al grupo de NVP en QD (9,5%; precaución en pacientes con hepatopatı́a crónica y aminotrans-
p ¼0,05). Tampoco hubo diferencias entre las distintas ramas con ferasas elevadas (contraindicada si las aminotransferasas están
respecto a la proporción de pacientes con CVP inferior a 50 copias/ por encima de 5 veces el lı́mite superior de la normalidad). Los
ml: el 70% con NVP en QD; el 65% con NVP en BID; el 70% con EFV, episodios hepáticos son más frecuentes en el primer trata-
y el 62,7% con EFV+ NVP (ITT). En el subgrupo con CVP alta miento de mujeres con cifras de linfocitos CD4 superiores a
( 4100000 copias/ml), el fracaso de tratamiento fue del 19,9% en 250 células/ml (el 11 frente al 0,9%) o de hombres con cifras de
la rama NVP en QD; el 15,8% en la de NVP en BID; el 8,2% en la de linfocitos CD4 superiores a 400 células/ml (el 6,3 frente al 1,2%).
NVP+ EFV, y el 5,9% en la de EFV (p ¼0,004). El incremento de Sin embargo, en pacientes con CVP indetectable que simplifican
linfocitos CD4 fue el mismo en las 4 ramas. Los efectos adversos el tratamiento a NVP no se observan estas alteraciones.
fueron más frecuentes en el grupo de NVP +EFV y la toxicidad 6) La NVP no ha demostrado inferioridad con respecto al ATV/r,
hepatobiliar fue más frecuente en el de NVP en QD que en los incluso en pacientes con CVP superior a 100.000 copias/ml.
otros. Se registraron 25 muertes, de las que 2 se atribuyeron a la 7) Existe muy escasa experiencia en cuanto a la eficacia y la
NVP. Como conclusión de este estudio se puede decir que la efi- tolerancia de la combinación ABC+ 3TC+ NVP. Tanto el ABC
cacia fue similar en los 3 grupos que contenı́an un NN. La eficacia como la NVP pueden presentar RHS.
de la combinación NVP+ EFV es inferior a la que contiene sola-
mente EFV. Recomendaciones sobre inhibidores de la transcriptasa
A la hora de valorar los resultados de este estudio, debe tenerse inversa no análogos de nucleósido
en cuenta que en el diseño se especificó que serı́a clı́nicamente
significativa una diferencia de fracaso terapéutico inferior al 10%  En general se recomienda EFV frente a NVP por el mayor
entre las 2 pautas (48 semanas). Los resultados indicaron, sin número de estudios y experiencia (nivel C).
embargo, que no podı́a descartarse una diferencia mayor ya que,  El EFV está contraindicado durante el primer trimestre de
según el IC95%, la eficacia del EFV sobre la NVP puede superar el la gestación. Se recomienda considerar otras opciones en
10%. En un análisis de sensibilidad en el que solo se incluyó a los mujeres que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces.
pacientes que tomaron la medicación, la proporción de pacientes Asimismo, se debe evitar en pacientes que realicen tareas
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362.e22 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

peligrosas si presentan sı́ntomas de somnolencia, mareos tolerancia digestiva (náuseas, vómitos, diarrea) ni alteraciones
o trastornos de la concentración. lipı́dicas239.
 Se desaconseja la NVP en el inicio del TARV en mujeres
con recuento de linfocitos CD4 superior a 250 células/ml y Estudio APV30001-NEAT. En el estudio NEAT se evaluó la eficacia y
en varones con recuento de linfocitos CD4 superior a la tolerancia del FPV (1.400 mg en BID) frente al NFV, ambos en
400 células/ml. combinación con ABC +3TC. Se aleatorizó a 166 pacientes para FPV
y a 83 para NFV. A las 48 semanas, la proporción de pacientes con
CVP inferior a 400 copias/ml fue mayor en el grupo de FPV que en
Inhibidores de la proteasa el de NFV (el 66 y el 51%; ITT). En el grupo de CVP elevada
(4100.000 copias/ml), la proporción fue del 67 y el 35%, respec-
En España se han comercializado 9 IP: SQV, IDV, RTV, NFV, FPV, tivamente (po0,05)267.
LPV, ATV, tipranavir (TPV) y DRV. El TPV potenciado con RTV
(TPV/r) está aprobado por la Agencia Europea del Medicamento Estudio APV30002-SOLO. El SOLO es un ensayo clı́nico aleatorizado
(EMEA) solamente en pacientes pretratados. Sus principales carac- en el que se comparó a 322 pacientes tratados con FPV/r en QD
terı́sticas se muestran en la tabla 7,8. Los IP son inductores e (1.400/200 mg) con 327 pacientes tratados con NFV, ambos aso-
inhibidores del CYP y frecuentemente pueden originar interacciones ciados a ABC+ 3TC. La mediana de linfocitos CD4 fue de 170 cé-
farmacocinéticas. La elección final del IP se basará en datos de lulas/ml y la CVP fue de 4,8 log10. El 20% de los pacientes tenı́an
eficacia, tolerancia, interacciones, posologı́a y farmacocinética. El cifras de linfocitos CD4 inferiores a 50 células/ml. A las 48 semanas
LPV/r se administra en comprimidos coformulados que no precisan no hubo diferencias (ITT) en la proporción de pacientes con CVP
refrigeración. Para el resto de los IP/r se recomienda mantener las inferior a 400 copias/ml (el 69 con FPV/r frente al 68% con NFV) ni
cápsulas de RTV refrigeradas (la ficha técnica informa que pueden con CVP inferior a 50 copias/ml (el 55 frente al 53%). Sin embargo,
permanecer hasta 30 dı́as a temperatura no superior a 25 1C). la proporción de pacientes que presentaron fallo virológico fue
superior en la rama de NFV (17%) que en la de FPV/r (7%)268.
Combinaciones de tratamiento antirretroviral que incluyan
inhibidores de la proteasa potenciados Estudio COL100758. El estudio COL100758 comparó el FPV/r
Se entiende por IP potenciado la coadministración de un IP con (1.400/100 mg) y el FPV/r (1.400/200 mg), ambos en QD junto con
dosis reducidas de RTV. El RTV tiene un potente efecto inhibidor ABC+ 3TC coformulados. Se incluyó a 115 pacientes. A las 48 se-
del CYP, que inhibe el metabolismo del segundo IP y mejora su manas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml
perfil farmacocinético y el cociente Cmin/CI50, lo que reduce el (ITT) fue del 79% (FPV/r, 100 mg) y del 63% (FPV/r, 200 mg);
riesgo de aparición de resistencias. Además, al potenciar un IP se p¼0,061. La adherencia fue mejor en el grupo de 100 mg de
reduce el número de comprimidos, la frecuencia de las dosis y RTV269. En voluntarios sanos se ha demostrado que los niveles
las restricciones dietéticas, lo que favorece la adherencia. plasmáticos de FPV (1400 mg en QD) no difieren si se potencia con
Un inconveniente de estas combinaciones es su potencial 100 o 200 mg de RTV270.
toxicidad. En la tabla 7,8 se muestran las combinaciones más
importantes de IP y sus dosificaciones basadas en estudios Estudio ARTEMIS. El estudio ARTEMIS comparó el DRV/r (800/100 mg
farmacocinéticos. en QD) frente al LPV/r (en BID y en QD) en 689 pacientes que reci-
bieron además TDF+FTC coformulados. La dosificación de LPV/r fue
Ensayos que avalan las recomendaciones de inhibidores de la variable: el 77% recibió el LPV/r en BID, el 15% en QD y, además, el 7%
proteasa cambió de BID a QD durante el estudio. El 15% recibió LPV/r en
cápsulas, el 2% en comprimidos y el 83% cambió de cápsulas a
comprimidos durante el estudio. A las 48 semanas, la proporción de
Comparaciones entre inhibidores de la proteasa
pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml (ITT) fue del 84% en el grupo
Estudio M98-863. El M98-863 es un ensayo aleatorizado, doble
de DRV/r y del 78% en el de LPV/r (IC95%: –0,3–11,2; p¼0,062), lo que
ciego, multicéntrico, que comparó LPV/r (400/100 mg en BID;
demuestra que el DRV/r no presenta inferioridad frente al LPV/r. Los
n¼326) frente a NFV (750 mg en pauta de tratamiento adminis-
pacientes tratados con DRV/r presentaron menos diarrea grado 2–4
trada 3 veces al dı́a; n¼ 327) junto con d4T+ 3TC. A las 60 se-
que los tratados con LPV/r (el 4 frente al 10%) y las elevaciones lipı́-
manas, se observó mejor respuesta virológica (ITT) en los
dicas fueron menores (triglicéridos y colesterol total)271. En una ac-
pacientes tratados con LPV/r (CVP o50 copias/ml; el 64 y el 52%,
tualización a las 96 semanas272, alcanzaron una CVP inferior a
respectivamente; p ¼0,001)265 (tabla 10).
50 copias/ml (ITT-TLOVR) el 79% de los pacientes del grupo de DRV/r
y el 71% de los del grupo de LPV/r, por lo que se concluyó que no solo
Estudio M02-418. En el ensayo clı́nico M02-418 se evaluó la efi- se consigue que no presente inferioridad (objetivo primario por
cacia y la tolerancia del LPV/r en BID frente al LPV/r en QD com- protocolo; po0,001; IC95%: 1,9–14,8), sino también que el DRV/r
binados con TDF +FTC. Se incluyó a 190 pacientes con una presente superioridad (objetivo secundario; p¼0,012; por ITT). Esta
mediana de linfocitos CD4 de 214–232 células/ml y una de CVP de diferencia a favor del DRV/r se demostró también en pacientes con
4,6–4,8 log10 en cada grupo. A las 48 semanas, la proporción de CVP alta y en los muy inmunodeprimidos. En el grupo de DRV/r hubo
pacientes (ITT) con CVP inferior a 50 copias/ml fue similar (el 70 y menos fracasos virológicos y menos mutaciones (ninguna que con-
el 64% según pauta, LPV/r en QD o LPV/r en BID)266. dicionara resistencia a IP), ası́ como menos efectos adversos.

Estudio KLEAN. El estudio KLEAN comparó el FPV/r (700/100 mgen Estudio GEMINI. El estudio GEMINI comparó el SQV/r (1.000/
BID) con el LPV/r (300/100 mg en BID, cápsulas), ambos con 100 mg en BID) frente al LPV/r (300/100 mg en BID, cápsulas) en
ABC+ 3TC coformulados, en 887 pacientes. A las 48 semanas, la 337 pacientes. Todos recibieron además TDF + FTC coformulados.
proporción de pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml (ITT) fue A las 48 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a
del 66% en el grupo de FPV/r y del 65% en el de LPV/r, lo que 50 copias/ml (ITT) fue del 64,7% en el grupo de SQV/r y del 63,5%
demuestra que el FPV/r no presenta inferioridad frente a las en el grupo de LPV/r (IC95%: –9,6–11,9). El estudio demostró que
cápsulas de LPV/r. No hubo diferencia significativa en cuanto a el SQV/r no presenta inferioridad frente al LPV/r. Las elevaciones
 ARTICLE IN PRESS

Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91 362.e23

lipı́dicas fueron similares, con un incremento mayor de tri- (LPV/r). Tanto los efectos adversos como las alteraciones lipı́dicas
glicéridos en el grupo de LPV/r y de cLDL en el de SQV/r273. fueron menores en la rama de ATV/r277.

Resumen sobre ensayos de inhibidores de la proteasa en pacientes sin

tratamiento previo
Estudio BMS-089. El estudio BMS-089 comparó el ATV (400 mg en Los estudios han demostrado que la administración de un IP
QD) frente al ATV/r (300/100 mg en QD). Se incluyó a 200 pa- (LPV, SQV, FPV, ATV, DRV) potenciado tiene ventajas de eficacia y
cientes que recibieron además d4T de liberación retardada barrera genética respecto a los IP no potenciados. El principal
(100 mg en QD) y 3TC (300 mg en QD). A las 48 semanas, la pro- inconveniente de la potenciación es el aumento de efectos
porción de pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml (ITT) fue del adversos.
75% (ATV/r) y del 70% (ATV). En este estudio se demostró que el
ATV/r no presenta inferioridad frente al ATV sin potenciar. Las
causas de fracaso terapéutico fueron diferentes en los 2 grupos. Recomendaciones sobre inhibidores de la proteasa
Hubo más fracasos virológicos en la rama de ATV no potenciado
(10 frente a 3; p ¼ns). Los que fracasaron en la rama de ATV/r no  Se recomienda el uso habitual de IP/r como primer TARV.
tuvieron mutaciones en el gen de la proteasa, mientras que se  Como IP de primera elección se recomiendan ATV/r en
detectaron en 3 de los 10 que fracasaron con ATV sin potenciar. QD, DRV/r en QD, FPV/r en BID, LPV/r en BID o QD y SQV/r
También hubo más mutaciones a 3TC en el grupo no potenciado en BID (nivel A). Se han ordenado alfabéticamente, pero el
(7 de 10, frente a una de 3). Las suspensiones de tratamiento por DRV/r y el ATV/r han demostrado mayor eficacia y menor
hiperbilirrubinemia fueron más frecuentes con ATV/r. El estudio número de efectos adversos (nivel A).
pone de manifiesto la mayor eficacia virológica y barrera genética  Se deben considerar como alternativas otras dosificacio-
del ATV/r274. nes de IP/r o IP no potenciados: ATV (400 mg en QD), FPV/r
(1.400/200 mg en QD) o FPV/r (1.400/100 mg en QD). Estas
dosificaciones carecen de ensayos clı́nicos con tamaño
muestral adecuado que valoren su eficacia frente a un IP
Estudio 1182.33. El estudio 1182.33 intentó comparar 2 dosis de de primera elección y la EMEA no las ha aprobado.
TPV/r (500/100 en BID y 500/200 en BID) frente a LPV/r (400/100  La combinación ddI+FTC+ ATV (no potenciado) no debe
en BID). El comité de vigilancia decidió parar el estudio por mayor utilizarse en pacientes sin TARV previo por alto riesgo de
tasa de elevación asintomática de enzimas hepáticas en la rama fracaso virológico (nivel A).
de TPV/r 500/200 en BID y por no alcanzar el criterio de no pre-  El NFV, el IDV y el RTV a dosis plenas son 3 IP que, salvo
sentar inferioridad a las 60 semanas en la rama de TPV/r 500/100 excepciones, no deben utilizarse debido a su menor
en BID. Debido a estos resultados no se recomienda el uso de TPV/ eficacia, mayor toxicidad y complejidad de uso.
r en tratamientos de inicio.  El TPV/r no debe utilizarse en pacientes sin TARV previo
(nivel A).

Estudio M05-730. La combinación TDF + FTC+ LPV/r (comprimidos

en BID) se ha comparado con la combinación TDF +FTC+ LPV/r Antagonistas del correceptor CCR5
(comprimidos en QD) en 664 pacientes que recibı́an el
primer tratamiento. Este ensayo clı́nico demuestra que el LPV/r
Los antagonistas del correceptor CCR5 actúan bloqueando la
comprimidos administrado una vez al dı́a no presenta inferioridad
entrada del VIH en la célula diana. Estos fármacos son activos
frente al LPV/r comprimidos administrados 2 veces al
solamente si el virus tiene tropismo R5.
dı́a. La proporción de pacientes con cargas virales inferiores a
El MVC es el antagonista del correceptor CCR5 que ha
50 copias/ml (ITT) fue del 77% en el grupo en QD y del 76%
aprobado la EMEA para su uso en tratamientos en pacientes
en el grupo en BID. Durante las primeras 8 semanas del estudio,
pretratados con VIH con tropismo R5 y resistente a otras familias
los pacientes de cada grupo fueron aleatorizados además para
de antirretrovirales. Sin embargo, ya se conocen los datos de un
recibir las cápsulas o los comprimidos de LPV/r sin que se en-
ensayo clı́nico de MVC en pacientes sin tratamiento previo.
contraran diferencias entre ambas presentaciones respecto a la
incidencia de efectos adversos o a discontinuaciones por toxici-
Ensayo que avala la recomendación de antagonistas del CCR5
dad275.
Estudio MERIT. El estudio MERIT es un ensayo que comparó el
MVC (300 mg en BID) con el MVC (600 mg en QD) con el EFV
(600 mg en QD) en pacientes infectados por el VIH con el tropismo
Estudio CASTLE. Este ensayo compara la combinación R5 y sin tratamiento previo. Los pacientes recibieron además
TDF +FTC+ ATV/r en QD con la combinación TDF +FTC+ LPV/r ZDV+ 3TC. El grupo de MVC en QD fue interrumpido a las 16 se-
(cápsulas) en BID en 883 pacientes sin tratamiento previo, de- manas por no alcanzar el criterio virológico definido en el pro-
mostrando que el ATV/r no presenta inferioridad frente al LPV/r en tocolo.
su forma de cápsulas. La proporción de pacientes con cargas vi- A las 48 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a
rales inferiores a 50 copias/ml (ITT) fue del 78% en el grupo de 50 copias/ml (ITT) fue del 65,3 y del 69,3% en el grupo de MVC y
ATV/r y del 76% en el grupo de LPV/r. ATV/r mostró mejor perfil de EFV, respectivamente (lı́mite inferior del IC97,5%: –10,9).
lipı́dico (colesterol total, triglicéridos y colesterol no-HDL). La ic- La proporción de pacientes con CVP inferior a 400 copias/ml (ITT)
tericia y la hiperbilirrubinemia fueron más frecuentes en el grupo fue del 70,6 y del 73,1% en el grupo de MVC y de EFV,
de ATV/r, mientras que la diarrea y las náuseas lo fueron en el respectivamente (lı́mite inferior del IC97,5%r9,5). El lı́mite
grupo de LPV/r276. En una actualización a las 96 semanas se inferior del IC97,5%, de no presentar inferioridad, que se
mantuvo la situación del ATV/r de no presentar inferioridad estableció para este ensayo clı́nico fue del –10%. Por tanto, el
(CVP o50 copias/ml; el 74 y el 68% según rama con ATV/r o estudio demostró que el MVC no presenta inferioridad para el
LPV/r [ITT]). Discontinuaron el tratamiento el 16% (ATV/r) y el 21% criterio de 400 copias/ml pero no para el de 50 copias/ml. La
 362.e24
Tabla 7
Inhibidores de la proteasa (1a parte): indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir y fosamprenavir

Nombre genérico Indinavir Ritonavir Saquinavir Nelfinavir Fosamprenavir

s s s
Nombre comercial Crixivan Norvir Viracept Telzirs
Dosis 800 mg TID Como potenciador de otros IP: 100 SQV/r 1.000/100 BID 750 mg TID o FPV/r 700/100 mg c/12 h
o 200 mg con cada dosis de IP
IDV/r 800/100 BID Como IP (600 mg BID) se Tomar con comida grasa 1.250 mg BID Con o sin alimentos
desaconseja

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Recomendación Restricción dietética Tomar con comida grasa
Ingesta abundante de lı́quidos no
carbónicos
Presentación cáps. 200 y 400 mg sol. oral 80 mg/ml comp. 200 mg comp. 250 mg comp. 700 mg
comercial cáps. 100 mg comp. 500 mg polvo (1 cuch 1 g ¼ 50 mg de NFV)
Biodisponibilidad 30–60% 80% 4–8% 20–80% No hay datos
oral
Semivida de 1,5–2 h 3–5 h 1–2 h 3,5–5 h 9h
eliminación
plasmática
Cmáx 8 mg/ml 11,2 mg/ml 0,243 mg/ml 3 mg/ml FPV/r 700/100 mg c/12 h:
6,08 mg/ml
(12,6 mM) (15,54 mM) (0,32 mM) 4,52 mM) FPV/r 1.400/200 mg c/24 h:
7,24 mg/ml

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Cmı́n 0,15 mg/ml (0,25 mM) 3,7 mg/ml (5,13 mM) 75 ng/ml 1,2 mg/ml (1,81 mM) FPV/r 700/100 mg c/12h:
2,12 mg/ml
FPV/r 1.400/200 mg c/24h:
1,45 mg/ml
Concentración CI90: o 0,07 mg/ml CI90: o0,1 mg/ml CI90: 0,1 mg/ml CI95: 0,0046–0,13 mg/ml CI50: 0,006 mg/ml
inhibitoria (o 0,098 mM) (o 0,138 mM) (0,13 mM) (0,007–0,196 mM) (0,012 mM)
Actividad VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2
Metabolización CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4
Efectos Nefrolitiasis (En dosis reducidas la prevalencia Intolerancia G-I (diarrea) Diarrea Intolerancia G-I (diarrea)
de los efectos adversos es muy
baja)
Adversos Intolerancia G-I. Intolerancia G-I Cefalea Hiperglucemia Exantema
Hiperbilirrubinemia (vómitos, diarrea) m transaminasas Dislipidemia
Hiperglucemia Parestesias orales Hiperglucemia Lipodistrofia Cefalea
Dislipidemia Hepatitis Dislipidemia Posible aumento del sangrado en Hiperglucemia
Lipodistrofia Hiperglucemia hemofı́licos Dislipidemia
Posible aumento del sangrado en Dislipidemia Lipodistrofia Lipodistrofia
hemofı́licos Lipodistrofia Posible aumento del sangrado en Posible aumento del sangrado en
Posible aumento del sangrado en hemofı́licos hemofı́licos
hemofı́licos
Interacciones
Asociaciones Amiodarona Alfuzosina Ajo, suplementos (utilizar SQV/r) Anticonceptivos orales Anticonceptivos orales
contraindicadas Astemizol Amiodarona Astemizol Astemizol Astemizol
Atazanavir Anticonceptivos orales Estatinas (excepto atorvastatina, Bupropion Cisaprida
fluvastatina y pravastatina)
Estatinas (excepto atorvastatina, Astemizol Carbamacepina Estatinas (excepto atorvastatina, Deriv. ergotamina
fluvastatina y pravastatina) fluvastatina y pravastatina)
Cisaprida Cisaprida Cisaprida Cisaprida Estatinas (excepto atorvastatina,
fluvastatina y pravastatina)
Deriv. Ergotamina Cloracepato Dexametasona Deriv. Ergotamina Halofantrina
Halofantrina Clozapina Deriv. ergotamina Halofantrina Hypericum (hierba de San
Juan)
Hypericum (hierba de San Juan) Dextropropoxif. Efavirenz Hypericum (hierba de San Juan) Lumefantrina
Lumefantrina Diacepam Fenitoı́na Lumefantrina Lopinavir/ritonavir
Midazolam oralk Deriv. ergotamina Fenobarbital Midazolam oralk Midazolam oralk
Pimozida Disulfiram Fluticasona Omeprazol y afines Pimozida
 Rifampicina Encainida Halofantrina Pimozida Rifampicina
Terfenadina Estatinas (excepto pravastatina) Hypericum (hierba de San Juan) Rifampicina Terfenadina
Triazolam Estazolam, Lumefantrina Terfenadina Triazolam
Éxtasis Midazolam oralk Triazolam
Flecainida Nevirapina
Fluracepam Pimozida
Fluticasona Rifampicina
Halofantrina Terfenadina
Hypericum (hierba de San Juan) Triazolam
Lumefantrina
Meperidina

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Metanfetamina
Midazolam oralk
Pimozida
Piroxicam
Propafenona
Quinidina
Terfenadina
Triazolam
Voriconazol
Zolpidem
Antiácidos Espaciarlos 1 h No hay datos No hay datos No hay datos Ausencia de interacciones
Inhibidores de la Utilizar IDV/r (k47% AUC IDV) No hay datos NRAD (omeprazol 40 mg/d 80% Contraindicado (k36% AUC NFV) NRAD (kCmáx, pero AUC y Cmı́n

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bomba de AUC SQV sin toxicidad) FPV sin cambios).
protones
Antihistamı́nicos No hay datos No hay datos NRAD No hay datos NRAD (k30% AUC, pero Cmı́n sin
H2 cambios)
Antimicobact.
Rifampicina Contraindicado tanto con IDV k35% AUC RTV. NRAD (RTV a dosis Contraindicadoj Contraindicado Contraindicado
como con IDV/r plenas). Monitorizar toxicidad
hepática
Rifabutinaa 1.000 mg c/8 h IDV. RFB 150 mg 3veces/semanaa Contraindicado como único IPa,c 1.000 mg c/8 h o 1.250 mg c/12 h NRAD FPV/r RFB 150 mg 3veces/
NFV. semanaa
RFB 150 mg c/24 h o 300 mg RFB 150 mg c/24 h o 300 mg
3veces/semanaa 3veces/semanaa
Claritromicina NRAD Considerar tratamientos NRAD NRAD FPV no potenciado: NRAD
Considerar tratamientos alternativos para indicaciones Dado que se administra con RTV, FPV/r: Considerar tratamientos
alternativos para indicaciones diferentes de MAC (100% AUC 14- considerar tratamientos alternativos para indicaciones
diferentes de MAC OH-claritromicina) alternativos para indicaciones diferentes de MAC
En presencia de RTV, ajustar dosis diferentes de MAC Ajustar dosis claritro si func.
de claritro si función renal renal alteradab.
alteradab
Ajustar dosis claritro si func. renal
alteradab
Antiepilépticos: Posible kCp IDV. Monitorizar Cp antiepiléptico y Posible kCp NFV. Monitorizar Cp Posible kCp APV. Monitorizar Cp
ARV. RTV puede kCp de fenitoı́na y antiepiléptico y ARV antiepiléptico y ARV
lamotrigina. Datos iniciales
indican que también podrı́a kCp
de valproico
Carbamacepina, Monitorizar Cp antiepiléptico y Varios casos descritos de toxicidad No hay datos. Evitar la Algún caso descrito de toxicidad
fenitoı́na, ARV. Con carbamacepina kCp IDV por carbamacepina combinación o monito-rizar por carbamacepina
fenobarbital importantes. Evitar asociarlos estrechamente los niveles de
ambos
Anticoagulantes Los IP pueden alterar las Cp de los anticoagulantes. Existen casos descritos de reducción del efecto anticoagulante con requerimiento de aumento de dosis de acenocumarol y warfarina al
orales asociarlos a RTV o IDV. Monitorizar estrictamente el tiempo de protrombina
Anticonceptivos NRAD k40% AUC etinilestradiol. Usar No hay datos k47% AUC etinilestradiol. Usar Usar métodos alternativos
orales: métodos alternativos métodos alternativos

362.e25
 362.e26
Tabla 7 (continuación )

Nombre genérico Indinavir Ritonavir Saquinavir Nelfinavir Fosamprenavir

Antifúngicos Con fluconazol NRAD Máx 200 mg/dı́a de ketoconazol e Fluconazol: NRAD No se han descrito interacciones Con FPV/r no sobrepasar 200 mg/
imidazólicos itraconazol clı́nicamente importantes con dı́a de ketoconazol e
fluconazol, itraconazol, itraconazol
ketoconazol o caspofungina
Con ketoconazol kIDV 600 mg Con fluconazol NRAD de ninguno Voriconazol y SQV + /  RTV: no hay Con Voriconazol: no hay datos. Se Con voriconazol y FPV+ /  RTV
c/8 h datos (RTV 400 mg c/12 h recomienda monitorizar no hay datos (RTV 400 mg c/12 h

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contraindicado; RTV 100 mg c/ estrechamente (podrı́a aumentar contraindicado; RTV 100 mg c/
12 h: evitar a menos que el balance la toxicidad de ambos) 12 h: evitar a menos que el
riesgo/beneficio justifique su uso. balance riesgo/beneficio
Ver Ritonavir). Se recomienda justifique su uso. Ver Ritonavir).
monitorizar estrechamente Se recomienda monitorizar
Con itraconazol posible Cp IDV. Voriconazol contraindicado Ketoconazol e itraconazol máx estrechamente
Con fluconazol NRAD de (estudio con 400 mg c/12 h de RTV: 200 mg/dı́a
ninguno k82% AUC voriconazol, AUC RTV
Con voriconazol + IDV 800 mg sin cambios; estudio con 100 mg
c/8 h: NRAD.Con IDV/r no hay c/12 h de RTV: k39% AUC
datos (RTV 400 mg c/12 h voriconazol, AUC RTV sin cambios
contraindicado; RTV 100 mg importantes)
c/12 h: evitar a menos que el
balance riesgo/beneficio

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justifique su uso. Ver RTV).
Monitorizar estrechamente
Estatinas: Lovastatina y simvastatina Atorvastatina, fluvastatina Lovastatina y simvastatina Lovastatina y simvastatina Lovastatina y simvastatina
contraindicadas. Con fluvastatina y lovastatina y simvastatina contraindicadas. Con fluvastatina contraindicadas. Con fluvastatina Contraindicadas. Con
pravastatina interacción poco contraindicadas. Con pravastatina interac poco probable. interacción poco probable. fluvastatina y pravastatina
probable. Atorvastatina: asociar interacción poco probable. SQV/ Atorvastatina: asociar con Pravastatina es segura pero interacción poco probable. FPV
con precaución (iniciar con dosis RTV 400/400 mg c/12 h k50% precaución (iniciar con dosis bajas probablemente requiera aumento aumentó 2,3 veces el AUC de
bajas máximo pravastatina (probablemente máximo 10 mg/dı́a). Con SQV/RTV de dosis (k47% AUC). atorvastatina (10 mg/dı́a):
10 mg/dı́a) NRAD) y x4,5 AUC atorvastatina 400/400 mg c/12 h k50% Atorvastatina: Asociar con asociar con precaución (iniciar
(iniciar con dosis bajas máximo pravastatina (probablem NRAD) y precaución (iniciar con dosis bajas con dosis bajas máximo 10 mg/
10 mg/dı́a) x4,5 AUC atorvastatina (iniciar con máximo 10 mg/dı́a) dı́a)
dosis bajas máximo 10 mg/dı́a)
Etanol: El uso agudo o crónico de etanol alteró mı́nimamente la farmacocinética de los IP
Antabus: algunos IP podrı́an dar lugar a una reacción de tipo disulfiram por su contenido en etanol: Norvirs solución oral (43% v/v); Norvir cápsulas (12% p/p); Kaletras solución oral (42%);
Aptivus cápsulas (7% p/p ¼100 mg/cáps). Kaletras en comprimidos no contiene alcohol. Agenerases en solución tiene un elevado contenido de propilenglicol (550 mg/ml), que se metaboliza a
través de la alcohol deshidrogenasa, por lo que el consumo de etanol junto con estos IP podrı́a producir toxicidad. Kaletras en cápsulas y Agenerases en cápsulas también contienen propilenglicol,
pero en menor cantidad
Fármacos Zanamivir/amantadina: una interacción con los IP se considera poco probable
empleados para Oseltamivir se ha relacionado con efectos adversos neuropsiquiátricos, aunque no se puede descartar que éstos sean debidos, al menos en parte, a la propia enfermedad. Los IP al bloquear la
tratar la glicoproteı́na-P podrı́an aumentar la penetración de oseltamivir en el SNC y empeorar sus efectos adversos. Se recomienda asociarlos con pecaución hasta que no se disponga de más datos
influenza
Inmunosupresores: Posible Cp ciclosporina, RTV puede aumentar hasta 3 veces Posible Cp ciclosporina, Posible Cp ciclosporina, Posible Cp ciclosporina,
prednisona, tacrolimus y Cp ciclosporina y tacrolimus prednisona, tacrolimus y prednisona, tacrolimus y prednisona, tacrolimus y
sirolimus. Monitorizar niveles/ m30% AUC de prednisolona tras sirolimus. Monitorizar niveles/ sirolimus. Monitorizar niveles/ sirolimus. Monitorizar niveles/
toxicidad del inmunosupresor la administración de toxicidad del inmunosupresor toxicidad del inmunosupresor Un toxicidad del inmunosupresor
prednisona. paciente con trasplante de hı́gado
Posible Cp sirolimus. requirió una reducción muy
Monitorizar niveles/toxicidad importante en la dosis de
inmunosupresor. Micofenolato tacrolimus. Las Cp NFV no se
se glucuronida por lo que RTV alteraron. Micofenolato se
podrı́a k sus Cp. Monitorizar glucuronida por lo que NFV podrı́a
niveles/eficacia k sus Cp. Monitorizar niveles/
eficacia
Inmunosupresores: La dosis de ciclosporina inicial debe ser aprox 1/10 de la habitual y puede requerir reducciones progresivas a lo largo del tiempo. En algunos casos la dosis al cabo de 2 años es tan sólo un 25% de la
inicial (probablemente por aumento de la absorción intestinal a lo largo del tiempo)
Tacrolimus: se ha descrito una interacción muy importante con LPV/r (pueden ser necesarios menos de 1 mg de tacrolimus a la semana y puede ser necesario esperar de 3 a 5 semanas (según
función hepática) antes de administrar otra dosis de tacrolimus al iniciar LPV/r. También se ha descrito interacción con otros IP (p. ej . mayor con NFV que con IDV, requiriéndose en un estudio unos
0,6 mg diarios de tacrolimus con estos IP. Tras el cambio de NFV por FPV no potenciado pueden requerirse aumentos de dosis (se han descrito reducciones del 50% de sus Cp)
Interferón/ Ribavirina: no existe evidencia de interacción con los IP. Interferón: su vı́a de eliminación no está claramente establecida ası́ como tampoco su posible efecto inhibidor sobre el citocromo P-450 (ha
ribavirina mostrado p. ej. Cp de teofilina y barbituratos). No hay datos con respecto a posibles interacciones con los IP
Metadona in vitro m 30% AUC MT in vitro x2 AUC MT NRAD k40–50% Cp MT en algunos Algunos pacientes pueden
Probablemente NRAD in vivo k36% AUC MT. dosis MT. pacientes. requerir aumento de dosis de
Bupropión: RTV puede kCp MT.
bupropion
Solo requiere pequeños
mdosis.
Otros fármacos Fluticasona inh.: en un estudio Fluticasona inh.: en un estudio Fluticasona inh.: en un estudio Felodipino: un caso descrito de Fluticasona inh.: en un estudio
caso-control, una elevada caso-control, una elevada caso-control, una elevada interacción (edema, mareo, caso-control, una elevada
proporción de los pacientes proporción de los pacientes proporción de los pacientes hipotensión) en una mujer que proporción de los pacientes

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expuestos a RTV +fluticasona (7/8; expuestos a RTV + fluticasona (7/8; expuestos a RTV +fluticasona (7/8; recibı́a 50 mg/dı́a de metoprolol y expuestos a RTV +fluticasona
88%) presentaron supresión 88%) presentaron supresión 88%) presentaron supresión 5 mg/dı́a de felodipino (7/8; 88%) presentaron
adrenal, que fue sintomática en un adrenal, que fue sintomática en un adrenal, que fue sintomática en un supresión adrenal, que fue
57% de los casos 57% de los casos 57% de los casos sintomática en un 57% de los
casos
Algún caso descrito de reducción Fluoxetina: se han descrito 3 casos Digoxina: m49%AUC de digoxina: Posible aumento Cp sildenafilo
de eficacia de L-tiroxina de sı́ndrome serotoninérgico Monitorizar digoxinemia (max 25 mg en un periodo de
48 h). Esta interacción también se
produce con vardenafilo (máx
2,5 mg c/24 h) y con tadalafilo
(iniciar con 5 mg y no exceder
10 mg c/72 h)

ARTICLE IN PRESS
IDV puede aumentar 4,4 veces Algún caso descrito de reducción SQV puede aumentar 3,1 veces Puede Cp de los fármacos que se Posible aumento Cp sildenafilo
AUC sildenafilo (max 25 mg en un de eficacia de L-tiroxina AUC sildenafilo (max 25 mg en un metabolizan a través del CYP3A4d (max 25 mg en un periodo de
periodo de 48 h). Esta interacción periodo de 48h). Esta interacción k Cp de los que sufren 48 h). Esta interacción también
también se produce con también se produce con glucuronidacióni se produce con vardenafilo (máx
vardenafilo (máx 2,5 mg c/72 h si vardenafilo (máx 2,5 mg c/24 h y 2,5 mg c/24 h y 2,5 mg c/72 h si
asociado a RTV) y con tadalafilo 2,5 mg c/72 h si asociado a RTV) y asociado a RTV) y con tadalafilo
(iniciar con 5 mg y no exceder con tadalafilo (iniciar con 5 mg y (iniciar con 5 mg y no exceder
10 mg c/72 h) no exceder 10 mg c/72 h) 10 mg c/72 h)
Con omeprazol espaciar 1h Quinina: x4 AUC quinina. Reducir El zumo de pomelo aumenta los Con FPV/r 700/100 mg c/12 h se
(ausencia de interacción con dosis niveles de saquinavir redujo aprox un 50% el AUC de
IDV/r) paroxetina (20 mg/dı́a)
Puede Cp de los fármacos que se RTV puede aumentar 11 veces AUC Puede Cp de los fármacos que se Puede o k Cp de los fármacos
metabolizan a través del CYP3A4d sildenafilo (max 25 mg en un metabolizan a través del CYP3A4d que se metabolizan a través del
periodo de 48 h). Esta interacción CYP3A4d, ya que es un inhibidor
también se produce con de este isoenzima pero los datos
vardenafilo (máx 2,5 mg c/72 h) y también sugieren que puede
con tadalafilo (iniciar con 5 mg y inducirlo
no exceder 10 mg c/72 h)
Puede Cp de los fármacos que se
metabolizan a través de los
CYP3A4e 42D6f, ók Cp si 2C9g y
k Cp si CYP1A2h y
glucuronidacióni
NN (ver la tabla NN)
IP
IDV IDV/r: 800/100–200 mg c/12 h mx4–8 AUC SQV. Sin cambios AUC NFV/IDV: 1250/ 1200 mg c/12 h No hay datos suficientes sobre
En investigación pauta IDV/r: IDV. No hay datos sobre ajuste de (datos limitados) ajuste de dosis
1.200/200 mg c/24 h. No existen dosis (antagonismo in vitro y No existen datos de eficacia y
datos de eficacia y seguridad a complicado de dosificar) seguridad a largo plazo
largo plazo
RTV SQV/r: 400 mg/400 mg BID RTV 100 o 200 mg c/12 h: 30% AUC FPV/r 700/100 mg c/12h
NFV
SQV/r: 1.000/100 mg/12 h Se desaconseja esta asociación (En pacientes naive puede
En investigación en pacientes administrarse una vez al dı́a:
naive SQV/r 1.500/100–200 mg/ FPV/r 1.400/100–200 mg c/24 h.

362.e27
24 h (preferiblemente en el No se recomienda en pacientes
desayuno) pretratados)
 362.e28
Tabla 7 (continuación )

Nombre genérico Indinavir Ritonavir Saquinavir Nelfinavir Fosamprenavir

SQV Se desaconseja esta asociación Datos iniciales sobre ajuste de

dosis: SQV-SGC/FPV/RTV 1.000/
700/200 mg c/12 h (Se
recomienda monitorizar niveles
plasmáticos)
No existen datos de eficacia y

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seguridad a largo plazo
NFV No hay datos

Nota: debido a que la información cientı́fica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los fármacos y la información actualizada ofrecida por las
distintas compañı́as farmacéuticas y las autoridades sanitarias.
/r: potenciado con ritonavir; APV: amprenavir; ARV: antirretrovirales; ATV: atazanavir; AUC: área bajo la curva; BID: pauta de tratamiento administrada 2 veces al dı́a; Cp: concentración plasmática; FPV: fosamprenavir; IDV:
indinavir; IP: inhibidor de la proteasa; MAC: micobacterium avium complex; MT: metodona; NFV: nelfinavir; NN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido; NRAD: no requiere ajuste de dosis; QD: pauta
de tratamiento administrada una vez al dı́a; RFB: rifabutina; RTV: ritonavir; SGC: soft gelatin capsule; SQV: saquinavir; TID: pauta de tratamiento administrada 3 veces al dı́a; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
a
En pacientes coinfectados con VIH y tuberculosis con inmunosupresión avanzada (CD4 o 100 cél/mm3) en tratamiento con rifampicina o rifabutina 2 veces por semana se ha descrito la aparición de resistencia a
rifamicinas. También se han descrito fracasos de tratamiento antituberculosos con aparición de resistencias en pacientes con imnonosupresión avanzada tratados con IP/r y rifabutina 150 mg c/48 h o tres veces por semana. En
estos casos valorar dosis mayores: rifabutina 300 mg tres veces semana.
b
ClCr 30–60 ml/min: reducir un 50%, ClCr o 30 l/min: reducir un 75% (máx. 1 g/dı́a).
c
SQV junto con RTV (400/400 mg c/12 h o 1.000/100 mg c/12 h) pueden administrarse con dosis reducidas de rifabutina (150 mg 3veces /semana)(experiencia limitada).
d
Principales fármacos metabolizados a través del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dextropropoxifeno, diazepam, diltiazem, disopiramida, estazolam,

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etionamida, etosuximida, felodipino, fentanilo, finasterida, flunaricina, fluracepam, lacidipino, lidocaı́na, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, quinina, sertralina,
sildenafilo (Viagras), vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, verapamilo, vincristina y zolpidem.
e
RTV pueder aumentar hasta 3 veces el AUC de los siguiente fármacos metabolizados a través del CYP3A: alfentanilo, antagonistas del calcio (amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino,
verapamilo), carbamacepina, ciclosporina, citostáticos (etopósido, docetaxel, paclitaxel, tamoxifeno, vinblastina y vincristina), clonacepam, dexametasona, disopiramida, eritromicina, etosuximida, fentanilo, lidocaı́na,
loratadina, nefazodona, ondansetron, prednisona, quinina, rifampicina, sertralina, tacrolimus, taxol y trazodona, entre otros.
f
Aumento de 1,5 a 3 veces en el AUC de los fármacos metabolizados a través del CYP2D6: amitriptilina, clomipramina, clorpromacina, desipramina, fluoxetina, haloperidol, imipramina, maprotilina, metoprolol, mexiletina,
nortriptilina, paroxetina, perfenazina, pindolol, propranolol, risperidona, timolol, tioridacina, tramadol y venlafaxina.
g
Fármacos metabolizados a través del CYP2C9/19: diclofenac, ibuprofeno, indometacina, fenitoı́na, gliburida, glipizida, lansoprazol, losartan, omeprazol, proguanilo y tolbutamida.
h
teofilina, tacrina, clozapina, tacrina.
i
atovaquona, clofibrato, codeı́na, difenoxilato, ketoprofeno, ketorolaco, lamotrigina, loracepam, metoclopramida, morfina, naproxeno, oxacepam, propofol, temacepam y valproico.
j
En un estudio en voluntarios sanos se observó una elevada incidencia de hepatotoxicidad con esta combinación (rifampicina 600 mg c/24 h+ SQV/r 1.000/100 mg c/12 h).
k
Según datos iniciales el midazolam intravenoso podrı́a administrarse junto con los inhibidores de la proteasa reduciendo la dosis y bajo estrecha monitorización clı́nica (UCI o similar). Sin embargo, el midazolam oral está
contraindicado.
Table 8
Inhibidores de la proteasa (2a parte): lopinavir, atazanavir, darunavir, tipranavir

Nombre genérico Lopinavir/r Atazanavir Darunavir/r Tipranavir/r

Nombre comercial Kaletras Reyatazs Prezistas Aptivuss

Dosis 400/100 mg c/12 h 300/100 mg r/24 h o 400 mg c/24h 600/100 mg c/12h (en pacientes pretratados). TPV/r 500/200 mg c/12h
800/200 mg /24 h Nota: en un estudio se observó que 800/100 QD (en pacientes sin tratamiento previo
tan solo un 38% de los pacientes
tratados con ATV no potenciado

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alcanzaron una Cmin>150 ng/ml
Recomendación Tomar con o sin comida Tomar con comida Tomar con comida Tomar con comida
Presentación comercial comp 200/100 mg cáps 100, 150, 200 y 300 mg Comp 300, 400 y 600 mg cáps 250 mg
comp 100/25 mg
sol. oral 80/20 mg/ml

Biodisponibilidad oral 70% Los alimentos aumentan entre 82% en presencia de 100 mg de Los alimentos aumentan 2 veces el AUC de TPV.
35–70% los niveles plasmáticos ritonavir administrados 2 veces al dı́a
Semivida de 5-6 horas 5-8 horas 15 horas 6 horas
eliminación
plasmática
Cmax 10 mg/ml ABT-378 — 6.890 ng/ml —
(15,9 mM)

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Cmin 5,16 mg/ml ABT-378 (8,2 mM) — 3.578 ng/ml 32 mM (TPV/r 500/200 mg c/12h)
67 mM (TPV/r 1200/200 mg c/12 h)
Concentración 50:0,062 mg/ml 50:0,002-0,004 mg/ml EC50 ¼ 0,7–5,0 ng/ml 0,16-0,2 mM (aunque, debido a su elevada unión a prot plasmáticas,
inhibitoria (0,1 mM) (2,6 – 5,3 nM) deberı́a alcanzar entre 0,5–1 mM para mostrar actividad antiviral).
90: 0,007-0,012 mg/ml
(9-15 nM)

Actividad VIH-1,2 VIH-1 VIH-1,2 VIH-1,2

Metabolización CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4

Efectos Intolerancia G-I Hiperbilirrubinemia Intolerancia G-I (vómitos, ÿortalsÿ) Intolerancia GI (ÿortalsÿ)
adversos (vómitos, ÿortalsÿ) Intolerancia GI (ÿortalsÿ) Cefalea Alteraciones SNC (ÿortals, dificultad de concentración,
Cefalea Cefalea Astenia enlentecimiento, cambios de humor)
Astenia Los estudios disponibles a las 48 Dislipemia leve En combinación con RTV, aumento de triglicéridos y transaminasas
Hiperglicemia semanas no muestran alteraciones Erupción cutánea, que suele ser moderada y Se han descrito 14 casos de hemorragia ÿortalsÿnial, 8 de los cuales
lipı́dicas relevantes autolimitada fueron ÿortals, entre 6.840 pacientes incluidos en ensayos clı́nicos
Dislipemia
ATV/r: dislipemia leve La mayorı́a tenı́an factores de riesgo
Lipodistrofia
Posible aumento del sangrado en Posible aumento del sangrado en
Posible aumento del sangrado
en hemofı́licos hemofı́licos hemofı́licos
Asociaciones Anticonceptivos orales Astemizol Amiodarona Astemizol
contraindicadas Astemizol Estatinas (excepto fluvastatina y Astemizol Cisaprida
Cisaprida pravastatina) Cisaprida Deriv. ergotamina
Deriv. ergotamina Cisaprida Deriv. Ergotamina Encainida
Encainida Deriv. Ergotamina Estatinas (simvastatina y lovastatina) Estatinas (excepto atorvastatina, fluvastatina y pravastatina)
Estatinas (excepto Halofantrina Extasis Etravirina
atorvastatina, fluvastatina y Hypericum (Hierba de San Juan) Éxtasis
pravastatina) Lumefantrina Flecainida
Éxtasis Indinavir Fenobarbital Fluticasona inh
Fluticasona inh. Irinotecan fenitoina Halofantrina
Fosamprenavir Midazolam oral10 Fluticasona inh. Hypericum (Hierba de
Flecainida Omeprazol y afines9 Halofantrina San Juan)
Halofantrina Terfenadina Hypericum (Hierba de San Juan) Lumefantrina
Hypericum (Hierba de San Juan) Lidocaı́na sistémica Metanfetamina
Lumefantrina Pimozida Metanfetamina Midazolam oral10
Metanfetamina Rifampicina Midazolam oral10 Pimozida

362.e29
Midazolam oral10 Triazolam Pimozida
Quinidina
 362.e30
Table 8 (continuación )

Nombre genérico Lopinavir/r Atazanavir Darunavir/r Tipranavir/r

Pimozida Rifampicina Propafenona

Propafenona Sertindol Quinidina
Quinidina Terfenadina Rifampicina
Rifampicina Triazolam Saquinavir
Terfenadina Terfenadina
Triazolam Triazolam

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Antiácidos Ausencia de interacción Espaciar 1-2 h (primero ATV) Espaciar 1-2 h (k25-29% AUC TPV)
Inh. bomba protones Ausencia de interacción Contraindicado11 Ausencia de interacción Ausencia de interacción
Antihist. H2 Ausencia de interacción Ensayado con famotidina12 Ausencia de interacción No hay datos: probablemente ausencia de interacción
Antimicobact.
- Rifampicina Contraindicado Contraindicado Contraindicado Contraindicado (no hay datos)
0
- Rifabutina (RFB) RFB 150 mg 3veces /semana NRAD atazanavir NRAD darunavir/ritonavir RFB 150 mg 3veces /semana0
RFB 150 mg 3veces /semana. RFB 150 mg 3veces /semana0

- Claritromicina Considerar tratamientos Reducir 50% la dosis de claritro Considerar tratamientos alternativos para Considerar tratamientos alternativos para indicaciones diferentes de
alternativos para indicaciones Se reducen las concentraciones de indicaciones diferentes de MAC (niveles de MAC
diferentes de MAC su metabolito 5-hidroxi- 14-OH-claritromicina inferiores al lı́mite de
Ajustar dosis claritro si func. Considerar tratamientos cuantificación)
renal alterada1 alternativos para indicaciones Ajustar dosis claritro si func. renal alterada1 TPV:m60% AUC, x2 Cmı́n; Claritro: m19% AUC, m68% Cmin, k>95%

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diferentes de MAC 14-OH-claritromicina

Antiepilépticos: Un caso descrito de intoxicación Posible kCp ATV. Se recomienda Carbamazepina (200 mg/12h): m45% AUC CBZ, Se recomienda monitorizar niveles plasmáticos de antirretroviral y
con carbamacepina (tambien monitorizar niveles plasmáticos de DRV sin cambios. Valorar reduccion de dosis de antiepiléptico
podrı́an kCp LPV: monitorizar antirretroviral y antiepiléptico carbamazepina del 25-50%. Se recomienda
niveles de ambos) monitorizar niveles de carbamazepina

Carbamazepina, Con fenitoı́na, se han descrito Lamotrigina: con ATV no Fenobarbital y fenitoı́na: contraindicados por Un caso de reducción del 50% en las Cp de fenobarbital
fenitoı́na, k30% en el AUC de fenitoı́na, potenciado k12% AUC lamotrigina; riesgo de reducción de las Cp de DRV
fenobarbital, LPV y RTV y k ffi 50% Cmin LPV con ATV/r k32% AUC lamotrigina
lamotrigina y RTV. Posible repercusión
clı́nica Monitorizar Cp de ambos
fármacos
Con lamotrigina: se
recomienda duplicar la dosis
de lamotrigina
Con ác valproico: datos
contradictorios (k48% niveles
valproico en un paciente
versus sin cambios en otro
estudio en que se comparó
niv. de valproico con datos
históricos)
Precaución

Anticoagulantes orales Los IP pueden alterar las Cp de los anticoagulantes. Existen casos descritos de reducción del efecto anticoagulante con requerimiento de aumento de dosis de acenocumarol y warfarina al asociarlos
a RTV, LPV/r ó IDV. Monitorizar estrictamente el tiempo de protrombina

Anticonceptivos orales: k42% AUC etinilestradiol Posible kCp ATV. Se recomienda Carbamazepina (200 mg/12h): m45% AUC CBZ, Se recomienda monitorizar niveles plasmáticos de antirretroviral y
monitorizar niveles plasmáticos de DRV sin cambios. Valorar reduccion de dosis de antiepiléptico
antirretroviral y antiepiléptico carbamazepina del 25-50%. Se recomienda
monitorizar niveles de carbamazepina
Usar métodos alternativos Lamotrigina: con ATV no Fenobarbital y fenitoı́na: contraindicados por Un caso de reducción del 50% en las Cp de fenobarbital
potenciado k12% AUC lamotrigina; riesgo de reducción de las Cp de DRV
con ATV/r k32% AUC lamotrigina
Antifúngicos imidazólicos No se han descrito interacciones Ausencia de interacción con Ketoconazol: + 42% AUC darunavir; AUC de Con fluconazol (100 mg c/24 h), posible aumento de los niveles
clı́nicamente importantes con fluconazol. ketoconazol 2 veces mayor: dosis máxima de plasmáticos de TPV (datos limitados)
fluconazol. Máx 200 mg/dı́a de ketoconazol 200 mg/dı́a.
itraconazol y de ketoconazol.
Con voriconazol y LPV/r no hay Puede administrarse atazanavir no Itraconazol: dosis máxima de itraconazol Monitorizar toxicidad
datos (RTV 400 mg c/12h potenciado con ketoconazol junto 200 mg/d
contraindicado; RTV 100 mg con una comida ligera sin que se
c/12 h: evitar a menos que el requiera ajuste de dosis. Con ATV/r
balance riesgo/beneficio no exceder 200 mg/d de
justifique su uso. Ver Ritonavir) ketoconazol
Monitorizar estrechamente Con voriconazol y ATV +/- RTV: no La coadministración de voriconazol y darunavir/ No se recomienda sobrepasar los 200 mg/d de fluconazol, itraconazol y

Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91
hay datos (RTV 400 mg c/12h ritonavir no ha sido estudiada (RTV 400 mg c/ ketoconazol
contraindicado; RTV 100 mg c/12h: 12h contraindicado; RTV 100 mg c/12h: evitar a
evitar a menos que el balance menos que el balance riesgo/beneficio justifique
riesgo/beneficio justifique su uso. su uso. Ver Ritonavir)
Ver Ritonavir)
Monitorizar estrechamente Monitorizar estrechamente Con voriconazol y TPV+ /- RTV: no hay datos (RTV 400 mg c/12h
contraindicado; RTV 100 mg c/12h: evitar a menos que el balance
riesgo/beneficio justifique su uso. Ver Ritonavir)
Posaconazol (400 mg/12h) en Monitorizar estrechamente
voluntarios sanos aumentó 3,7
veces el AUC de ATV no potenciado
y 2,5 veces el AUC de ATV/r. Se

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observaron aumentos de los niveles
plasmáticos de bilirrubina

Estatinas: Lovastatina, simvastatina y Lovastatina y simvastatina Lovastatina, simvastatina y fluvastatina Lovastatina, simvastatina y fluvastatina contraindicadas
fluvastatina contraindicadas contraindicadas contraindicadas
Pravastatina: NRAD Fuvastatina y pravastatina Atorvastatina (mx4 AUC atorvastatina): se TPV/r aumentó 9 veces el UC de atorvastatina
interacción poco probable recomienda empezar con una dosis de
atorvastatina de 10 mg al dı́a y aumentar
progresivamente en función de la respuesta
clı́nica.
Atorvastatina: asociar con Atorvastatina: asociar con Pravastatina: DRV/r no aumentó la exposición a Utilizar preferiblemente pravastatina (interacción poco probable)
precaución (iniciar con máximo precaución (iniciar con máximo una dosis única de pravastatina, en la mayorı́a
10 mg/d) 10 mg/d) de sujetos, aunque ésta se multiplicó 5 veces
sólo en un subgrupo de sujetos. Se recomienda
iniciar con dosis bajas de pravastatina e
incrementarlas gradualmente hasta conseguir el
efecto clı́nico deseado

Etanol: El uso agudo o crónico de etanol alteró mı́nimamente la farmacocinética de los IP

Antabus: algunos IP podrı́an dar lugar a una reacción de tipo disulfiram por su contenido en etanol: Norvirs solución oral (43% v/v); Norvir cápsulas (12% p/p); Kaletras solución oral (42%);
Aptivus cápsulas (7% p/p ¼ 100 mg/cáps). Kaletras en comprimidos no contiene alcohol. Agenerases en solución tiene un elevado contenido de propilenglicol (550 mg/ml), que se metaboliza a
través de la alcohol deshidrogenasa, por lo que el consumo de etanol junto con estos IPs podrı́a producir toxicidad. Kaletras en cápsulas y Agenerases en cápsulas también contienen
propilenglicol, pero en menor cantidad

Fármacos empleados para Zanamivir/amantadina: una Oseltamivir se ha relacionado con

tratar la influenza interacción con los IPs se efectos adversos
considera poco probable neuropsiquiátricos, aunque no se
puede descartar que éstos sean
debidos, al menos en parte, a la
propia enfermedad. Los IPs al
bloquear la glicoproteı́na-P podrı́an
aumentar la penetración de
oseltamivir en el SNC y empeorar
sus efectos adversos. Se
recomienda asociarlos con
precaución hasta que no se
disponga de más datos

362.e31
 362.e32
Table 8 (continuación )

Nombre genérico Lopinavir/r Atazanavir Darunavir/r Tipranavir/r

Inmunosupresores: Posible mCp ciclosporina, Posible mCp ciclosporina, Posible mCp ciclosporina, prednisona, tacrolimus No hay datos. Se recomienda monitorizar estrechamente los niveles
prednisona, tacrolimus y prednisona, tacrolimus y sirolimus. y sirolimus. Monitorizar niveles/toxicidad del plasmáticos de inmunosupresor
sirolimus. Monitorizar niveles/ Monitorizar niveles/toxicidad del inmunosupresor
toxicidad del inmunosupresor. inmunosupresor Tacrolimus: un caso descrito de ajuste hasta
Micofenolato se glucuronida por 0,5 mg/semana

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lo que RTV podrı́a k sus Cp.
Monitorizar niveles/eficacia. En
un paciente, las dosis de
ciclosporina tuvo que reducirse
a 1/20 parte al añadir LPV/r
La dosis de ciclosporina inicial debe ser aprox 1/10 de la habitual y puede requerir reducciones progresivas a lo largo del tiempo. En algunos casos la dosis al cabo de 2 años es tan sólo un 25% de la
inicial (probablemente por aumento de la absorción intestinal a lo largo del tiempo)
Tacrolimus: se ha descrito una interacción muy importante con LPV/r (pueden ser necesarios menos de 1mg de tacrolimus a la semana y
puede ser necesario esperar de 3–5 semanas (según función hepática) antes de administrar otra dosis de tacrolimus al iniciar LPV/r. También
se ha descrito interacción con otros IP (p. ej. mayor con NFV que con IDV, requiriéndose en un estudio unos 0,6 mg diarios de tacrolimus con
estos IP

Interferón/Ribavirina Ribavirina: no existe evidencia de interacción con los IP

Interferón: su vı́a de eliminación no está claramente establecida ası́ como tampoco su posible efecto inhibidor sobre el citocromo P-450 (ha mostrado p. ej. mCp de teofilina y barbituratos). No hay

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datos con respecto a posibles interacciones con IP
En pacientes tratados con ATV se han descrito mx2 bilirrubina

Metadona (MT) y otros k53% AUC MT. Habitualmente Metadona: Probablemente NRAD. Metadona: no se requiere ajustes inicialmente. Metadona: k48% isómero activo R-metadona: puede requerir aumento
opiáceos NRAD de metadona Ausencia de interacción Monitorización clı́nica y ajustar dosis de dosis
farmacocinética con ATV 400 mg/d. posteriormente en caso necesario, aunque
Según datos iniciales con ATV/r habitualmente no se requiere
300/100 mg c/24h los ajustes de
dosis de MT, si se requieren, son
mı́nimos.
Algunos casos descritos de Buprenorfina/naloxona: buprenorfina sin Loperamida: a pesar de que TPV/r actúa como inhibidor de la
intoxicación opiácea en pacientes cambios, m46% AUC norbuprenorfina. Sı́ntomas glicoproteı́na-P, no se observó aumento de los efectos en SNC de
tratados con ATV/r y buprenorfina, leves de exceso de opiáceos en algunos loperamida (16 mg)
resuelta tras reducir la dosis del pacientes sin requerir kdosis
opiáceo

Otros fármacos Artemeter/lumefantrina: Atovaquona/proguanilo: Digoxina: Darunavir/ritonavir aumenta las Bupropión: se reducen las concentraciones a la mitad en presencia de
concentraciones plasmáticas de digoxina TPV/r
m x2-3 AUC lumefantrina, k35% k33% AUC atovaquona, Fluticasona inh.: en un estudio caso-control, una Fluticasona inh.: en un estudio caso-control, una elevada proporción de los
%AUC artemeter, LPV sin elevada proporción de los pacientes expuestos a pacientes expuestos a RTV +fluticasona (7/8; 88%) presentaron supresión
cambios. NRAD monitorizar RTV+ fluticasona (7/8; 88%) presentaron adrenal, que fue sintomática en un 57% de los casos
toxicidad supresión adrenal, que fue sintomática en un
Atovaquona/proguanilo: k74% AUC proguanilo (datos 57% de los casos
k65% AUC atovaquona, limitados procedentes de
k68% AUC proguanilo (datos comparar niveles de pacientes
limitados procedentes de con voluntarios sanos sin
comparar niveles de pacientes TARV)
con voluntarios sanos sin TARV) Con TDF: utilizar ATV/r 300/100 mg Inhibidores de la recaptación de serotonina: las Tadalafilo: mı́nima dosis cuando se utiliza los primeros dı́as del
Valorar aumento de dosis c/24h. AUC sertralina (50 mg/d) y de paroxetina (20 mg/d) tratamiento con TPV/r. Después de 7-10 dı́as de tratamiento con TPV/r, no
Reducir dosis de diltiazem a la se redujeron aprox. un 50% y 40%, respectivamente, es necesario ajustar la dosis de tadalafilo
mitad. tras 7 dı́as de coadministración con DRV/r
Sildenafilo: el AUC de sildenafilo se multiplica Valaciclovir: ausencia de interacción
por 4. Dosis inicial: no exceder 25 mg en un
periodo de 48h para sildenafilo, 2,5 mg en 72h
para vardenafilo y 10 mg en 72h para tadalafilo
 Posible aumento Cp sildenafilo (sigue) (sigue)
(max 25 mg en un periodo de 48h),
vardenafilo (máx 2,5 mg c/72h si
Bupropión: LPV/r k57% AUCde asociado a RTV) y tadalafilo (iniciar
bupropión con 5 mg y no exceder 10 mg c/72h)
Digoxina: m81%AUC (0-12h) de Fluticasona inh.: en un estudio
una dosis única de 0,5 mg de caso-control, una elevada
digoxina, posiblemente por proporción de los pacientes
interacción con Pgp intestinal. expuestos a RTV + fluticasona (7/
Precaución con otros fármacos 8; 88%) presentaron supresión
substrato de Pgp: verapamilo, adrenal, que fue sintomática en

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doxorrubicina un 57% de los casos
Ezetimiba no modificó de forma Puede m Cp de los fármacos que
significativa la farmacocinética de se metabolizan a través del
LPV/r (no se evaluó la posible CYP3A43 y UDP-
interacción en el sentido glucuroniltransferasa 1A1
contrario, aunque no parece
probable una interacción
importante)
Gemfibrozilo: k41% AUC de
gemfibrozilo.
(sigue)

Fluticasona inh.: en un estudio En general DRV/r puede aumentar las Aunque con TPV/r se ha visto que predomina el efecto inhibidor

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caso-control, una elevada concentraciones plasmáticas de los fármacos enzimático de RTV, se recomienda mucha precaución, ya que TPV ha
proporción de los pacientes que se metabolizan a través del CYP3A43 reducido los niveles plasmáticos de varios IP aún en presencia de RTV
expuestos a RTV+ fluticasona (7/
8; 88%) presentaron supresión
adrenal, que fue sintomática en
un 57% de los casos
Algún caso descrito de (k68% AUC ATV, k70% AUC de SQV, k 45% el AUC de APV, y k 49% el
reducción de eficacia de L- AUC de LPV). Podrı́a ocurrir también con otros fármacos
tiroxina
Posible aumento Cp
sildenafilo (max 25 mg en un
periodo de 48h), vardenafilo
(máx 2,5 mg c/72h) y
tadalafilo (iniciar con 5 mg y
no exceder 10 mg c/72h).
Vinblastina: un caso de
interacción grave con LPV/r:
tras una dosis de 6 mg/m2 de
vinblastina el paciente
desarrolló pancitopenia de
grado 4. Se resolvió
reduciendo la dosis a la mitad
Productos naturales: ausencia
de interacción PK con Ginkgo
biloba y Echinacea purpurea
Puede m Cp de los fármacos
que se metabolizan a través
del CYP3A43
Podrı́a también mCp (aumento
mucho menor) de los
fármacos que se metabolizan
a través del 2D65
Puede kCp de los fármacos
que se metabolizan a través
del CYP2C9/196 o sufren

362.e33
glucuronidación8
 362.e34
Table 8 (continuación )

Nombre genérico Lopinavir/r Atazanavir Darunavir/r Tipranavir/r

AN (ver tabla AN)

NN (ver tabla NN)

IP

- IDV Datos farmacocinéticos Al igual que atazanavir, indinavir se DRV/r 600/100 mg c/12h No se recomienda: la adición de TPV puede reducir de forma
iniciales: IDV 600-800 mg c/12h ha asociado a hiperbilirrubinemia importante los niveles plasmáticos de otros IP potenciados con RTV

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LPV/r NRAD (aumento de la Bi indirecta) por lo IDV: 800 g c/12h (600 mg c/12h en caso de
No existen datos de eficacia y que no se recomienda asociar intolerancia)
seguridad a largo plazo ambos IPs

- RTV LPV/r 400/100 mg c/12h ATV/r 300/100 mg c/24h m 14 veces AUC DRV. DRV esta indicado TPV/r 500/200 mg c/12h
Una dosis adicional de RTV solamente en combinación con RTV. Dosis de
100 mg c/12h: m46% AUC LPV DRV/r 600/100 mg c/12h en pacientes
y x2 Cmin LPV. Con LPV/r, las pretratados y 800/100 mg c/24h en pacientes
Cmin RTV son 3 veces naive.
menores que con 100 mg RTV
c/12h asociado a IDV ó SQV
- SQV SQV 1000 mg c/12h + LPV/R Con una dosificación de SQV/RTV/ No recomendado (SQV sin cambios; k26% AUC No se recomienda: la adición de TPV puede reducir de forma
dosis habitual ATV 1500/100/300 mg c/24h se ha de darunavir) importante los niveles plasmáticos de otros IP potenciados con RTV

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No existen datos de eficacia y observado que algunos pacientes (k70% AUC SQV)
seguridad a largo plazo no alcanzan una Cmin adecuada de
SQV, por lo que se recomienda
restringir su uso a pacientes naive a
IP con CV baja a intermedia
No existen datos de eficacia y
seguridad a largo plazo

- NFV NFV: 1000-1250 mg c/12h LPV/ No hay datos No hay datos No se recomienda: la adición de TPV puede reducir de forma
r: pacientes con susceptibilidad importante los niveles plasmáticos de otros IP
reducida o experiencia previa a
IP pueden requerir aumento de
dosis
No existen datos de eficacia y
seguridad a largo plazo

-FPV Si se requiere usar esta ATV 300-400 mg c/24h (o No hay datos No se recomienda: la adición de TPV puede reducir de forma
combinación, se recomienda repartidos c/12h) + FPV/r 700/ importante los niveles plasmáticos de otros IP potenciados con RTV
monitorizar niveles plasmáticos 100 mg c/12h ó 1400/100-200 mg
(como dosis inicial puede c/24h (datos farmacocinéticos
emplearse 1400 mg c/12h de iniciales)
FOS-APV con 600/150 mg c/12h
de LPV/r
No existen datos de eficacia y No existen datos de eficacia y (Algunos autores han logrado niveles adecuados monitorizando y
seguridad a largo plazo seguridad a largo plazo aumentando la dosis de FPV/r a 1400/200 mg c/12h en combinación
con TPV (500 mg c/12h). Sin embargo, dada la elevada variabilidad
interindividual, algunos pacientes podrı́an no alcanzar niveles
adecuados. Experiencia limitada)

- LPV/r Datos farmacocinéticos iniciales: Contraindicado (k40% AUC DRV) No se recomienda: la adición de TPV puede reducir de forma
ATV 300 mg c/24h + LPV/r 400/ importante los niveles plasmáticos de otros IP potenciados con RTV
100 mg c/12h (k49% AUC LPV).
No existen datos de eficacia y (Algunos autores han logrado niveles adecuados monitorizando y
seguridad a largo plazo aumentando la dosis de LPV/r a 400/300 mg c/12h ó 533/233 mg c/12h
en combinación con TPV (500 mg c/12h). Sin embargo, dada la elevada
variabilidad interindividual, algunos pacientes podrı́an no alcanzar
niveles adecuados Experiencia limitada)
 - ATV NRAD No se recomienda: la adición de TPV puede reducir de forma
importante los niveles plasmáticos de otros IP potenciados con RTV
(k68% AUC ATV)

- DRV/r No hay datos2,4,7

AUC: área bajo la curva; BID: 2 veces al dı́a; Cp: concentraciones plasmáticas; I: Invirases; IT: interacción; NRAD: no requiere ajuste de dosis; NS: no significativa; QD: una vez al dı́a.
NOTA: debido a que la información cientı́fica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los fármacos y la información actualizada ofrecida por las
distintas compañı́as farmacéuticas y las autoridades sanitarias.
0
En pacientes coinfectados con VIH y tuberculosis con inmunosupresión avanzada (CD4 o100 cél/mm3) en tratamiento con rifampicina o rifabutina 2 veces por semana se ha descrito la aparición de resistencia a rifamicinas.
También se han descrito varios casos de fracaso del tratamiento antituberculoso con aparición de resistencias en pacientes con inmunosupresión avanzada tratados con IPs potenciados y rifabutina 150 mg c/48h o 3 veces por

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semana. En estos pacientes valorar dosis mayores: 300 mg rifabutina 3 veces por semana.
1
ClCr 30-60 ml/min: reducir un 50%, ClCr o 30 ml/min: reducir un 75% (máx. 1g/d).
2
SQV (I o F) junto con RTV (400/400 mg c/12h o 1.000/100 mg c/12h) pueden administrarse con la dosis habitual de rifampicina o dosis reducidas de rifabutina (150 mg 3veces /semana)(experiencia limitada).
3
Principales fármacos metabolizados a través del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dextropropoxifeno, diazepam, diltiazem, disopiramida, estazolam,
etionamida, etosuximida, felodipino, fentanilo, finasterida, flunaricina, fluracepam, lacidipino, lidocaı́na, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, quinina, sertralina,
sildenafilo (Viagras), vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, verapamilo, vincristina y zolpidem.
4
RTV pueder aumentar hasta 3 veces el AUC de los siguiente fármacos metabolizados a través del CYP3A: alfentanilo, antagonistas del calcio (amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino,
verapamilo), carbamacepina, ciclosporina, citostáticos (etopósido, paclitaxel, tamoxifeno, vinblastina y vincristina), clonacepam, dexametasona, disopiramida, eritromicina, etosuximida, fentanilo, lidocaı́na, loratadina,
nefazodona, ondansetron, prednisona, quinina, rifampicina, sertralina, sildenafilo, tacrolimus, taxol y trazodona, entre otros.
5
Aumento de 1,5–3 veces en el AUC de los fármacos metabolizados a través del CYP2D6: amitriptilina, clomipramina, clorpromacina, desipramina, fluoxetina, haloperidol, imipramina, maprotilina, metoprolol, mexiletina,
nortriptilina, paroxetina, perfenazina, pindolol, propranolol, risperidona, timolol, tioridacina, tramadol y venlafaxina.
6
Fármacos metabolizados a través del CYP2C9/19: diclofenac, ibuprofeno, indometacina, fenitoı́na, gliburida, glipizida, lansoprazol, losartan, omeprazol, proguanilo y tolbutamida.

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7
teofilina, tacrina, clozapina, tacrina.
8
atovaquona, clofibrato, codeı́na, difenoxilato, ketoprofeno, ketorolaco, lamotrigina, loracepam, metoclopramida, morfina, naproxeno, oxacepam, propofol, temacepam y valproico. a. La EMEA ha emitido la autorización de
este fármaco solo para pacientes pretratados, a la dosis de 300 mg ATV/100 mg de ritonavir.
9
Atazanavir/ritonavir puede administrarse junto con antihistamı́nicos H2 (estudio realizado con famotidina) sin que se requiera espaciarlos. Si el atazanavir no se potencia con ritonavir, se recomienda administrarlo 2h antes
del antihistamı́nico H2.
10
Según datos iniciales el midazolam intravenoso podrı́a administrarse junto con los inhibidores de la proteasa reduciendo la dosis y bajo estrecha monitorización clı́nica (UCI o similar). Sin embargo, el midazolam oral está
contraindicado.
11
ATV no potenciado nunca debe asociarse a IBP. ATV/r no debe asociarse a IBP en pacientes pretratados. En pacientes sin tratamiento previo podrı́a emplearse un máximo de 20 mg de omeprazol junto con ATV/r,
espaciándolos 12 horas. En cualquier caso se evitará la administración de ATV en las primeras horas tras administrar un IBP.
12
Con ATV/r, puede emplearse una dosis máxima de famotidina de 40 mg c/12h en pacientes sin tratamiento previo o de 20 mg c/12h en pacientes pretratados (el ARV se administrará simultáneamente a fin de que el ATV/r
se haya absorbido cuando actúe el anti-H2, o 10 h después del anti-H2). Cuando deba emplearse un anti-H2 junto con TDF y ATV/r se aumentará la dosis de ATV/r a 400/100 mg c/24h. En tratamiento inicial, si solo puede
emplearse ATV no potenciado, se utilizará una dosis máxima de 20 mg en una toma y 20 mg c/12h en total de famotidina (ATV se administrará en este caso 2 horas antes, para asegurar su absorción en ausencia de RTV, o 10h
después del anti-H2). En cualquier caso, se evitará la administración del ATV dentro de las primeras horas tras la administración de un anti-H2.

362.e35
 362.e36
Tabla 9
Antagonistas del correceptor CCR5 e inhibidores integrasa

Grupo terapéutico Antagonistas correceptor CCR5 Inhibidores de la integrasa

Nombre genérico Maraviroc Raltegravir

Nombre comercial Celsentris Isentresss
Dosis 150, 300 o 600 mg BID dependiendo de las interacciones con otros fármacos. 400 mg BID
300 mg BID en ausencia de inhibidores o inductores de CYP3A4
Recomendación Puede tomarse con o sin alimentos Puede tomarse con o sin alimentos.

Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91
Presentación comercial compr de 150 y de 300 mg compr de 400 mg
Biodisponibilidad oral 23–33% 86%
Semivida de eliminación 14–18 h 9h
plasmática
Cmáx 0,618 mg/ml 4,5 mM
Cmı́n 0,034 mg/ml 142 nM
Concentración CI90: 2 nM/ml CI95: 31 nM/ml
inhibitoria
Actividad VIH–1 tropismo R5 VIH-1 y VIH-2, tropismo R5, X4 y dual
Restricción dietética Con o sin alimentos Con o sin alimentos
Metabolización CYP3A4 Glucuronidación (UGT1A1)
(No inductor, ni inhibidor) (No inductor, ni inhibidor de CYP3A4 ni de UGT1A1)
Efectos Náuseas, vómitos, flatulencia, dolor abdominal Diarrea, nauseas.
Adversos Parestesia, disgeusia Cefalea

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Erupción cutánea
Astenia.

Interacciones
Asociaciones Hypericum perforatum (hierba de San Juan) No se han descrito.
contraindicadas
Antiácidos No hay datos Antiácidos y anti-H2: No hay datos
Antihistamı́nicos H2 No hay datos IBP: en voluntarios sanos mx3 AUC, m 46% Cmı́n RAL. Datos en pacientes evidencian un menor grado de interacción
(m 21% Cmı́n de RAL), sin que se observe aumento de efectos adversos. Probablemente escasa repercusión clı́nica en
la mayorı́a de los pacientes

Inhibidores bomba No hay datos

protones
Antimicobact.
Rifampicina Dosis de maraviroc 600 mg c/12 h en ausencia de inhibidores enzimáticos Rifampicina redujo un 61% la Cmı́n de raltegravir y un 40% el AUC. Valorar aumento de dosis de raltegravir a 800 mg
potentesa c/12 h
Rifabutina No hay datos NRAD
Claritromicina Dosis de maraviroc a 150 mg c/12 h en combinación con claritromicina o
eritromicina
Antiepilépticos: Carbamacepina, fenitoı́na, fenobarbital:
Carbamazepina, Dosis de maraviroc 600 mg c/12 h en ausencia de inhibidores enzimáticos Valorar aumento de dosis de raltegravir a 800 mg c/12 h (no es una recomendación formal del laboratorio).
fenitoı́na, fenobarbital, potentesa Lamotrigina: ausencia de interacción PK
lamotrigina
Anticoagulantes orales No hay datos No hay datos
Anticonceptivos orales: Ausencia de interacción Ausencia de interacción
Antifúngicos imidazólicos Itraconazol y ketoconazol: se recomienda reducir la dosis de maraviroc a No es de esperar que raltegravir presente interacción importante con los antifúngicos imidazólicos
150 mg c/12 h
Fluconazol: los estudios farmacocinéticos poblacionales sugieren que no se
requiere ajuste de dosis de maraviroc. Sin embargo, maraviroc 300 mg
c/12 h debe administrarse con precaución cuando se administre con
fluconazol hasta disponer de más datos
Estatinas: No es de esperar que maraviroc presente interacción importante con las No es de esperar que raltegravir presente interacción importante con las estatinas
estatinas
Fármacos empleados para Amantadina/oseltamivir /zanamivir: Teóricamente no deben esperarse interacciones
tratar la influenza
 Inmunosupresores: No hay datos Teóricamente con RAL no cabe esperar interacciones. Datos iniciales sobre el uso seguro de RAL con sirolimus,
tacrolimus y ciclosporina
Interferón/ribavirina No es de esperar que maraviroc presente interacción importante con Teóricamente RAL no caben esperar interacciones
interferon alfa ni con ribavirina
Metadona y otros opiáceos No es de esperar que maraviroc presente interacción importante con la RAL no modifica las concentraciones de metadona
metadona
Otros fármacosb Cotrimoxazol: ausencia de interacción Midazolam: ausencia de interacción Ezetimiba: NRAD
Nefazodona: debido al efecto inhibidor enzimático potente de nefazodona, se Midazolam: ausencia de interacción
recomienda reducir la dosis de maraviroc a la mitad (150 mg c/12 h) Una interacción con los fármacos utilizados para la disfunción eréctil (sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo) es poco
probable
AN (ver tabla AN) (ver tabla AN)

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NN (ver tabla NN) (ver tabla NN)
IP
RTV Reducir la dosis de maraviroc a la mitad (150 mg c/12 h) Ausencia de interacción o clı́nicamente no significativa
IDV Reducir la dosis de maraviroc a la mitad (150 mg c/12 h) Teóricamente, no es de esperar una interacción importante.
SQV Reducir la dosis de maraviroc a la mitad (150 mg c/12 h) Teóricamente, no es de esperar una interacción importante.
NFV Reducir la dosis de maraviroc a la mitad (150 mg c/12vh) No hay datos
FPV No requiere ajuste de dosis Un estudio en voluntarios sanos ha demostrado una reducción de Cp de ambos (RAL: k 15–55% AUC, k25–68% Cmı́n;
FPV: k 0–36% AUC, k 17–50% Cmı́n). Los niveles resultantes fueron superiores a x2 veces la IC90 para ambos
fármacos, pero podrı́a tener importancia en pretratados.
LPV/r Reducir la dosis de maraviroc a la mitad (150 mg c/12 h) NRAD
ATV Reducir la dosis de maraviroc a la mitad (150 mg c/12 h) NRAD (Con ATV/r 300/100 mg/24 h 41% AUC RAL sin toxicidad)
TPV/r No requiere ajuste de dosis. Monitorizar transaminasas NRAD (k 24% AUC y 55% Cmı́n RAL, pero en los estudios BENCHMRK no disminuyó la eficacia)

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DRV/r Reducir la dosis de maraviroc a la mitad (150 mg c/12 h) No es de esperar una interacción importante

Nota: debido a que la información cientı́fica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los fármacos y la información actualizada ofrecida por las
distintas compañı́as farmacéuticas y las autoridades sanitarias. /r: potenciado con ritonavir; AN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido; AUC: área bajo la curva; ATV: atazanavir; BID: pauta de
tratamiento administrada 2 veces al dı́a; Cp: concentración plasmática; FPV: fosamprenavir; IBP: inhibidores de la bomba de protones; IDV: indinavir; IP: inhibidor de la proteasa; LPV: lopinavir; MT: metodona; NFB: nelfinavir;
NN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido; NRAD: no requiere ajuste de dosis; PK: farmacocinética; RAL: raltegravir; RTV: ritonavir; SQV: saquinavir; TID: pauta de tratamiento administrada 3 veces al
dı́a; TPV: tipranavir; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
b
Fármacos metabolizados a través del CYP3A: alfentanilo, antagonistas del calcio (amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino, verapamilo), carbamacepina, ciclosporina, citostáticos (etopósido,
paclitaxel, tamoxifeno, vinblastina y vincristina), clonacepam, dexametasona, disopiramida, eritromicina, etosuximida, fentanilo, lidocaı́na, loratadina, nefazodona, ondansetron, prednisona, quinina, rifampicina, sertralina,
sildenafilo, tacrolimus y trazodona, entre otros.
a
En presencia de inhibidores enzimáticos potentes como los IP (excepto TPV/r y FPV/r), antifúngicos imidazólicos (ketoconazol, itraconazol), macrólidos (eritromicina, claritromicina), nefazodona o telitromicina el efecto inhibidor predomina
sobre el efecto inductor enzimático y, por tanto, se recomienda reducir la dosis de maraviroc a 150 mg c/12 h.

362.e37
 ARTICLE IN PRESS

362.e38 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

Tabla 10
Inhibidores de la fusión

Nombre genérico Enfuvirtida (T-20)

Nombre comercial Fuzeons

Dosis recomendada 90 mg c/12 h s.c.
Presentaciones comerciales vial de 90 mg
Cmáx 4,59 mcg/ml
Cmı́n 2,6–3,4 mcg/ml
CI 50 0,259 mcg/ml
Actividad VIH-1
Biodisponibilidad 80% (vı́a s.c.)
Vida media plasmática 3,8 h
Metabolización Catabolismo en sus aminoácidos constituyentes
Excreción No hay datos
Efectos adversos Reacciones locales leve-moderadas en el punto de inyección, dolor de cabeza y fiebre
Interacciones Escaso riesgo de interacción metabólica. Se ha observado in vitro un efecto sinégico intenso de enfuvirtide con
elvitegravir, lopinavir y darunavir y un efecto sinérgico moderado con efavirenz. Estudios in vitro e in vivo con una
amplia variedad de isoenzimas hepáticos no han mostrado efecto inhibitorio de T-20 sobre los mismos. Estudios en
pacientes no se ha encontrado interacción de T-20 con rifampicina, ETR, RTV y SQV/r. Tampoco se ha observado
interacción farmacocinética de T-20 con tacrolimus ni con DRV. En un estudio se observó un aumento de las
concentraciones de TPV (m50% Cmı́n) y de RTV (m volumen de distribución y semivida de eliminación de ambos) en
presencia de enfuvurtida, aunque estos resultados no han podido corroborarse en otro estudio. Según un subanálisis del
estudio RESIST, no parece que el aumento en las concentraciones plasmáticas de TPV se relacione con un aumento del
riesgo de hepatotoxicidad

Nota: debido a que la información cientı́fica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los
fármacos y la información actualizada ofrecida por las distintas compañı́as farmacéuticas y las autoridades sanitarias.
/r: potenciado con ritonavir; DRV: darunavir; ETR: etravirina; RTV: ritonavir; SQV: saquinavir; s.c.: subcutáneo; TPV: tipranavir; VIH: virus de la inmunodeficiencia
humana.

discontinuación del TARV por falta de eficacia fue más frecuente IC95%:  1,9–10,3). El grupo de RAL tardó menos tiempo en al-
con MVC (11,9%) que con EFV (4,2%), pero por efectos adversos la canzar la indetectabilidad que el grupo de EFV (po0,0001). Los
discontinuación fue mayor con EFV (13,6%) que con MVC (4,2%). efectos adversos relacionados con los fármacos fueron más fre-
La recuperación inmunológica fue mayor con MVC (170 frente cuentes en el grupo de EFV que en el de RAL (po0,0001)279.
144 células/ml)278.

Recomendaciones Recomendaciones

 Este comité considera que el MVC sólo debe emplearse  Este comité considera que el RAL sólo debe emplearse
como tratamiento de inicio en pacientes con virus con como tratamiento de inicio cuando no sea posible un
tropismo R5 y cuando no sea posible un tratamiento con tratamiento con NN o IP (debido a su precio elevado).
NN o con un IP. El MVC no está aprobado por la EMEA
para su uso en pacientes sin tratamiento previo; la
recomendación se basa en resultados del estudio MERIT.

Modificación del tratamiento antirretroviral

Inhibidores de la integrasa
Fracaso del tratamiento antirretroviral
Los inhibidores de la integrasa (IInt) actúan alterando las
moléculas de la integrasa viral y estas ya no pueden unir los El fracaso del TARV se puede entender desde 3 puntos de vista:
extremos reactivos del ADN viral al ADN celular. La EMEA ha virológico, inmunológico y clı́nico.
aprobado el raltegravir (RAL) para su uso en el tratamiento de La incidencia de fracaso virológico, sus causas y el perfil de
pacientes con infección por el VIH, con o sin experiencia previa a mutaciones de resistencia han cambiado desde el inicio del TARV.
antirretrovirales y resistencia a otras familias de antirretrovirales. Tras la introducción de los NN y los IP/r, la incidencia y las
caracterı́sticas del fracaso al primer TARV se han reducido
Ensayo que avala la recomendación de inhibidores de la integrasa sustancialmente180,280,281. La toxicidad fue la causa más frecuente
Estudio STARTMRK. El estudio STARTMRK es un ensayo clı́nico, de retirada del tratamiento y, en ese contexto, se documentó una
aleatorizado, doble ciego, multicéntrico e internacional, que com- mayor duración de la eficacia en pacientes tratados con NN que
paró el EFV con el RAL, ambos combinados con TDF+FTC, en 566 con IP280.
pacientes sin TARV previo279. El objetivo primario de eficacia fue la En la época moderna existe una preferencia a utilizar pautas
consecución de una CVP inferior a 50 copias/ml a las 48 semanas. El sencillas y con escasa toxicidad que combinan AN no timidı́nicos y
margen de no presentar inferioridad fue del 12%. El 53% de los NN o IP/r.
pacientes tenı́a una carga viral basal superior a 100.000 copias/ml y Sucesivos fracasos terapéuticos con acumulación de mutacio-
un 47% tenı́a un recuento de linfocitos CD4 inferior a 200 células/ml. nes de resistencias frente a diferentes familias de FAR suponen
El objetivo primario se consiguió en un 86,1% de los pacientes del menores posibilidades de éxito del TARV y mayor incidencia de
grupo de RAL y en un 81,9% del grupo de EFV (diferencia: 4,2%; sida y muerte282.
 ARTICLE IN PRESS

Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91 362.e39

Factores que influyen en el fracaso terapéutico Los blips son rebrotes o elevaciones transitorias de la CVP cerca
Los factores que influyen en el fracaso del TARV pueden del umbral de detección en pacientes en TARV y con CVP
clasificarse en 3 grupos según dependan del paciente, de los suprimida. En la mayorı́a de los estudios no se asocian a mayor
fármacos o del virus. riesgo de fracaso43,45,46,298,299, aunque otros estudios sı́ que han
Entre los primeros, el más importante es la adherencia al relacionado los blips con riesgo de fracaso virológico41,48 e incluso
tratamiento, que es el mejor predictor de respuesta terapéuti- se ha observado evolución genética y selección de resistencias en
ca283–285. Si se detecta un fracaso virológico sin mutaciones de los blips45,298. En un paciente con blips frecuentes debe evaluarse
resistencia debe valorarse la falta de adherencia como causa más la potencia del TARV y la adherencia al tratamiento.
probable. La ausencia de mutaciones en este escenario no excluye El fracaso inmunológico suele ir precedido de un fracaso
que puedan existir en poblaciones virales minoritarias no virológico. Algunos pacientes con CVP indetectable presentan
detectables por las pruebas de detección de resistencia genotı́- permanentemente un número bajo de linfocitos CD4 con mayor
picas convencionales. riesgo de morbimortalidad secundaria a sida300 y otros procesos.
Entre los factores que dependen del fármaco, se considera en En estos casos, se recomienda no cambiar el TARV, salvo las
primer lugar la potencia del régimen terapéutico, la falta de combinaciones que se asocian a descenso de linfocitos CD4 (p. ej.,
niveles en sangre por malabsorción o interacciones medicamen- ZDV o TDF+ ddI).
tosas y los errores de dosificación. El fracaso clı́nico en un paciente en TARV, es decir la aparición
Entre los factores que dependen del VIH, el más importante es de episodios clı́nicos B o C, no siempre se asocia a fracaso
la resistencia a los FAR que resulta de la interacción de la virológico. Puede aparecer en los primeros meses de instauración
capacidad replicativa y la diversidad del virus con la presión del TARV en pacientes muy inmunodeprimidos o relacionarse con
farmacológica. La resistencia a los FAR puede transmitirse a otras fenómenos de restauración inmunológica, lo que puede obligar a
personas, es variable según el área o el colectivo de pacientes modificar el TARV301.
estudiados y el método empleado. Las cifras de infección reciente
por virus resistentes varı́an entre en un 7,7–19,2%286,287. Se
estima que en nuestro medio entre el 9–12% de las infecciones Objetivo del tratamiento tras un fracaso virológico. El objetivo
recientes por el VIH tienen mutaciones de resistencia83,288–290. terapéutico es conseguir de nuevo la máxima supresión viral
Las mutaciones únicas con resistencia a NN o a AN comprometen ( o50 copias/ml). Para esto, se debe instaurar un nuevo régimen
la eficacia de los tratamientos de primera lı́nea290. El uso con 2 o 3 fármacos plenamente activos y se contará con otros que
de técnicas ultrasensibles que permiten detectar mutaciones conserven actividad (estudio de resistencias) y sean bien tolera-
de resistencia en variantes virales minoritarias no detectables dos.
con las técnicas convencionales (véase más adelante) podrı́a No se debe retrasar el cambio de tratamiento. A partir de datos
explicar algunos de los fracasos virológicos en pacientes de los estudios TORO, que se comentarán más adelante, se han
que inician un TARV potencialmente eficaz88–95. Dos estudios establecido 4 factores asociados a eficacia virológica del TARV de
de cohortes han coincidido al describir que si se logra rescate: recuento de linfocitos CD4 de 100 células/ml o más (OR:
una CVP inferior a 50 copias/ml en el primer TARV, el rebrote 2,1; IC95%: 1,5–3,1); CVP basal inferior a 5 log10 (OR: 1,8; IC95%:
de la CVP suele asociarse a mal cumplimiento o toxicidad 1,2–2,6); haber recibido 10 o menos FAR (OR: 2,4; IC95%: 1,6–3,4),
y en muy escasas ocasiones puede atribuirse a falta de y disponer de 2 o más fármacos activos en el nuevo TARV (OR: 2,3;
potencia, interacciones medicamentosas o problemas de IC95%: 1,6–3,3)302.
absorción44,291. Para conseguir el objetivo de CVP indetectable pueden ser
El fenómeno de la inmigración obliga a valorar el origen de los útiles algunas estrategias como las siguientes:
pacientes con infección por el VIH en situación de fracaso
virológico. El uso de NVP en dosis única, el TARV poco potente,  Facilitar la adherencia al TARV. El TARV nuevo debe ser cómodo
la escasa monitorización o los problemas de distribución y y bien tolerado; las pautas sencillas (p. ej., ZDV/3TC/ABC+TDF)
almacenaje de los fármacos explican el aumento de incidencia pueden conseguir resultados inesperados303. En algunos
de fracaso virológico en la población infectada en los paı́ses colectivos con pobre adherencia al tratamiento puede inten-
desfavorecidos292–294. Una elevada proporción de estos pacientes tarse un tratamiento directamente observado dado el número
son portadores de VIH diferentes al subtipo B y, por tanto, con considerable de QD304,305.
distintos patrones de mutaciones de resistencia. Existe una mayor  Pruebas de resistencia. La realización de una prueba de
predisposición a seleccionar la mutación K65R en el subtipo C295 y resistencia genotı́pica o fenotı́pica en cada fracaso optimiza
se ha comunicado que los pacientes con subtipos no B (indepen- el nuevo tratamiento, aumenta su eficacia y mejora el
dientemente de exposición a FAR) presentan mayor proporción de pronóstico de los pacientes306. Los resultados más útiles se
resistencia al TPV que los infectados por los subtipos B296. Por otra obtienen si esta prueba se realiza mientras el paciente se
parte, algunos pacientes de origen subsahariano padecen infec- encuentra con el tratamiento que ha fracasado. En pacientes
ción por el VIH-2 o infección dual por el VIH-1 y el VIH-2. EL VIH-2 multitratados puede establecerse el ı́ndice de susceptibilidad
desarrolla patrones diferentes de mutaciones tras exposición a fenotı́pica/genotı́pica (número de fármacos activos según la
AN297. prueba de resistencias genotı́pica o fenotı́pica) como predictor
de respuesta al tratamiento307. Existen ciertas discordancias
según el sistema en el que se realiza la interpretación de
Criterios de cambio de tratamiento antirretroviral por fracaso resistencias, lo que puede suponer una limitación en el uso del
virológico ı́ndice de susceptibilidad genotı́pica en la práctica clı́nica. La
Las definición de fracaso virológico se ha indicado previamente concordancia mayor se observa en los NN (93%) y en los IP
(véase apartado )Carga viral plasmática del virus de la (84%), en cambio en los AN sólo es del 76%308.
inmunodeficiencia humana*). Ante un fracaso virológico es  Índice ponderado (score) de resistencia genotı́pica. La interpre-
recomendable repetir la CVP para confirmarlo y cambiar el TARV tación de las pruebas genotı́picas a IP resulta difı́cil en
lo antes posible para evitar el acúmulo de mutaciones y la pacientes con varios fracasos virológicos acumulados y
elevación de la CVP, y de este modo facilitar la respuesta al nuevo depende del número de mutaciones seleccionadas, de su
tratamiento. patrón y la combinación de ambos aspectos. En la actualidad
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362.e40 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

se han desarrollado ı́ndices ponderados (scores) que definen la acompaña de otras mutaciones a AN (M184V, L74V o K65R) con
sensibilidad a determinados IP (ATV/r309, SQV/r310, LPV/r311, una incidencia superior a lo que ocurre cuando el primer régimen
DRV/r312 y TPV/r313) y a la ETR (véase más adelante) basados está compuesto por 2 AN y un IP/r325. Un cambio precoz evitarı́a la
en datos extraı́dos de estudios realizados en la vida real. Estos acumulación de mutaciones de resistencia que comprometiera la
scores marcan el )peso* de cada una de las mutaciones según el eficacia de los NN de nueva generación. En este escenario no se
grado de resistencia (valores negativos) o de susceptibilidad o recomienda la utilización de ETR si existen 3 o más mutaciones
hipersusceptibilidad (valores positivos). Los scores puntúan frente a NN (véase más adelante)326.
cada una de las mutaciones y finalmente se obtiene un El uso de IP/r en el primer TARV ha reducido significativamente
resultado de mayor o menor susceptibilidad al fármaco. el número de fracasos virológicos y la selección de mutaciones
 Cociente inhibitorio genotı́pico. El cociente inhibitorio genotı́- frente a los IP. El desarrollo de resistencias en los IP es un
pico es la razón entre las concentraciones plasmáticas del proceso gradual que requiere normalmente el acúmulo de varias
fármaco y el número de mutaciones relevantes en el gen de la mutaciones del gen de la proteasa75. Cada mutación reduce la
proteasa. Se considera un marcador predictivo de respuesta a susceptibilidad de las cepas virales a los IP. Existen mutaciones
un IP314–316. Otra aproximación es el coeficiente inhibitorio seleccionadas especı́ficamente por un IP (no potenciado) y no
normalizado que calcula la relación entre las concentraciones presentan resistencias cruzadas: 30N (NFV)103, 47A y 76V
mı́nimas plasmáticas del fármaco y el número de veces por (LPV)327,328, 48V (SQV)329, 50L (ATV)330 o 50V (FPV y DRV331),
encima de la IC50 obtenido en el fenotipo viral317. y alguna de ellas puede producir hipersusceptibilidad a otros
 Pruebas de resistencia con mayor sensibilidad: PCR especı́fica del IP: la 47A confiere elevada resistencia fenotı́pica a LPV (4 100
alelo, ensayo de ligación de oligonucleótidos, ultradeep- veces), resistencia cruzada con FPV e hipersusceptibilidad a
sequencing (pirosecuenciación o secuenciación masiva) y single SQV327; la 50L causa hipersusceptibilidad a todos los IP excepto
genome sequencing (secuenciación clonal). Son metodologı́as a ATV332, o la 50V causa resistencia a LPV e hipersusceptibilidad a
actualmente en investigación que permiten conocer el papel TPV. La continua aparición de nuevas mutaciones obliga a
que desempeñan en el fracaso virológico las variantes virales consultar las bases de datos especı́ficas con información actuali-
minoritarias con mutaciones de resistencia (especialmente en zada sobre patrones de resistencia y su significado clı́nico
NN por su baja barrera genética) y que están presentes antes (Los Álamosc, Universidad de Stanfordd o la Plataforma de
del inicio del tratamiento pero que no detectan las pruebas de Resistencias de la RISe3). El rescate de un tratamiento a 2 AN
resistencia convencionales90,92. Las técnicas basadas en la PCR más un IP/r debe realizarse con 3 fármacos activos que pueden
en tiempo real tienen una gran sensibilidad para detectar incluir NN, AN, IP/r y otros de las nuevas familias. Si se pretende
variantes minoritarias puntuales, pero presentan bastantes utilizar un IP, el DRV/r resulta más eficaz que el LPV/r cuando
limitaciones. Las técnicas ultrasensibles basadas en la secuen- existen mutaciones de resistencia frente a IP o no existen
ciación aumentan la sensibilidad de detección de mutaciones suficientes fármacos activos (ensayo TITAN, véase más adelante).
minoritarias y, al disponer de secuencias completas indepen- Con frecuencia, el fracaso virológico del primer TARV selec-
dientes, permite establecer nı́tidamente su asociación, realizar ciona mutaciones de resistencia (M184V, K65R, L74V, etc.)321 que
estudios filogenéticos más completos y estudiar la evolución obliga a utilizar otros AN (ZDV o d4T) en los tratamientos de
en el tiempo de las diferentes poblaciones. Existen segunda lı́nea que inducen toxicidad crónica y a menudo
pocos estudios bien diseñados que evalúen el impacto clı́nico irreparable (toxicidad mitocondrial, lipoatrofia, resistencia insu-
de variantes minoritarias en pacientes que inicien TARV lı́nica y otras alteraciones metabólicas). Existe una tendencia
con fármacos de barrera genética baja88–95,318 y sus resultados entre los clı́nicos a evitar estos análogos y utilizar fármacos de las
son inconsistentes debido principalmente a las diferencias nuevas familias.
en la metodologı́a empleada y a las poblaciones estudiadas,
por lo que no se ha establecido la utilidad clı́nica de su
detección.
Cambio de tratamiento antirretroviral en el fracaso avanzado
 Monitorización plasmática de fármacos. Poco útil por la
(tratamiento antirretroviral de rescate)
variabilidad interindividual pero en ocasiones puede ayudar
El tratamiento tras el fracaso de al menos 2 lı́neas de TARV se
a optimizar el tratamiento y mejorar ası́ su eficacia304,319,320.
ha denominado tratamiento de rescate. En esta situación la
mayorı́a de los enfermos han experimentado fracaso con las 3
Estas estrategias se han evaluado escasamente en estudios familias de FAR más utilizados: AN, NN e IP. Sin embargo, en los
prospectivos y aleatorizados para poder recomendarlas en la estudios genotı́picos, todavı́a existen algunos FAR que conservan
práctica clı́nica diaria. actividad moderada o elevada frente al VIH.
Existen numerosos ensayos clı́nicos que han comparado
diferentes tratamientos de rescate. En todos ellos han utilizado
Cambio de tratamiento antirretroviral tras fracaso precoz
IP/r o fármacos nuevos. Son estudios difı́cilmente comparables
Los ensayos clı́nicos aleatorizados que han evaluado la eficacia
entre sı́ por la heterogeneidad de la población, los tratamientos
de diferentes combinaciones de FAR en tratamientos de segunda
previos, los criterios de eficacia, el tiempo de seguimiento y el tipo
lı́nea son escasos. El objetivo terapéutico es la resupresión de la
de tratamiento optimizado utilizado.
CVP ( o50 copias/ml). Los cambios precoces evitan el acúmulo de
mutaciones y permiten secuenciar FAR incluso dentro de cada
familia. Con los FAR actualmente disponibles resulta sencillo
diseñar un TARV de rescate, aunque siempre se debe contar con Inhibidores de la proteasa potenciados
una prueba de resistencias. Lopinavir potenciado con ritonavir. La experiencia del LPV/r en el
En el caso de pacientes que iniciaran el tratamiento con 3 AN, tratamiento de rescate se ha obtenido de los ensayos clı́nicos
la mutación más frecuente es la M184V209, con o sin la K65R, si el
TARV incluı́a AN no timidı́nicos321–323. c
http://resdb.lanl.gov/Resist_DB/default.htm
Si el fracaso es en un paciente que inició el TARV con 2AN y un d
http://hivdb6.stanford.edu/asi/deployed/hiv_central.pl?program=-
NN, una única mutación (p. ej., 103N) es capaz de generar hivdb&action=showMutationForm
resistencia de alto nivel a EFV y NVP324. El fracaso virológico se e
http://www.retic-ris.net/default_principal.asp?idx=&cidioma=2
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Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91 362.e41

realizados por el resto de IP/r, que utilizan LPV/r como IP com- patrón de mutaciones favorable pueden convertirlo en el IP de
parador (véase más adelante). elección en algunos pacientes multitratados.

Fosamprenavir Tipranavir
Estudio CONTEXT. El CONTEXT es un ensayo clı́nico aleatorizado y Estudio RESIST 1 y 2. Los estudios RESIST son estudios fase III en los
abierto de fase III que comparó la eficacia del FPV/r frente al LPV/r, que se comparó el TPV/r con otro IP/r elegido por cada investi-
ambos con 2 AN en pacientes tratados previamente con uno o 2 IP. gador. Los criterios de inclusión exigı́an llevar una pauta con IP,
Se incluyó a 300 pacientes que se asignaron para recibir FPV/r estar en fracaso virológico (CVP 41.000 copias/ml) y en el estudio
(1.400/200 mg en QD), FPV/r (700/100 mg en BID) o LPV/r (400/ genotı́pico debı́a haber una o más mutaciones primarias en los
100 mg en BID). Los resultados mostraron que el FPV/r en QD era codones 30, 46, 48, 50, 82, 84 o 90, y 2 o menos en los codones 33,
inferior al LPV/r y no se pudo demostrar que el FPV/r en BID no 82, 84 o 90. Se aleatorizó a los pacientes para recibir TPV/r o un IP/
presentara inferioridad frente al LPV/r. La proporción de pacientes r comparador (IP/rC). A todos los pacientes se les administró un
con CVP inferior a 400 y a 50 copias/ml a las 48 semanas fue del 50 tratamiento optimizado que podı́a incluir enfuvirtida (ENF). Los
y del 37% para FPV/r en QD, del 58 y del 46% para FPV/r en BID, y pacientes partı́an de CVP elevadas (mediana de 4,8 log10 copias/
del 61 y del 50% para LPV/r333,334. ml) y de cifras de linfocitos CD4 bajos (mediana o200 células/ml).
En el RESIST-1, la mayorı́a de los pacientes del IP/rC recibieron
LPV/r (61%), mientras que en el RESIST-2 los más usados fueron
Saquinavir
APV/r (40%) y LPV/r (38%). La ENF se indicó en el 36% del RESIST-1
Estudio MaxCmin2. El estudio MaxCmin2 evaluó la eficacia del
y en el 12% del RESIST-2 (habı́a pacientes tratados previamente
SQV/r (1.000/100 mg en BID) frente al LPV/r (400/100 mg en BID)
con este fármaco)338.
en un estudio abierto y aleatorizado que incluyó a 339 pacientes.
Los resultados conjuntos de ambos estudios a las 48 semanas
A las 48 semanas (ITT, interrupción¼fracaso), el 25% de los tra-
mostraron una proporción de pacientes con una CVP inferior a
tados con LPV/r y el 39% de los tratados con SQV/r presentaron
400 copias/ml del 30,4 y del 13,8% con TPV/r y con IP/rC,
fracaso terapéutico definido como CVP de 200 copias/ml o más en
respectivamente, y con una CVP inferior a 50 copias/ml del 22,8
cualquier momento del estudio (p ¼0,005). El tiempo hasta el
y del 10,2%, respectivamente. El uso de ENF mejoró los resultados
fracaso fue similar con ambas pautas (p¼0,27)335. En este estudio
en ambos grupos, y alcanzó el 52% ( o400 copias/ml) y el 35,8%
se utilizaron cápsulas duras con 200 mg de SQV y la adherencia,
(50 copias/ml) en el grupo del TPV/r338.
los efectos adversos y el diseño abierto probablemente resultaron
El TPV/r tiene un perfil de interacciones especı́fico que debe
negativos para el grupo de SQV/r. Es posible que con la actual
conocerse antes de usarlo en tratamientos de rescate.
presentación de SQV en cápsulas duras de 500 mg mejoraran estos
resultados.
Mutaciones de resistencia al tratamiento antirretroviral. Se han
identificado 19 mutaciones en 14 posiciones de aminoácidos
Atazanavir (10V, 24I, 36I, 43T, 46L, 47V, 50L/V, 54A/L/M/V, 54L, 58E, 74P, 76V,
Estudio AI424 045. El estudio AI424 045 comparó el ATV/r frente a 82L/T, 83D y 84V) asociadas a resistencia al TPV. Según el peso en
la combinación ATV+ SQV y frente al LPV/r en pacientes en fracaso la respuesta al tratamiento con TPV (favorezcan la respuesta,
virológico. Se requerı́a una CVP superior a 1000 copias/ml, que tengan impacto reducido o gran impacto en la resistencia) se les
hubieran llevado al menos 2 regı́menes previos y experiencia con ha dado un valor en el score (10V: 1; 24I:  2; 33F: 1; 36I: 2; 43T:
algún fármaco de las 3 clases (AN, NN e IP). Todos los pacientes 2; 46L: 1; 47V: 4; 50L/V:  4; 54A/M/V: 2; 54L:  6; 58E: 3; 74P:
recibieron además TDF y otro AN. A las 24 semanas se demostró 4; 76V:  2; 82L/T: 4; 83D: 4, y 84V: 3). En la elaboración de este
que la eficacia del grupo que combinaba ATV+ SQV era inferior a la score se ha tenido en cuenta la eficacia de la medicación que
del grupo de LPV/r, por lo que se dio opción de cambiar el trata- acompañaba al TPV. Cuando el score era de 3 o menos, la respuesta
miento. Tanto a las 24 como a las 48 semanas, el ATV/r resultó no a las 8 y a las 48 semanas es máxima y mı́nima si el score es
ser inferior al LPV/r respecto al criterio de valoración primario superior a 10. La proporción de pacientes que respondı́an au-
(reducción de la CVP) y la consecución de CVP inferior a 50 o a mentaba cuanto mayor era la eficacia de la medicación acompa-
400 copias/ml. Sin embargo, la proporción de pacientes con CVP ñante313.
inferior a 50 copias/ml fue del 38% en el grupo de ATV/r frente al
45% en el de LPV/r336. A las 96 semanas, el criterio de valoración Darunavir. Este IP presenta una alta afinidad por la proteasa y es
primario demostró una eficacia similar del ATV/r (  2,29 log10) muy potente in vitro e in vivo frente a la cepa salvaje y a mutantes
frente al LPV/r (  2,08 log10). En los pacientes en tratamiento, la con resistencias a múltiples FAR, incluidos los IP339,340.
proporción con CVP indetectable fue similar en ambos grupos,
pero el estudio carece de poder estadı́stico para demostrar dife- Estudio POWER 1 y 2. Los ensayos POWER compararon la eficacia y
rencias en este objetivo secundario. En un subestudio337 que la tolerancia de diferentes dosis de DRV/r (fase II) frente a un IP/rC,
analizó la respuesta virológica a las 48 semanas según la presencia asociados ambos a una selección optimizada de fármacos. Los
de mutaciones en las posiciones D30, V32, M36, M46, I47, G48, pacientes incluidos tenı́an una CVP superior a 1.000 copias/ml,
I50, F53, I54, A71, G73, V77, V82, I84, N88 y L90, la respuesta fue habı́an sido tratados previamente con fármacos de las 3 familias y
similar si habı́a 4 mutaciones o menos. Sin embargo, cuando el tenı́an una o más mutaciones primarias a IP. La aleatorización se
número era de 5 o más, ningún paciente (0/9) del grupo de ATV/r estratificó por el número de mutaciones, la CVP y el uso de ENF. A
y el 28% (5/18) de los de LPV/r lograron indetectabilidad. Por otra las 24 semanas, la dosis de DRV/r se unificó a 600/100 mg en BID.
parte, se identificaron mutaciones asociadas a resistencia a ambos En el análisis combinado de ambos estudios, a las 48 semanas, se
fármacos. Las mutaciones en las posiciones M46, G73, I84 o L90 incluyó solamente a los pacientes que recibieron la dosis de DRV/r
reducen la eficacia del ATV/r a menos de un 30%, al igual que las de 600/100 mg en BID desde el principio (n¼131) frente al grupo
posiciones M46, I54 o I84 con el LPV/r. control (n¼120). La variable principal de eficacia fue la respuesta
El ATV/r no parece ser un buen fármaco en pacientes con virológica confirmada (reducción de la CVP Z1 log10 copias/ml y
experiencia a múltiples fármacos y mutaciones acumuladas a IP. TLOVR). En cuanto a la eficacia, la reducción de la CVP se alcanzó
Sin embargo, la cómoda posologı́a, su bajo perfil de toxicidad y el en el 61% de los pacientes del grupo de DRV/r y en el 15% del
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362.e42 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

grupo comparador (diferencia: 46%; IC95%: 35–57; p o0,0001). La eficacia (CVP o50 copias/ml) del tratamiento a las 48 semanas. Se
proporción con una CVP inferior a 50 copias/ml (ITT-TLOVR) fue incluyó a 429 pacientes, de los cuales un 67% eran mujeres y un
del 45% en los tratados con DRV/r y del 10% en el grupo control. 84% eran de raza negra. Un 32,8% de las mujeres suspendió el
Esta eficacia del DRV/r se mantuvo independientemente del uso TARV frente a un 23,2% de los hombres (p o0,05). A las 48 se-
de ENF, de la CVP basal, de mutaciones primarias frente a IP o manas, en el ITT-TLOVR, un 50,9% de las mujeres y un 58,5% de los
del número de FAR activos en el tratamiento optimizado. También hombres alcanzaron una CVP inferior a 50 copias/ml. Las dife-
la proporción de discontinuaciones (fracaso o abandono por rencias en la respuesta virológica ajustada por la CVP y el recuento
cualquier motivo) fue menor en el grupo de DRV/r (el 21 frente al de linfocitos CD4 basales fue de  9,6 (IC95%:  19,85–0,68). En el
81%)341. A las 96 semanas, el 39% de los pacientes tratados con ITT-TLOVR en el que se censuraron los pacientes que fracasaron
DRV/r y el 9% del grupo comparador persistı́an con una CVP in- por causas diferentes al fracaso virológico, un 73 y un 73,5% de las
ferior a 50 copias/ml (p o0,001; ITT-TLOVR)342. mujeres y de los hombres alcanzaron una CVP inferior a 50 copias/
El estudio POWER 3 se diseñó para incrementar los datos de ml, diferencia de  3,9 (IC95%:  13,89–6,02. Los autores resaltan
eficacia, seguridad y tolerancia del DRV/r (dosis de 600/100 mg en la eficacia y la seguridad del DRV/r en los tratamientos de rescate
BID) y ratificar los resultados obtenidos en los estudios POWER 1 y tanto en hombres como en mujeres, aunque una elevada pro-
2343. A las 144 semanas, el 37 y el 9% de los pacientes, porción de mujeres abandonan el TARV por razones distintas al
respectivamente, persistı́an con una CVP inferior a 50 copias/ fracaso virológico346.
ml344.
Mutaciones de resistencia a darunavir. Se han identificado 11
mutaciones del gen de la proteasa (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V,
Estudio TITAN. El TITAN es un ensayo fase III, aleatorizado,
I54L o M, T74P, L76V, I84V, L89V) relacionadas con pérdida de
que comparó la eficacia del DRV/r frente al LPV/r, ambos con un
sensibilidad al DRV. La presencia de 3 o más de estas mutaciones
tratamiento optimizado, en pacientes en fracaso virológico
al inicio del tratamiento supuso una menor proporción de pa-
pero con menor experiencia en tratamientos que en los estudios
cientes con CVP indetectable a las 24 semanas (aun siendo mayor
POWER. Los criterios de inclusión fueron CVP superior a
que en el grupo control). Con solo una o 2 de estas mutaciones esa
1.000 copias/ml, duración de TARV de 12 semanas o más y
proporción fue del 53 y del 37%347.
que nunca hubieran recibido LPV/r. Los datos deberı́an analizarse
Las interacciones farmacológicas del DRV son mı́nimas, sin
con criterios de no presentar inferioridad. No obstante, con la fi-
embargo, ciertas combinaciones farmacológicas están contra-
nalidad de realizar una comparación entre ambas opciones tera-
indicadas (véase más adelante).
péuticas, el diseño del estudio recogı́a, a priori, que se realizarı́a
un estudio de superioridad por ITT en caso de cumplirse la
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido
situación de no presentar inferioridad. Se incluyó a 595 pacientes.
Etravirina. La ETR es un NN de nueva generación activo en pa-
A las 48 semanas se observó (ITT) que el 77% de los pacientes
cientes con infección por el VIH con mutaciones de resistencia
tratados con DRV/r y el 67% del grupo LPV/r alcanzaron la
frente a EFV y NVP.
variable principal del estudio: CVP inferior a 400 copias/ml
(diferencia media estimada; 10%; IC95%: 2–17; p o0,001); el
Estudios DUET 1 y 2. Los ensayos clı́nicos en fase III DUET
DRV/r cumplı́a por tanto criterios de superioridad frente al LPV/r.
se diseñaron para analizar la eficacia y la seguridad de la ETR en
También se observaron diferencias con criterios de superioridad
pacientes con experiencia previa a FAR. Con un diseño
del DRV/r cuando se analizó la proporción con CVP inferior
similar, DUET 1 y 2, son ensayos multinacionales, paralelos,
a 50 copias/ml (el 71 frente al 60%; diferencia media estimada;
aleatorizados y doble ciego de ETR frente a placebo. Los criterios
11%, IC95%: 3–19; p ¼0,005). En el análisis de subgrupos
de inclusión eran CVP superior a 5.000 copias/ml, TARV estable
respecto a la CVP inferior a 50 copias/ml, el DRV/r resultó también
durante 8 semanas o más, presencia de una o más mutaciones
superior al LPV/r si los linfocitos CD4 basales eran bajos, la CVP
frente a NN y de 3 o más mutaciones frente a IP. Todos los pa-
era superior a 100.000 copias/ml, habı́a presencia de una o más
cientes recibieron DRV/r y AN según tratamiento optimizado. El
mutaciones primarias a IP, el fold-change de LPV/r era superior a
uso de ENF fue opcional. La variable principal del estudio era
10 o el fold-change de DRV era inferior a 10. El fracaso virológico
conseguir a las 24 semanas una CVP inferior a 50 copias/ml
fue del 10% en el grupo de DRV/r y del 22% en el de LPV/r. En el
(ITT-TLOVR). Se incluyó a 612 pacientes en el DUET-1 y a 591 en el
análisis de las mutaciones de resistencia, solo el 21% (6/28) de los
DUET-2. Los resultados fueron CVP inferior a 50 copias/ml en los
pacientes que fracasaron con DRV/r desarrollaron mutaciones
tratados con ETR, el 56 y el 62% (DUET-1 y DUET-2) frente al 39 y
adicionales en el gen de la proteasa, mientras que sı́ lo hizo el 36%
el 44% (en grupos placebo), respectivamente, (p o0,01 y
(20/56) del grupo LPV/r. Las mutaciones frente a AN fueron menos
po0,001). La CVP se redujo en 2,4 y 2,3 log10 en los grupos con
frecuentes en el grupo con DRV/r (el 14 frente al 27%). Los autores
ETR y en 2,3 y 1,7 log10 en los de placebo (diferencia no signifi-
concluyen que en pacientes con experiencia limitada a TARV y en
cativa). Entre los pacientes que recibieron ETR y ENF en el trata-
fracaso virológico, el DRV/r no es inferior al LPV/r respecto
miento optimizado, el 60 y el 73% alcanzaron una CVP inferior a
a la variable principal del estudio (CVP o400 copias/ml) y es
50 copias/ml frente al 56 y el 68% de los del grupo placebo348,349.
superior cuando se analiza la CVP inferior a 50 copias/ml.
Los resultados conjuntos de ambos estudios a las 48 semanas
La seguridad y la tolerancia del DRV/r fueron comparable a
confirman los datos previos con el 61% de los pacientes con ETR
las del LPV/r, con menos diarrea de grado 2–4 y mejor perfil li-
que alcanzaron una CVP inferior a 50 copias/ml frente al 40% de
pı́dico345.
los pacientes asignados al grupo placebo (p o0,0001); el descenso
de la CVP era de  2,25 log10 y –1,49 log10, respectivamente350. A
Estudio GRACE. El estudio GRACE (Gender, race and clinical ex- las 96 semanas, el análisis combinado de ambos estudios señala
perience) es un estudio en fase IIIb, multicéntrico y abierto, que que la eficacia de la ETR más tratamiento optimizado fue
incluyó a pacientes con experiencia previa a FAR y con una CVP de superior al grupo comparador: el 57 frente al 36%, respectiva-
1.000 copias/ml o más. Todos los pacientes recibieron DRV/r (600/ mente (po0,001). El 91% de los pacientes asignados a ETR que
100 mg en BID) con un tratamiento optimizado que incluı́a AN y alcanzaron una CVP inferior a 50 copias a las 48 semanas persistı́a
NN, incluida la ETR. El objetivo principal fue evaluar si habı́a di- con la misma eficacia virológica a las 96 semanas351. Por otra
ferencias según el sexo o la raza de los pacientes respecto a la parte, el número de episodios clı́nicos asociados a sida o
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muerte fue menor en el grupo que recibió ETR (p¼0,06) y alcanzó Un consenso español recomienda su uso en pacientes en los
diferencias estadı́sticamente significativas cuando se compararon que no se pueda confeccionar un tratamiento óptimo con 3
los pacientes de ambos grupos que además utilizaban ENF (el 5,9% fármacos359.
en el grupo de ETR frente al 10,1% en el grupo placebo;
p ¼0,02)352. Antagonistas del correceptor CCR5
La tolerancia a la ETR fue buena, su efecto secundario más Maraviroc. El MVC es un inhibidor de la entrada que bloquea uno
frecuente fue un exantema leve o moderado (el 2% suspendió la ETR). de los correceptores de quimioquinas (CCR5) utilizados por el VIH
La ETR tiene muy pocas interacciones medicamentosas (véase para entrar en la célula. El MVC es un antagonista del correceptor
más adelante). CCR5 e impide la entrada del virus con tropismo R5. Presenta una
actividad potente frente a cepas con tropismo R5, tanto silvestres
Mutaciones de resistencia a etravirina. Se han identificado 17 como con mutaciones para AN, NN o IP360.
mutaciones que pueden disminuir la respuesta a la ETR: V90I,
A98G, L100I, K101E/H/P, V106I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, Estudios MOTIVATE 1 y 2. Los estudios MOTIVATE 1 y 2 son
G190A/S y M230L353. Entre estas mutaciones, la presencia de la 2 ensayos clı́nicos en fase III, paralelos y doble ciego, en los que se
Y181I o la Y181V seguidas de la L100I, K101P, Y181C y M230L son aleatorizó a los pacientes incluidos para recibir MVC (en QD o en
las que generan una mayor resistencia a ETR. Estas mutaciones BID) frente a placebo y se añadió a cada uno de los grupos un
tienen una baja prevalencia en la población con VIH con fracaso tratamiento optimizado. Los criterios de inclusión fueron una CVP
virológico312. superior a 5.000 copias/ml, tropismo R5 y resistencia a uno o
Por otra parte, Monogram ha desarrollado un score que más FAR o a 2 o más IP. Los pacientes se estratificaron según el
asigna a cada mutación un valor en función de su peso uso de ENF y la CVP. Se incluyó a más de 1.000 pacientes, de los
(valor 4: L100I, K101P, Y181C/I/V; valor 3: E138A/G, V179E, que 209 recibieron placebo, 414 MVC en QD (150 o 300 mg) y 426
G190Q, K238T, K101P, V106A, E138K, 179L, Y188L, y valor 1: MVC en BID (150 o 300 mg). La variable principal del estudio fue
V90I, K101H, V106M, E138Q, V179D/F/M, Y181F, Y189I, la reducción de la CVP a las 48 semanas, y la proporción de
G190E/T, H221Y, P225H, K238T). Si el resultado es inferior a 4, pacientes con CVP inferior a 400 o 50 copias/ml fue una variable
la ETR tiene un 90% de probabilidades de ser eficaz secundaria.
(fold-changeo2,9)354. La plataforma de resistencias de RIS Los resultados combinados de ambos estudios a las 48
adjudica 2 puntos a las mutaciones Y181C/I/V, L100I, K101P, semanas muestran que el descenso de CVP fue de  1,68 log con
M230L y un punto al resto, y considera resistencia un score de MVC en QD, de 1,84 log con MVC en BID y de  0,78 log en el
3 o más312. grupo placebo. La proporción de pacientes con CVP inferior a
400 copias/ml fue del 51,7, el 56,1 y el 22,5%, respectivamente,
(po0,0001 frente a placebo) y con CVP inferior a 50 copias/ml del
Inhibidores de la unión 43,2, el 45,5 y el 16,7% (po0,001 frente a placebo). El incremento
Enfuvirtida. La ENF inhibe la fusión del VIH y evita su penetración de linfocitos CD4 fue también significativamente mayor en los
y replicación. Se administra por vı́a subcutánea y su principal grupos que recibieron MVC, independientemente de la dosifica-
efecto adverso es la reacción en el punto de inyección. ción361. Esta ventaja en la recuperación inmunológica puede tener
trascendencia en el futuro, ya que también se la ha demostrado
con independencia de la eficacia virológica362. La eficacia (CVP
Estudios TORO I y II. Los estudios TORO son 2 ensayos fase III en los
o50 copias/ml) fue también superior cuando los pacientes
que se comparó la actividad antiviral de la ENF en combinación
recibieron ENF por primera vez: el 64 y el 61% en los grupos
con una pauta optimizada frente a una pauta optimizada en pa-
que recibieron MVC y el 27% en los grupos que recibieron
cientes en fracaso viral con múltiples tratamientos previos. Se
placebo+ ENF363. A las 96 semanas, el 41,3% de los pacientes que
incluyó a alrededor de 1.000 pacientes, con una mediana de CVP
recibieron MVC en BID persistı́an con una CVP inferior a 50 copias/
basal superior a 100.000 copias/ml y de linfocitos CD4 inferior a
ml frente al 7,2% de los pacientes del grupo placebo364.
100 células/ml. A las 24 semanas, el descenso de la CVP fue mayor
Los efectos adversos producidos por el MVC no fueron
en los tratados con ENF que en los tratados con la pauta optimi-
superiores a los del grupo placebo. Los temores iniciales de
zada. La ENF produjo un descenso de la CVP de 0,93 log10 (TORO
mayor riesgo de hepatotoxicidad o de mayor incidencia de
I) y de  0,78 log10 (TORO II) (po0,0001)355,356. A las 48 semanas,
tumores no se han confirmado363,365,366.
en el análisis combinado de los 2 estudios, el descenso de la CVP
Se analizó retrospectivamente la relación del fracaso virológico
fue de 1,48 log10 copias/ml (ENF) y de 0,63 log10 copias/ml en
en los pacientes de los MOTIVATE con el tropismo viral. Dos
el tratamiento optimizado (po0,0001)357. La probabilidad de al-
tercios de los pacientes con MVC que fracasaron tenı́an un
canzar una respuesta virológica fue más del doble en el grupo de
tropismo dual (R5/X4) o bien el tropismo varió entre la selección y
ENF (descenso de CVP superior a 1 log10: el 37 frente al 17%; CVP
el inicio del tratamiento. El cambio de tropismo del R5 a dual o a
inferior a 400 copias/ml: el 30 frente al 12% y CVP inferior a
X4 se observó en el 7,5% de los pacientes que fracasaban con MVC
50 copias/ml: el 18 frente al 8% [po0,0001]). El tiempo hasta el
y solo en el 1,9% del grupo placebo. No se observó cambio de
fracaso del grupo con ENF triplicó al grupo control (32 y 11 se-
tropismo en el 4% de los fracasados que recibı́an MVC. Tras la
manas; p o0,0001)358. Es decir, tanto el análisis primario de efi-
retirada del MVC, las cepas revertı́an rápidamente a R5. Todos los
cacia como el resto de los análisis secundarios predefinidos
pacientes que recibı́an MVC presentaron un incremento signifi-
demostraron que el tratamiento de rescate era más eficaz cuando
cativo de los linfocitos CD4367.
se utilizaba ENF.
Se han identificado mutaciones en la región HR1 de la gp41 del
virus que reducen la sensibilidad al ENF (G36D/S, I37V, V38A/M/E, Resistencia a maraviroc. La eficacia del MVC exige la presencia de
Q39R, Q40H, N42T, N43D). Otras mutaciones o polimorfismos en tropismo viral R5 y no es activo cuando las poblaciones virales
otras regiones de la envoltura, como por ejemplo la región HR2, presentan tropismo viral X4 o dual (R5/X4). Algunos casos
podrı́an disminuir la sensibilidad a ENF331. Por esto, secuenciar de FV durante el tratamiento con MVC corresponden a un
solo las mutaciones de la región HR1 podrı́a ser inadecuado sobrecrecimiento de poblaciones virales con tropismo X4 pree-
cuando se sospecha resistencia a ENF. xistentes y no detectadas por la baja sensibilidad de la prueba
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362.e44 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

(Trophiles detectaba virus X4 con una certeza del 100% solo Estudio TRIO. Estudio abierto no comparativo que tuvo como ob-
cuando la proporción era del 10% o más de la población viral y la jetivo evaluar la eficacia y la seguridad de un TARV de rescate que
CVP era superior a 1.000 copias/ml). La técnica de Trophile contenı́a RAL+ DRV/r+ ETR. Los criterios de inclusión fueron los
ultrasensible detecta poblaciones minoritarias con tropismo X4 siguientes: edad de 18 años o más, CVP superior a 1.000 copias/ml,
hasta en una proporción inferior al 1%. Además, se han identifi- sin tratamiento previo con fármacos en investigación y con his-
cado mutaciones en la molécula gp120 que permite al virus unirse toria de fracaso virológico a NN. Los pacientes debı́an ser porta-
al receptor R5 en presencia de MVC sin cambiar de tropismo dores de infección por el VIH multirresistente con el siguiente
durante el tratamiento331. El perfil de mutaciones seleccionadas patrón de resistencias genotı́picas: 3 o más mutaciones primarias
por el MVC es complejo y todavı́a no se conoce su importancia y de resistencia a IP (D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V,
su frecuencia de aparición. I54M, L76V, V82A/F/L/T/S, I84V, N88S y L90M); 3 o más mutaciones
El MVC es un sustrato de la P-gp y su metabolismo se realiza a a AN; 3 o menos mutaciones a DRV (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V,
través del CYP3A4, por lo que presenta un potencial importante de I54L/M, G73S,L76V, I84V y L89V), y 3 o menos mutaciones a NN
interacciones con fármacos que utilizan la misma vı́a metabólica (A98G, L100I, K101Q/P/E, K103H/N/S/T, V106A/M, V108I, E138G/K/
(véase capı́tulo )Interacciones*). Q, V179D/E/F/G/I, Y181C/I/V/C/H/L, Y188C/H/L, G190A/C/E/Q/S,
P225H, F227C/L, M230I/L, P236L, K238N/T y Y318F). Ciento tres
Inhibidores de la integrasa pacientes cumplieron los criterios de inclusión y recibieron el tra-
Raltegravir. La integrasa es una de las 3 enzimas fundamentales tamiento. Los resultados del estudio son los siguientes: a las 24
del ciclo de replicación del VIH. Su función es catalizar la inserción semanas, 93 pacientes (90%; IC95%: 85–96) y, a las 48 semanas, 89
del ADN proviral en el genoma de la célula huésped. El RAL es un pacientes (86%, IC95%: 80–93) lograron una CVP inferior a50
fármaco capaz de inhibir la integrasa, es activo frente a cepas del copias/ml. La mediana de descenso de la CVP a las 48 semanas
VIH con mutaciones de resistencia a las 3 familias clásicas y frente respecto al valor basal fue de –2.4 log (IQR: 2,9 a  1,9). La me-
a cepa silvestre368. diana de ascenso de los linfocitos CD4 respecto al valor basal fue de
108/ml (IQR: 58–169). Durante el perı́odo del estudio, sólo un pa-
Estudios BENCHMRK 1 y 2. Los ensayos clı́nicos en fase III ciente tuvo que suspender el tratamiento por toxicidad373.
BENCHMRK 1 y 2 son estudios paralelos, aleatorizados y doble
ciego diseñados para analizar la eficacia del RAL en rescate de Mutaciones de resistencia a raltegravir. En estudios in vitro se han
pacientes expuestos a múltiples FAR y en fracaso virológico. Los identificado hasta 41 mutaciones del gen de la integrasa asociadas
criterios de inclusión fueron CVP superior a 1.000 copias/ml y a resistencia. Un total de 105 pacientes de 462 que recibieron RAL
resistencia genotı́pica o fenotı́pica al menos a un fármaco de cada en los estudios BENCHMRK desarrolló fracaso virológico a las
una de las 3 clases (AN, NN e IP). Se incluyó a 350 pacientes 48 semanas, aunque solo en 94 se pudo realizar estudio de
(BENCHMRK 1) y a 349 (BENCHMRK 2) en situación clı́nica muy resistencias. En el 68% (64/94) se detectaron mutaciones de re-
avanzada (criterios de sida: 82%) y que habı́an recibido una me- sistencia a RAL con 3 patrones de resistencia: 1) N155H+L74M,
diana de 12 FAR durante 9,9 años. Los pacientes fueron aleatori- E92Q, T97A, V151I, G163R; 2) Q148K/R/H+ G140S/A, E138K, y 3)
zados (2:1) para recibir RAL o placebo, ambos con tratamiento Y143R/C+L74A/I, T97A, I203M, S230R. El RAL es un fármaco de
optimizado. En los resultados combinados de ambos estudios a las barrera genética baja o intermedia, y son necesarias 2 mutaciones
16 semanas, la proporción de CVP inferior a 400 copias/ml fue del para la resistencia completa.
77,5% en el grupo RAL y del 41,9% en el grupo placebo. La CVP
inferior a 50 copias/ml fue del 61,8% en el grupo RAL y del 32,9%
Opciones de tratamiento en pacientes con múltiples fracasos
en el grupo placebo (p o0,001). A las 48 semanas, el porcentaje de
virológicos y sin opciones terapéuticas
pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml fue del 62,1% para el
En general, el fracaso virológico en el paciente multitratado
grupo de pacientes que recibió RAL frente al 32,9% del grupo
rara vez conduce de forma rápida al fracaso inmunológico y a la
placebo (p o0,001)369. La eficacia del RAL fue independiente de la
progresión clı́nica24,374,375. De hecho, muchos pacientes continúan
CVP, de los linfocitos CD4+ o del ı́ndice GSS/PSS de 2 o más.
con recuentos de linfocitosCD4 estables y aproximadamente solo
Cuando en el tratamiento optimizado se asoció DRV/r y ENF, la
un tercio experimenta un descenso376. Este último hecho se
proporción de CVP inferior a 400 copias/ml fue del 98% (RAL) y del
observa cuando la CVP es elevada, habitualmente superior a
87% (placebo); si solamente recibı́an ENF, el 90% (rama RAL) y el
10.000–20.000 copias/ml.
63% (rama placebo) tenı́an una CVP inferior a 400 copias/ml,
En un paciente en el que resulte imposible construir un TARV
mientras que si sólo recibı́an DRV/r, las proporciones fueron del
potencialmente eficaz con al menos 2 fármacos activos por
90 y el 55%370. La seguridad y la tolerabilidad de RAL resultaron
problemas de resistencia, toxicidad, comorbilidad grave, falta de
comparables al placebo. Se observó una mayor incidencia de
adherencia o tolerancia pueden plantearse otras opciones dife-
neoplasias en el grupo asignado a RAL (el 3,5 frente al 1,7%),
rentes al tratamiento de rescate si la situación inmunitaria del
aunque no se ha comunicado ninguna relación directa con el
paciente lo permite.
fármaco. En estudios posteriores que analizan la incidencia de las
neoplasias en ensayos clı́nicos y programas de acceso expandido
no se observa una mayor incidencia de cáncer en los pacientes que Suspensión del tratamiento antirretroviral
reciben RAL371. La interrupción del tratamiento en pacientes multirresistentes
El análisis combinado a las 96 semanas de los estudios se planteó ante la hipótesis de que la reaparición de la cepa
BENCHMRK demostró la eficacia duradera de RAL. El 58% de los silvestre permitirı́a una mejor respuesta tras la reintroducción del
pacientes que recibieron RAL persistı́an con una CVP inferior a tratamiento. Los ensayos clı́nicos realizados para evaluar esta
50 copias/ml frente al 26% de los pacientes del grupo placebo. Este estrategia han evidenciado un descenso importante del número
porcentaje se incrementó al 79% cuando los pacientes recibı́an de linfocitos CD4 durante la interrupción frente a los que
además otros fármacos activos372. continúan con el TARV377,378.
El RAL se metaboliza por glucuronización hepática; no es
inductor o inhibidor de las isoenzimas del CYP, por lo que su Tratamientos con pautas de tratamiento antirretroviral no supresoras
potencial de interacciones farmacológicas es bajo (véase capı́tulo Diversos estudios han demostrado los efectos beneficiosos de
)Interacciones*). mantener un tratamiento no supresor en caso de infección
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Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91 362.e45

avanzada multirresistente379. En una publicación reciente se posibilidad de cambiar el TARV incluyendo al menos 2 FAR
comunicó que en pacientes con un recuento de linfocitos CD4 plenamente activos condicionan la actitud del clı́nico en este
inferior a 50 células/ml, el riesgo de desarrollar una enfermedad escenario clı́nico.
oportunista tipo sida era un 22% inferior si el paciente continuaba
con el TARV a pesar de presentar fracaso virológico respecto a los
que lo suspendieron380. Recomendaciones de cambio de tratamiento antirretroviral
El tratamiento de un paciente con escasas opciones terapéu- por fracaso virológico
ticas puede ser un tratamiento no supresor. Deben ser trata-
mientos cómodos, poco tóxicos y que disminuyan la capacidad  Se debe conseguir una CVP indetectable ( o50 copias/ml)
replicativa viral. No se recomienda continuar con pautas no en el TARV en segunda lı́nea o posterior (nivel A).
supresoras que contengan IP, NN o IInt, ya que la acumulación de  El TARV nuevo debe contener 3 FAR totalmente activos
resistencias frente a estos fármacos dificultarı́a la eficacia de (nivel A).
futuros fármacos de estas familias. Pautas con 2 o 3 AN que  Se deben realizar un estudio de resistencias y una prueba
incluyan 3TC o FTC podrı́an resultar parcialmente eficaces en de tropismo para confeccionar el mejor régimen alterna-
algunos pacientes, aunque obligarı́a a una monitorización fre- tivo (nivel B). La prueba de resistencias debe realizarse
cuente del recuento de linfocitos CD4381. mientras el paciente está recibiendo el tratamiento fallido
La mutación M184V afecta la capacidad replicativa del VIH. Un o lo más precozmente tras la suspensión.
ensayo que incluı́a pacientes multirresistentes con esta mutación,  Si es imposible diseñar un TARV de rescate con 3
aleatorizados para continuar solo con 3TC o para suspender el fármacos activos, la combinación de 2 plenamente activos
tratamiento, mostró a las 48 semanas que el 69% (IC95%: 51–83) y otros que conserven cierta actividad puede resultar
del grupo que interrumpió frente al 41% (IC95%: 26–59) de los que eficaz en una elevada proporción de pacientes.
continuaron con 3TC presentó un episodio clı́nico o fracaso  El cambio del TARV por fracaso virológico debe efectuarse
inmunológico. En los pacientes que recibı́an 3TC el fracaso fue de modo precoz para evitar el acúmulo de mutaciones y
más tardı́o (p¼0,01) y el descenso de linfocitos CD4, el rebrote facilitar la respuesta al nuevo tratamiento (nivel C).
de la CVP y el aumento de la capacidad replicativa fueron  En la elección del nuevo TARV se deben analizar las
menores382. En función de estos estudios se propone que el causas que motivaron el fracaso (adherencia o interaccio-
tratamiento de pacientes con múltiples fracasos contenga 3TC o nes medicamentosas), la historia farmacológica, las
FTC para mantener en la población viral la mutación M184V y toxicidades que haya presentado y las mutaciones de
reducir su capacidad replicativa383. resistencia previas (nivel C).
 El nuevo TARV debe ser cómodo, bien tolerado por el
paciente y lo menos tóxico posible. Debe insistirse en la
Replicación viral baja en pacientes multitratados adherencia antes de iniciar un rescate (nivel C).
Con las recomendaciones actuales sobre el TARV, 2 determi-  Debe evitarse los análogos de timidina, especialmente
naciones sucesivas de CVP superiores a 50 copias/ml tras 6 meses d4T, si existen otras alternativas en cualquiera de las
de iniciado el TARV o tras haber conseguido previamente una CVP lı́neas del tratamiento de rescate (nivel C).
inferior a 50 copias/ml se considera fracaso virológico. En los  No se deben realizar interrupciones estructuradas del
ensayos clı́nicos realizados en pacientes sin tratamiento previo TARV en situaciones de fracaso virológico con el objetivo
como en los realizados en pacientes con fracasos virológicos, un de aumentar la eficacia del tratamiento de rescate
número no desdeñable de pacientes consiguen un descenso (nivel A).
significativo importante de la CVP (o400 copias/ml), pero no  No se recomienda suspender el TARV en pacientes en
alcanzan la máxima supresión viral. Esta proporción se incre- situación de fracaso virológico y sin opciones terapéuticas
menta en pacientes con fracasos previos y acumulación de de rescate (nivel B). En esta situación debe buscarse un
mutaciones de resistencia frente a diferentes FAR. Con frecuencia, tratamiento basado en fármacos que disminuyan la
los pacientes con replicación viral baja (RVB) y persistente del capacidad replicativa viral (p. ej., 3TC, FTC o TDF) y debe
VIH, y que podemos definir como una CVP de entre 50–500/ vigilarse estrechamente su eficacia mediante determina-
1.000 copias/ml, mantienen o incluso aumentan el número de ciones periódicas del recuento de linfocitos CD4 y de CVP
linfocitos CD4. La ausencia de alternativas terapéuticas, la (nivel C).
conservación de la inmunidad y la dificultad de realizar pruebas  Es recomendable, en determinas circunstancias, consultar
de resistencia genotı́picas o determinación del tropismo viral por con un clı́nico con experiencia en TARV de rescate o enviar
la baja viremia plasmática aconsejan mantener al paciente con el al paciente a otro centro hospitalario que disponga de
mismo tratamiento mientras la CVP no se eleve de determinado experiencia y fármacos suficientes para conseguir un
valor. En este escenario se han propuesto diferentes estrategias TARV con las máximas posibilidades de éxito (nivel C).
terapéuticas, aunque ninguna de ellas ha sido evaluada en
estudios prospectivos longitudinales y comparativos. Algunos auto-
res han demostrado que la intensificación del tratamiento podrı́a
conseguir de nuevo valores de CVP inferiores a 50 copias/ml384, Simplificación del tratamiento antirretroviral
aunque la intensificación podrı́a constituir un tratamiento subópti-
mo especialmente si se utilizan fármacos con barrera genética baja. Se entiende por simplificación del TARV el cambio de un
Otra posibilidad consistirı́a en realizar una pruebas más sensibles de esquema terapéutico que ha conseguido la supresión de la
resistencias genotı́picas que permiten detectar mutaciones a pesar replicación viral por otro más sencillo que sigue manteniendo
de la CVP baja385,386. No se sabe cuál es la mejor actitud en pacientes esta supresión. Sus objetivos son mejorar la calidad de vida,
con RVB, aunque se conoce que los pacientes con RVB pueden facilitar la adherencia y prevenir o revertir algunos efectos
seleccionar nuevas mutaciones de resistencia, fracasos385,386 y adversos.
contribuir a la diseminación de la infección a otras personas387. La Con la simplificación se consigue reducir el número de
tolerancia al tratamiento, la opinión del paciente, la posibilidad de comprimidos o la frecuencia de tomas, aprovechar la comodidad
realizar pruebas de resistencia o tropismo viral y sobretodo la de las coformulaciones, eliminar las restricciones alimentarias,
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362.e46 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

mejorar los efectos secundarios y reducir o eliminar las interac- fracaso virológico se relacionó con la falta de adherencia, niveles
ciones. bajos de hemoglobina y un nadir de linfocitos CD4 inferior a
Esta estrategia empezó a utilizarse con la aparición de los NN. 100 células/ml392.
La mayorı́a de los estudios de simplificación iniciales se efectuó a En otro estudio de simplificación a monoterapia con LPV/r, la
partir de pautas con IP no potenciados. La potenciación con RTV estrategia fue algo distinta. Se incluyó a 155 pacientes sin
de los IP fue el primer paso para elaborar regı́menes terapéuticos tratamiento previo a los que se aleatorizó (2:1) para iniciar
que no presentan los problemas de complejidad y tolerancia de tratamiento con ZDV+ 3TC junto con LPV/r (n¼104) o con EFV
los IP iniciales. Los IP de segunda generación y las nuevas (n¼51). Entre las 24 y 48 semanas de tratamiento y tras al
formulaciones de los antiguos, ası́ como las coformulaciones y los menos 3 controles con CVP inferior a 50 copias/ml, los pacientes
fármacos de nuevas clases, han contribuido también a construir que tomaban LPV/r pasaron a mantenimiento con LPV/r en
tratamientos sencillos. monoterapia. Se consideró fracaso a cualquier viremia positiva y
En la actualidad, la mayorı́a de los pacientes inician trata- a las 96 semanas de seguimiento, un 48% de los pacientes en
miento con combinaciones sencillas y, con posterioridad, cuando tratamiento con LPV/r y un 61% con EFV presentaban una CVP
estas fracasan, pasan a tratamientos más complejos. La simplifi- inferior a 50 copias/ml (p ¼0,17; IC95% para la diferencia: 29–
cación ha sido una estrategia muy utilizada durante un perı́odo 4). En un nuevo análisis en el que se incluyeron como
largo de tiempo, pero en la actualidad las pautas con tratamientos respondedores a los pacientes que tras reintroducir los mismos
sencillos desde el principio son la práctica habitual y quedan AN consiguieron de nuevo CVP inferior a 50 copias/ml, el 60% de
pocos para simplificar. los pacientes en tratamiento con LPV/r y el 63% con EFV
Se puede simplificar el TARV al reducir el número de fármacos, respondieron al tratamiento (p¼ 0,73; IC95%: 19–13). Se
el número de comprimidos o el número de tomas. observaron viremias de bajo nivel en los pacientes en monotera-
pia. En cuanto a la seguridad, se observó lipoatrofia en el 5% del
grupo de monoterapia frente al 34% del grupo de EFV. No se
Reducción del número de fármacos observaron diferencias en cuanto a la lipohipertrofia. Las
Los primeros estudios de simplificación del TARV tuvieron alteraciones lipı́dicas grado 3–4 fueron más frecuentes en el
como objetivo la reducción del número de fármacos, esto se grupo de LPV/r393.
denominó estrategia de inducción-mantenimiento consistente en En estos 2 estudios se pone de manifiesto la importancia del
una primera fase de inducción con 3 o 4 antirretrovirales seguida perı́odo durante el cual la CVP permanece indetectable previa-
del mantenimiento con menos de 3 fármacos. mente al paso a monoterapia.
Esta estrategia se cuestionó por el fracaso de algunos ensayos Esta misma estrategia se está explorando con ATV/r394 y
iniciales. Algún estudio posterior no encontró diferencias en la DRV/r395,396.
proporción de pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml (el 79 Se han publicado los resultados a las 48 semanas de un estudio
frente al 77%) a las 48 semanas entre la rama de simplificación y la piloto, abierto, de un solo grupo, de simplificación a ATV/r: el
de mantenimiento del TARV inicial, las reacciones adversas fueron ACTG 5201394. Se incluyó en este estudio a 34 pacientes que
menos frecuentes en el grupo de simplificación (el 15 frente al 6%) habı́an iniciado tratamiento con 2 AN e IP, que estaban con carga
y mejoraron el perfil lipı́dico y la adherencia216. viral indetectable ( o50 copias/ml) durante al menos 48 semanas,
Se ha explorado la estrategia de simplificar a monoterapia con que no se los habı́a tratado con NN, no presentaban fallo
LPV/r tras un tiempo de inducción con tratamiento triple que virológico previo y eran HBsAg negativos. En el momento de
incluye a este fármaco. En un estudio piloto español comparativo, entrar en el estudio se sustituı́a el IP que estaban tomando por
aleatorizado y abierto, en el que se incluyó a 42 pacientes, 21 se ATV/r y 6 semanas después se suspendı́an los AN. El objetivo
simplificaron a monoterapia con LPV/r388. A las 72 semanas, la primario del estudio era medir el tiempo hasta el fallo virológico.
proporción de CVP indetectable en el grupo de monoterapia era la A las 48 semanas, 30 pacientes (88%) seguı́an con carga viral
misma (81%) y habı́a descendido al 90,5% en el grupo de indetectable. En los que presentaron fallo virológico no se
tratamiento triple (p¼ 0,38)389. En los pacientes que fracasaron detectaron mutaciones de resistencia. Además, en el análisis de
no se observaron mutaciones genotı́picas de resistencia y se la viremia residual se observó que no se modificaba en los
reindujo la supresión viral al reintroducir los AN previamente pacientes en los que no hubo fallo virológico, pero aumentaba
retirados. Los datos a las 96 semanas confirman la durabilidad y la progresivamente en los que lo tuvieron; se detectó desde 4–12
seguridad de esta estrategia390. Tras este estudio, se realizó el semanas antes de que se confirmara el fracaso. Más recientemente
estudio OK04, que incluyó a 205 pacientes con CVP indetectable se han comunicado datos del estudio OREY. Se trata de un estudio
durante al menos 6 meses (mediana de 28) que estaban tomando piloto, abierto, multicéntrico, de grupo único y 96 semanas de
un TARV que incluı́a LPV/r asociado a 2 AN. Es un estudio seguimiento, que evaluó la monoterapia con ATV/r. Se incluyó a
aleatorizado, abierto, de crierior de no presentar inferioridad, que 61 pacientes que estaban recibiendo TARV, que no habı́an tenido
comparaba la estrategia de continuación del tratamiento triple ningún fracaso previo (CVP o50 copias/ml al menos 24 semanas)
frente a la monoterapia con LPV/r, seguido de la reinducción con 2 y en tratamiento con ATV/r y 2 AN al menos las 8 semanas antes
AN si aparecı́a rebrote viral. A las 48 semanas, el porcentaje de de su inclusión. En el análisis a las 48 semanas, la mayorı́a de los
pacientes sin fracaso virológico fue del 90 y el 94% respectivamente pacientes mantuvó la supresión virológica (el 79% con CVP
(diferencia: 4%; lı́mite superior del IC95% para la diferencia: 3,4% inferior a 400 copias/ml) tras cambiar a monoterapia, la reintro-
al cumplir el criterio de no presentar inferioridad). El porcentaje de ducción del tratamiento triple fue generalmente satisfactoria
pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml a las 48 semanas (ITT), (7 de 9 pacientes). El desarrollo de mutaciones primarias a IP fue
considerando las reinducciones como fallos, fue del 85% en el raro397.
grupo de monoterapia y del 90% en el de continuación (p¼0,31). En cuanto al DRV/r, se han comunicado 2 ensayos clı́nicos que
Los episodios de viremia de bajo nivel, con CVP de entre exploran 2 escenarios distintos en los que se estudian la eficacia y
50–500 copias/ml fueron más frecuentes en los pacientes tratados la seguridad de la administración de DRV/r en monoterapia. En el
con monoterapia (4 frente a ninguno)391. estudio MONET395 se incluyó a 256 pacientes en TARV con 2 AN y
Con los pacientes de estos 2 estudios se efectuó un análisis un NN o con un IP/r, sin experiencia previa a DRV/r ni historia de
multivariante de los factores predictores de pérdida de respuesta fallo virológico, con carga viral indetectable ( o50 copias/ml)
virológica del grupo tratado con LPV/r en monoterapia. El durante al menos 6 meses. Se los aleatorizó para tomar DRV/r
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(800/100 en QD) (n¼129) en monoterapia o con 2 AN optimiza- fracaso virológico. El estudio ARIES399 es un estudio similar. Se trata
dos (n¼127). Se trata de un estudio de criterio de no presentar de un ensayo clı́nico abierto, multicéntrico, de criterio de no
inferioridad en el que el objetivo primario es medir el TLOVR. presentar inferioridad, en el que se incluye a pacientes sin
Aunque el seguimiento programado es de 96 semanas, los datos tratamiento previo a los que se pauta ABC/3TC+ATV/r y, posterior-
comunicados corresponden a la semana 48; en ellos se confirma mente, a las 36 semanas, se aleatorizan (1:1) para seguir con el
que la rama de DRV/r en monoterapia no presenta inferioridad. En mismo tratamiento o para suspender el RTV durante 48 semanas si
el ITT, al considerar cambio de tratamiento como un fracaso, el su CVP es inferior a 50 copias/ml y no han presentado fallo virológico
85,3% de los pacientes que tomaban DRV/r frente al 84,3% de los previo. Se aleatorizó a 419 pacientes y se incluyó en el análisis a los
que tomaban además 2 AN presentaba una CVP indetectable (  1; 379 (90%) que completaron las 84 semanas de seguimiento. El
lı́mite del IC95%:  9,9). En cuanto a la aparición de resistencias, objetivo primario era conocer la proporción de pacientes con CVP
se ha detectado un paciente por rama con evidencia de resistencia inferior a 50 copias/ml a las 84 semanas (TLOVR). Los autores
genotı́pica, pero no fenotı́pica a DRV. En el estudio MONOI396 el observan que la eficacia de ambos tratamientos es similar y
diseño es distinto. Se trata de un ensayo clı́nico, aleatorizado, sostenida, independientemente de la CVP basal y que el fallo
abierto, en el que se incluyó a pacientes que habı́an recibido TARV virológico es infrecuente (2%).
durante al menos 18 meses, que presentaban una CVP inferior a
400 copias/ml durante los 18 meses previos y una CVP inferior a Reducción del número de comprimidos o de dosis
50 copias/ml en el momento de la inclusión, que no habı́an La reducción del número de comprimidos o de dosis se
presentado fallo virológico a IP ni habı́an recibido nunca DRV/r. consigue sustituyendo el IP por un fármaco de otro grupo. En
Consta de 2 fases, en la primera se introduce en el tratamiento esta estrategia, ampliamente estudiada, se ha evaluado la
DRV/r y 8 semanas más tarde (segunda fase) se aleatoriza sustitución del IP/r por EFV, NVP o ABC y también por otro IP/r
(1:1) para recibir DRV/r (600/100 mg en BID) o DRV/r (600/ que se pueda administrar en QD.
100 mg en BID)+ 2 AN. Es un estudio de criterio de que la pauta de
monoterapia no presente inferioridad frente al tratamiento triple
y el objetivo primario es conocer el porcentaje de pacientes que Simplificación con efavirenz
mantienen respuesta virológica a las 48 semanas, aunque el Se han realizado múltiples estudios al respecto, pero pocos de
seguimiento programado es más prolongado. En la fase inicial se ellos son comparativos.
incluyó a 242 pacientes, se aleatorizó a 226. Se comunicaron los En los estudios DMP-049 y DMP-027 se aleatorizó a pacientes
datos a las 48 semanas (110 pacientes en tratamiento triple y 109 que estaban tomando un TARV con IP para seguir con este o
con DRV/r). En los resultados por protocolo, el DRV/r en sustituirlo por EFV. En los 2, el fracaso virológico fue menor en el
monoterapia muestra que no presenta inferioridad frente a la grupo de EFV400,401.
tratamiento triple (el 94,1 frente al 99,0% de CVP inferior a En otro estudio se comparó el cambio de IP por EFV (n¼25),
50 copias/ml). En el análisis por ITT se obtienen resultados NVP (n¼26) o la continuación con el IP (n¼ 26) en pacientes en
similares (el 87,5 frente al 92%). Se observaron 3 fracasos TARV con IP y cifras de linfocitos CD4 superiores a 300 células/ml y
virológicos ( 4400 copias/ml) en pacientes con DRV/r en mono- CVP inferior a 80 copias/ml mantenida más de 9 meses. A las 48
terapia, sin detectarse mutaciones de resistencia para DRV, y con semanas (ITT) no hubo diferencia en la proporción de pacientes
posterior resupresión viral tras la reintroducción de los AN. Se con CVP indetectable con EFV (80%) o IP (77%)402.
reseña que 2 pacientes en el grupo de monoterapia tuvieron En un estudio con diseño combinado (caso-control y aleato-
clı́nica relacionada con falta de supresión del VIH en el sistema rizado) se comparó la evolución de 167 pacientes (a los que tras
nervioso central (SNC). suspender el IP se aleatorizó para recibir EFV o ABC) con otros 167
Igualmente se han presentado datos de varios estudios en los que pacientes que continuaron con IP (control). A las 48 semanas (ITT),
se explora la posibilidad de realizar otro tipo de inducción- el 70% de los tratados con EFV y el 54% con IP presentaban una
mantenimiento que consiste en iniciar un tratamiento con ATV/r y CVP inferior a 500 copias/ml (p o0,05)403.
posteriormente suspender el RTV. Esta estrategia se ha planteado
dada la cantidad de problemas que produce el RTV incluso a dosis Simplificación con nevirapina
bajas. Los estudios más significativos son el INDUMA y el ARIES. El Existen varios estudios aleatorizados y un estudio con diseño
INDUMA398 es un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, de caso-control en los que se compara seguir con un IP con cambiar
criterio de no presentar inferioridad, en el que se incluyó a 252 a NVP.
pacientes sin tratamiento previo que iniciaron tratamiento de En varios estudios aleatorizados para seguir con el mismo
inducción con 2AN+ATV/r y que a las 26–30 semanas, los que tenı́an tratamiento o simplificar el IP, la eficacia terapéutica a las 24–48
una CVP inferior a 50 copias/ml y seguı́an con el tratamiento (172) se semanas fue similar en las 2 ramas y se observó una mejorı́a del
aleatorizan (1:1) para continuar con el mismo tratamiento o a tomar perfil lipı́dico404–406. En uno de los estudios se observó una mayor
2 AN+ATV (400 mg en QD) con un seguimiento de 48 semanas. El eficacia virológica en el grupo de simplificación407.
objetivo primario es conocer la proporción de pacientes que En un estudio caso-control de una cohorte de pacientes que
mantienen una CVP inferior a 50 copias/ml a las 48 semanas. Los recibieron un IP en su primer TARV y que lo sustituyeron por NVP
objetivos secundarios son conocer el porcentaje de pacientes con CVP (n¼125) o por otro IP (nueva formulación de SQV o a IP/r;
inferior a 400 copias/ml, la cifra de linfocitos CD4 y los datos de n¼321), se encontró a las 48 semanas que el RR de fracasar por
seguridad. La mitad de los pacientes llevaba como pareja de AN ABC/ cambio de tratamiento fue 5 veces superior con el IP que con la
3TC. A las 48 semanas, la rama de ATV demuestra que no presenta NVP, sin que existieran diferencias en el riesgo de fracaso
inferioridad con respecto a la de ATV/r (la proporción de pacientes virológico408.
con CVP inferior a 50 copias/ml es del 75% en la rama de ATV/r Con un diseño distinto, en otro estudio español (MULTINEKA)
[n¼85] y del 78% en la rama de ATV [n¼87]; diferencia de 2,9; se aleatorizó a 67 pacientes en tratamiento estable y con CVP
IC95%: 69,8–15,5). En cuanto al perfil de seguridad, se produjeron inferior a 50 copias/ml durante al menos 6 meses para recibir
menos casos de hiperbilirrubinemia y de dislipemia en la rama de LPV/r con NVP o con 2 AN. A las 48 semanas de tratamiento, no se
ATV. Los autores concluyen que esta es una opción adecuada y segura detectó fracaso virológico en ninguno de los pacientes. Se
en pacientes que no toman TDF. No se detectaron resistencias frente describió un posible beneficio en la toxicidad mitocondrial en
a IP en ninguno de los grupos entre los pacientes que presentaron los pacientes con NVP409.
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La NVP está contraindicada como tratamiento de inicio en perfil lipı́dico, con reducción de colesterol no-HDL con ABC.
mujeres con cifras de linfocitos CD4 superiores a 250 células/ml y Los niveles de triglicéridos se redujeron en los 3 grupos. Los
en varones con cifras superiores a 400 células/ml por riesgo de marcadores de resistencia a la insulina mostraron una tendencia a
hepatotoxicidad grave. Sin embargo, varios estudios indepen- la mejorı́a. Sin embargo, no mejoraron las alteraciones en la
dientes410–415 coinciden en señalar que no se ha observado un distribución de la grasa426.
incremento de la hepatotoxicidad o del exantema en pacientes en Un estudio de cohortes con los datos de la French Hospital
los que se introduce NVP como estrategia de simplificación o Database on HIV trata de reproducir los datos del estudio
sustitución por toxicidad, independientemente del número de NEFA pero en la vida real. Se incluyó a 2.462 pacientes seguidos
linfocitos CD4. Estos resultados son muy consistentes por el durante 12 meses y en los que el primer tratamiento hubiera
número de pacientes. incluido un IP; se cambió el IP por EFV, NVP o ABC. Los factores
predictivos de rebrote de la CVP fueron sexo femenino, menor
edad, exposición subóptima previa a antirretrovirales, CPV
Simplificación con abacavir
elevada, uso de ddI/d4T tras el cambio y cambio a NVP o ABC
Se han realizado múltiples estudios aleatorizados y un estudio
(si se habı́an recibido tratamientos subóptimos). Las diferencias
caso-control prospectivo que analizan esta estrategia. Los resul-
respecto al NEFA probablemente se deban a diferencias
tados son dispares.
metodológicas427.
En uno de ellos, la eficacia terapéutica fue superior en la rama
Al comparar la simplificación a 3 AN (ZDV+ 3TC +ABC cofor-
del ABC416–418. En los otros, incluido el estudio TRIZAL y el
mulados) frente a la combinación de 2 AN (ZDV+ 3TC coformu-
COLA30305, la eficacia fue similar, pero se observó una
lados) más NVP, en el análisis (ITT) a las 48 semanas no hubo
mayor incidencia de fracasos en aquellos pacientes que habı́an
diferencias significativas en cuanto a CVP indetectable428.
pasado a tomar ABC y previamente habı́an tomado tratamientos
subóptimos403.
En el estudio ya comentado de diseño combinado (caso-control
Simplificación con atazanavir
y aleatorizado) que comparaba IP con EFV o ABC, el 65% de los
El ATV es un IP de dosificación en QD, bien tolerado, con buen
pacientes tratados con ABC y el 54% de los que continuaron con IP
perfil metabólico y pocos comprimidos, que ha permitido una
presentaron una CVP inferior a 500 copias/ml (p o0,05) a las 48
nueva estrategia de simplificación en la que un IP sustituye a otro.
semanas419.
El SWAN es un estudio abierto en fase IIIb, en el que se
En otro estudio, se aleatorizó a 209 pacientes para recibir
aleatorizó (2:1) a 419 pacientes en tratamiento estable con IP
ZDV+ 3TC +ABC en combinación fija con EFV o LPV/r durante
(potenciado o no) y con CVP indetectable para recibir ATV (400 mg
24–36 semanas. Los pacientes que tuvieron una CVP inferior a 50
en QD), en caso de tomar TDF se pautó ATV/r (300/100 mg)
copias/ml en ambos grupos continuaron solo con ZDV+ 3TC+ ABC.
(n¼278) o para continuar con el IP (n¼141). A las 48 semanas, el
A las 72 semanas, un 31 y un 43% de los apcientes mantuvieron la
fracaso virológico fue menor en los que simplificaron (el 7 frente
CVP indetectable (ITT), pero el 34 y el 25% cambiaron la pauta por
al 16%; po0,01). La eficacia virológica fue superior en los
toxicidad420.
pacientes que pasaron de tomar un IP no potenciado a ATV (el
Otro estudio piloto incluye a 17 pacientes que, tras 12 meses
22 frente al 5%; p o0,001); no hubo diferencias entre los que
de recibir un TARV estable que contenı́a un IP, pasaban a tomar
siguieron con IP/r y los que pasaron de IP/r a ATV (e 11 frente al
ZDV+ 3TC +ABC coformulados y TDF. A los 24 meses, todos
8%; p ¼n.s.)429. En cuanto a la seguridad, la suspensión del
continuaban con una CVP indetectable, tenı́an una mejorı́a del
tratamiento fue mayor en los pacientes del grupo control (el 21
perfil lipı́dico y hubo una reducción de los pacientes que
frente al 34%; p o0,01) y el perfil lipı́dico fue mejor en el
precisaban hipolipidemiantes. Además, se observó un descenso
grupo que simplificó a ATV. Los datos de los estudios ATAZIP
significativo de los niveles de ADN proviral420.
y SIMPATAZ confirman la seguridad y la eficacia de esta
En distintos estudios se ha puesto de manifiesto la existencia
estrategia de simplificación, en este caso cambiando LPV/r por
de un riesgo elevado de fracaso terapéutico y de desarrollo de
ATV/r430,431.
mutaciones a AN cuando se utilizan pautas de simplificación con
El estudio REAL, del que se han presentado datos a las 48
3TC+ ABC+ TDF421 y 3TC + ddI+TDF, por lo que se desaconsejan
semanas, es un ensayo clı́nico en el que se incluyó a pacientes en
como estrategia de simplificación pese a su sencillez.
un TARV estable de al menos durante 12 semanas con un IP
administrado en BID, con CVP indetectable y lipohipertrofia, a los
Comparación directa de efavirenz, nevirapina y abacavir en que se aleatorizó para continuar con el mismo tratamiento o
simplificación del tratamiento antirretroviral cambiar el IP a ATV/r (300/100 mg). El control inmunovirológico
El NEFA es un estudio prospectivo en el que se aleatorizó a 460 se mantuvo, se observó una mejorı́a del perfil lipı́dico en la rama
pacientes en tratamiento con 2 AN más un IP y con una CVP de ATV pero no se observaron diferencias en cuanto a la
inferior a 200 copias/ml durante 6 meses o más422,423. Se sustituyó composición corporal432.
el IP por NVP (n¼155), EFV (n¼156) o ABC (n¼149). El 50, el 58 y Otra estrategia es la desarrollada en el ensayo clı́nico AI424-
el 46% de los pacientes, respectivamente, habı́an recibido 067 a las 48 semanas433. Se trata de un estudio aleatorizado,
tratamientos previos subóptimos con uno o 2 AN. La eficacia abierto, prospectivo, en el que se incluyó a 246 pacientes en
terapéutica (ITT) a las 48 semanas (CVPo200 copias/ml) fue tratamiento con IP/r, hiperlipidemia y una CVP inferior a
similar en los 3 grupos (77, 72 y 77%; p¼n.s.). El fracaso virológico 50 copias/ml. Se aleatorizó los pacientes para cambiar a ATV
fue superior en el grupo de ABC (6, 4 y 12%; p o0,05) y ocurrı́a en (400 mg) en el dı́a uno (cambio inmediato) o mantener su
los pacientes que habı́an recibido tratamiento subóptimo. Estos tratamiento y cambiar a ATV (400 mg) a las 24 semanas (cambio
resultados se han confirmado a los 3 años424. El análisis retrasado). A las 12 semanas, ambos grupos mantenı́an un control
genotı́pico de las cepas de los pacientes con fracaso virológico virológico similar y aquellos pacientes que tomaban ATV
evidenció un número mayor de mutaciones de resistencias a AN presentaron una mejorı́a significativa de las cifras de cLDL (  15
en los que recibieron ABC425. El número de pacientes que y +1%; p o0,0001). Los autores concluyen que el cambio
suspendió el tratamiento por efectos adversos fue menor en el inmediato o diferido de un IP potenciado o no a ATV no
grupo de ABC (17, 17 y 6%; p o0,01). La simplificación a potenciado en pacientes con hiperlipidemia se asocia con mejorı́a
cualquiera de los NN, sobre todo a NVP, produjo beneficios en el en los parámetros lipı́dicos sin pérdida de supresión virológica.
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Simplificación a regı́menes de administración en una vez al dı́a presentan una CVP inferior a 50 copias/ml (p ¼0,52); la mediana
El cambio a un régimen en QD es otra forma de simplificación de incremento de la cifra de linfocitos CD4 fue similar. Además, en
en pacientes que están bien controlados. Varios ensayos han estos pacientes se observa una mejorı́a significativa, un incre-
comprobado la validez de esta estrategia. mento progresivo de grasa en las extremidades, sobre todo si el
En un ensayo clı́nico se aleatorizó a 355 pacientes para seguir IMC basal es superior a 25 kg/m2 y llevan más de 5 años con ZDV/
con su TARV o cambiar a un tratamiento en QD (ddI + FTC+EFV). 3TC. El análisis se realiza según el IMC basal sea superior o no a
A las 48 semanas seguı́an con CVP indetectable el 87% de la rama 25 kg/m2 y el número de años en tratamiento con ZDV/3TC, y en
QD y el 79% de los que no habı́an cambiado (p o0,05)434. En otro todos los escenarios la mejorı́a de grasa periférica es estadı́stica-
estudio no aleatorizado en el que se incluyó a 169 pacientes, mente significativa en la rama de TDF/FTC. Los autores concluyen
84 siguieron su TARV y 85 se cambiaron a ddI + TDF+ NVP en QD; que esta es una estrategia segura desde el punto de vista
la eficacia virológica fue buena (el 76 frente al 86%; ITT) pero los inmunovirológico y de efectos adversos, que mejora la lipoatrofia
linfocitos CD4 disminuyeron en la rama en QD con un decremento y distintos parámetros bioquı́micos (hemoglobina, hematocrito y
medio de 95 células/ml435. cLDL). Otro ensayo similar es el TOTEM, en el que se incluyó a 91
La combinación ddI+ TDF ha demostrado eficacia virológica pacientes con CVP inferior a 400 copias/ml y dislipidemia, a los
pero pobre recuperación de linfocitos CD4 o incluso descenso de que se aleatorizó para seguir con el mismo tratamiento o cambiar
su número aunque la CVP esté suprimida. Este descenso era más a TDF/FTC. En los pacientes que cambiaron se observó una mejorı́a
patente cuando se administraban las dosis estándares (plenas) de significativa en el perfil lipı́dico a las 12 semanas440. Se conoce
ddI436. Los regı́menes de administración en QD que contengan la igualmente los resultados del BICOMBO, estudio aleatorizado y
combinación ddI+ TDF deben evitarse. De hacerlo, se debe reducir abierto que incluyó a 335 pacientes que recibı́an tratamiento con
la dosis de ddI a 250 mg/dı́a en pacientes con más de 60 kg de peso un régimen que incluı́a 3TC, con supresión virológica durante 6
y a 200 mg/dı́a en pacientes por debajo de este peso. meses o más y a los que se aleatorizó para sustituir los AN por las
Con la aparición de las combinaciones a dosis fijas de AN combinaciones coformuladas ABC +3TC (n¼167) o TDF+ FTC
administrados en QD se ha simplificado aun más la situación. Está (n¼168)441. El estudio se diseñó para evaluar que ambas
cada vez más claro su papel en el tratamiento de inicio y ya se han combinaciones no presentan inferioridad respecto al fracaso
puesto en marcha ensayos para valorar su uso en regı́menes más terapéutico o virológico. En el grupo de TDF +FTC, el fracaso
sencillos. El SWEET es un ensayo clı́nico en el que se aleatorizó a terapéutico fue del 13,3 frente al 19,2% en el de ABC+ 3TC, lo que
234 pacientes en tratamiento durante al menos 6 meses con no demostró que la pauta ABC+ 3TC no presentara inferioridad
ZDV+ 3TC (coformulados)+ EFV y con una CVP inferior a 50 copias/ frente a TDF+ FTC (IC95%:  2–14). Sin embargo, la pauta
ml para recibir TDF+ FTC (coformulados)+ EFV o para seguir con el ABC+ 3TC demostró que no presentaba inferioridad frente a
mismo tratamiento. A las 24 semanas se observó una mejorı́a en TDF+ FTC en el objetivo de fracaso virológico (el 2,4 frente al 0%;
las cifras de hemoglobina y en el perfil lipı́dico en la rama IC95%: 0,05–6). Las suspensiones por epsiodios adversos fueron
TDF +FTC y se mantuvo la respuesta al tratamiento (CVP o50 del 10% del grupo de ABC+ 3TC frente al 5% del grupo TDF +FTC
copias/ml; el 93 frente al 88%; p ¼0,26). Recientemente se han (p¼0,004). En cuanto al perfil lipı́dico, las reducciones del
publicado los resultados a las 48 semanas437, a las que han llegado colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos fueron mayores en la
206 pacientes. Un 5% de los pacientes que continuaron con el rama del TDF+ FTC. El incremento en la grasa periférica y las
mismo tratamiento y un 3% de los que lo cambiaron discontinua- alteraciones en la función renal o la densidad mineral ósea fueron
ron el estudio por efectos adversos. No se observaron diferencias similares. La toxicidad hepática fue muy baja en ambos grupos.
estadı́sticamente significativas entre las 2 ramas por intención de Por el contrario, la respuesta inmunológica fue mejor en el grupo
tratamiento (el 85% de los pacientes que continuaron el de ABC+ 3TC. La determinación previa del alelo HLA B*5701 podrı́a
tratamiento frente al 88% de los que cambiaron tenı́an una CVP haber modificado estos resultados.
inferior a 50 copias/ml). En el subestudio de 100 pacientes a los Se ha publicado recientemente un ensayo clı́nico prospectivo,
que se ha realizado DEXA del tejido graso, se observa que la grasa aleatorizado, controlado, abierto, multicéntrico, que incluyó a
se mantiene o aumenta en los pacientes que cambian el pacientes en tratamiento con CVP indetectable a los que se
tratamiento, pero disminuye en el grupo que continúa (diferencia aleatorizó para seguir con el mismo tratamiento o tomar
media: 448 g: IC95%: 57–839 g; p ¼0,025). Al igual que en otros TDF+FTC+EFV coformulados con un seguimiento a 48 semanas442;
estudios, el incremento de grasa es menor en aquellos pacientes las 2 ramas demostraron la misma eficacia. Se incluyó a 300
que tomaban ZDV y en los que presentaban menor cantidad de pacientes que presentaban una CVP inferior a 200 copias/ml
grasa periférica. No se observaron diferencias entre grupos en durante 3 meses o más sin ningún cambio de tratamiento. Se
cuanto a toxicidad renal. Los investigadores concluyen que el estatificaron según estuvieran tomando NN o IP y se los aleatorizó
cambio de ZDV/3TC a TDF/FTC en pacientes en tratamiento con (2:1) para simplificar el tratamiento (tomar la tableta única) o
EFV y respuesta virológica mantenida es seguro desde el punto de seguir con su mismo tratamiento. Se evaluó la eficacia y la
vista virológico y se asocia con un incremento de la cifra de seguridad en el momento basal y a las 4, 12, 24, 36 y 48 semanas.
hemoglobina y una mejorı́a de los parámetros lipı́dicos y de la Además, a los pacientes se les realizó una valoración de la calidad
distribución de la grasa corporal. de vida ası́ como de sus preferencias en cuanto a los fármacos. De
En otro ensayo clı́nico aleatorizado, abierto, que incluyó a 80 los 300 pacientes incluidos, 97 continuaron con el mismo
pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml y que estaban en tratamiento. A las 48 semanas, el 89% de los pacientes con
tratamiento con ZDV/3TC ( + IP o NN), a los que se aleatorizó para TDF+FTC+EFV frente al 88% con el mismo tratamiento presentaba
seguir con ZDV/3TC o cambiar a TDF/FTC (RECOMB), a las 24 una CVP inferior a 200 copias/ml (TLOVR; IC95%) con una diferencia
semanas, el 85% de los pacientes en tratamiento con TDF/FTC entre ramas de 1,1% ( 6,7–8,8), lo que indica que la rama de
presentaba una CVP inferior a 50 copias/ml frente a un 80% con TDF+FTC+EFV no presenta inferioridad. El 87% de los pacientes que
ZDV/3TC (p ¼0,77)438. Se observó además un incremento signifi- cambiaron a TDF+FTC+EFV frente al 85% de los que no cambiaron
cativo de grasa en las extremidades en los pacientes cuya masa el tratamiento presentaba una CVP inferior a 50 copias/ml
grasa era inferior a 7,2 kg basalmente. Por último, mejoraron las analizados de la misma manera: diferencia entre las 2 ramas del
cifras de cLDL en la rama de TDF/FTC. En los datos a las 72 2.6% (IC95%:  5,9–11,1). Las tasas de discontinuación fueron
semanas439, no se ha observado ningún fallo virológico; el 90% de similares, aunque la suspensión por efectos adversos fue superior
la rama de TDF/FTC frente a un 83% de la rama de ZDV/3TC en la rama de TDF+FTC+EFV (el 5 frente al 1%), sobre todo por
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362.e50 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

Tabla 11
Causas de adherencia incorrecta y posibles estrategias de intervención

Causas potenciales de incumplimiento Posibles intervenciones

Factores sociales, económicos, Falta de apoyo social o familiar. Escasos recursos. Bajo Buscar alianza con familia y allegados. Conocer necesidades sociales.
educativos nivel educativo Reclutar organizaciones comunitarias. Educación intensiva, explicaciones
claras y comprensibles y adaptadas
Factores del equipo asistencial Falta de recursos. Atención masificada e impersonal. Accesibilidad y continuidad de la asistencia. Equipo multidisciplinar.
Ausencia de coordinación entre diferentes servicios de Recursos materiales y humanos suficientes y coordinados
apoyo a la asistencia. Insuficiente formación en terapia Formación sólida en terapia antirretroviral y en atención al paciente.
antirretroviral. Falta de accesibilidad. Deficiente Plantear terapia directamente observada en determinados ámbitos
formación en relación personal sanitario-paciente asistenciales
Factores relacionados con el Efectos adversos, tamaño y palatabilidad de las unidades Simplificar el régimen terapéutico. Pautas convenientes en número y
tratamiento galénicas, número de dosis diarias. Intrusión en la vida del dosificación de comprimidos, emplear fármacos co-formulados
paciente. Falta de adaptación a las preferencias y Individualizar tratamiento: Resistencias, comorbilidad, preferencias,
necesidades del paciente interacciones
Técnicas especiales para la toma de la medicación. Ayudar a desarrollar
mecanismos de reacción (p.e. anticipación y manejo de efectos adversos)
Factores relacionados con el No aceptación. Rechazo del diagnóstico. Rechazo del Negociar y consensuar el plan terapéutico. Fomentar la percepción de
paciente tratamiento (creencias y actitudes) indicadores de la necesidad de tratamiento. Informar sobre riesgos y
Olvidos y barreras. Insuficiente comprensión de la beneficios del tratamiento. Asociar cada toma con actividades cotidianas.
enfermedad y su tratamiento. Insuficiente Técnicas especiales y ayudas para el cumplimiento (diarios de medicación,
entendimiento de la relación riesgo/beneficio alarmas, teléfonos, etc). Mejorar la comunicación paciente – profesional
Motivos de dosificación y cumplimiento sanitario. Información referente a la enfermedad y el tratamiento, motivo
Comorbilidad psiquiátrica de la dosificación, riesgo del incumplimiento. Información oral y escrita.
Uso y abuso de drogas Verificar comprensión. Derivar para intervención psicológica en áreas
disfuncionales o intervención psiquiátrica si se detecta patologı́a
psiquiátrica

sintomatologı́a relacionada con el SNC. No se observaron diferen- comprimidos, sino en la forma de administración de los fármacos.
cias en cuanto a la tasa de filtrado glomerular ni a la adherencia. Sı́ Ası́ se han presentado ya estudios en los que se sustituye el ENF
se observó una mejorı́a en la cifra de triglicéridos en la rama de por el RAL y se mantiene la eficacia del tratamiento445–450.
TDF+FTC+EFV (20 frente a  3 mg/dl; p¼0,035). En cuanto a los Aunque la mayorı́a de trabajos son observacionales, ya se ha
datos de calidad de vida443, los pacientes que simplificaron referı́an realizado un ensayo clı́nico447 en el que se incluyó a 170 pacientes
mejorı́a en muchos de los sı́ntomas relacionados con el VIH, con VIH resistente a los 3 grupos de fármacos y CVP inferior a
encontraban el nuevo tratamiento más fácil de tomar y seguir y lo 400 copias/ml durante al menos 3 meses en tratamiento con ENF.
preferı́an frente a los tratamientos previos. Se los aleatorizó (1:1) para seguir con ENF o cambiar a RAL. El
Desde la publicación del estudio NODY255 disponemos de una objetivo primario era la proporción acumulada de pacientes con
nueva opción para simplificar a un tratamiento en QD, ya que ha fallo virológico definido como CVP de 400 copias/ml o más hasta
demostrado la eficacia y la seguridad de la simplificación de NVP las 24 semanas. Se observó fallo virológico en un paciente por
administrada 2 veces al dı́a a una vez al dı́a. Se trata de un estudio rama. La conclusión de los autores es que el cambio a RAL es eficaz
con una duración de 48 semanas, abierto, aleatorizado, multicén- y bien tolerado a las 24 semanas de este, que ofrece la ventaja de
trico en el que se incluyó a 298 pacientes estables que estaban la simplicidad, un mismo perfil de seguridad y que se necesita un
tomando NVP 2 veces al dı́a durante al menos 12–18 semanas y seguimiento más a largo plazo. No se podrı́a utilizar MVC en el
presentaban una CVP inferior a 50 copias/ml. Se aleatorizó a estos contexto de la simplificación, en estudios similares a los ya
pacientes para continuar con el mismo tratamiento o tomar NVP realizados, ya que en estas circunstancias no se puede realizar el
en QD. El objetivo primario del estudio era valorar la seguridad test de tropismo.
hepática del tratamiento en QD analizando la proporción de Pero la simplificación a veces no es tan sencilla y no debe
pacientes con ALT/AST grado 3–4; los objetivos secundarios eran realizarse si puede comprometer la eficacia del tratamiento. Como
conocer el desarrollo de hepatitis clı́nica y la eficacia inmunovi- ejemplo, destacan 2 ensayos clı́nicos presentados recientemente,
rológica y clı́nica. El estudio demostró que no habı́a inferioridad SWITCHMRK 1 y 2451. Se trata de 2 ensayos clı́nicos paralelos,
por protocolo frente a mantener la pauta inicial, se habı́a multicéntricos, doble ciego, aleatorizados, en los que se incluyó a
predefinido la situación de no presentar inferioridad como un pacientes virológicamente controlados en tratamiento del que
margen del 10% para hepatotoxicidad, que era el objetivo primario. formaba parte el LPV/r de forma estable, no se excluyó a pacientes
Una de las grandes cuestiones por resolver es si el impacto que habı́an fracasado a otros regı́menes terapéuticos, siempre que
de no tomar una dosis de medicación por olvido o incumplimiento en el momento de inclusión presentaran una CVP inferior a
puede ser mayor en un régimen en QD que en un régimen de 50 copias/ml durante al menos 3 meses. Se aleatorizó a los
varias dosis diarias en cuanto a la aparición de mutaciones de pacientes (1:1) para mantener LPV/r o cambiar a RAL, con la
resistencia444. En la actualidad disponemos de múltiples fármacos misma base de análogos. Los objetivos primarios eran conocer el
que se pueden administrar una vez al dı́a, con una vida media porcentaje de cambio en las cifras de lı́pidos a las 12 semanas, la
suficientemente larga como para evitar este problema. proporción de pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml a las 24
semanas ası́ como la eficacia y la seguridad a las 24 semanas. En el
SWITCHMRK 2 se aleatorizó a 355 pacientes y se trató a 354 (176
Otros tipos de simplificación con RAL y 178 con LPV/r). Tras el cambio, el RAL se confirmó como
Con la aparición de nuevos fármacos de nuevas familias se ha bien tolerado y se produjo una mejorı́a significativa de los
podido simplificar el tratamiento administrado a pacientes parámetros lipı́dicos, pero no demostró no presentar inferioridad
multitratados. Esta simplificación no radica en el número de desde el punto de vista virológico a las 24 semanas: 154 de 175
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pacientes (88%) frente a 167 de 178 (93,8%) tenı́an una CVP han identificado varios factores asociados con la mala adherencia,
inferior a 50 copias/ml en los grupos de RAL y LPV/r, respectiva- entre los que destacan la mala relación médico-paciente, el consumo
mente; la diferencia observada entre los 2 tratamientos es de activo de drogas, la enfermedad mental, la edad más joven, el nivel
5,8% (IC95%:  12,2–0,22; ITT). Probablemente estos resultados educativo del paciente, el idioma, la falta de apoyo social, la
se deben a los criterios de inclusión de los pacientes y más en complejidad del tratamiento, los efectos secundarios y, más
concreto a permitir la entrada en el estudio de pacientes con recientemente, el temor acerca de la aparición de alteraciones
fracaso virológico previo cuando se plantea sustituir el LPV/r por metabólicas y morfológicas8,460,461. Un tema controvertido es la
RAL, que tienen distinta barrera genética. La enseñanza de este relación de la adherencia con la edad, su importancia va ser
estudio es que se debe elegir muy bien a los pacientes cuyo creciente dado el envejecimiento de la población infectada por el
tratamiento se simplifica y la estrategia de simplificación por VIH. Ciertos autores encuentran mayor adherencia en los mayores
seguir. de 50 años mientras que otros no. Trabajos recientes señalan que el
uso concomitante de otras medicaciones, la mayor prevalencia de
efectos adversos y de interacciones, la depresión y las alteraciones de
Recomendaciones
la memoria generan una menor adherencia en los mayores462. Lo
que parece claro es que los trastornos neurocognitivos, más
 En pacientes sin historia de fracaso previo a IP, con CVP
frecuentes en la población de más edad, suponen un factor negativo
indetectable al menos 6 meses y signos o sı́ntomas de
para la adherencia463 y que este aspecto deberá estudiarse y
toxicidad por los AN es posible la simplificación a DRV/r o
atenderse en los próximos años. Por el contrario, el apoyo emocional
LPV/r en monoterapia393,395,452 (nivel A).
y vital, la capacidad para incluir la medicación en las actividades de
 Si no ha existido fracaso previo a AN, se puede sustituir el
la vida diaria sin ocultarla y la comprensión de la relación entre
IP por EFV, NVP. No se recomienda simplificar de un IP a
adherencia y desarrollo de resistencias son factores que predicen
ABC si el paciente ha recibido tratamientos subóptimos
una adherencia correcta. Corregir los primeros e incrementar los
previos con AN (nivel A)423.
segundos forma parte de la optimización del TARV (tabla 11).
 Está contraindicada la simplificación a ABC asociado a
El inicio del TARV no es urgente en los pacientes con infección
TDF y 3TC o a TDF y ddI421,435,436,453 (nivel B).
crónica. Antes de iniciar el tratamiento conviene preparar al
 En pacientes con riesgo cardiovascular elevado la sim-
paciente, identificar las situaciones que puedan dificultar la
plificación a ATV o ATV/r, NVP o RAL puede añadir
adherencia correcta y corregirlas464. Es importante conocer los
ventajas metabólicas431,433,435,445 (nivel A).
factores dependientes del paciente (laborales, restricciones
 En pacientes que están en su primera pauta terapéutica
dietéticas, etc.) para diseñar un TARV a la medida. Cuando
con IP y con CVP indetectable se puede simplificar a una
se inicie el TARV es imprescindible que se ofrezca información
QD como EFV+ TDF+ FTC (o 3TC), EFV+ ddI+3TC (o FTC), o
detallada, soporte y accesibilidad en los aspectos relacionados
ATV/r (o ATV) +TDF + FTC442,454 (nivel A).
con el tratamiento. En este sentido, el uso de un teléfono
 La sustitución de ENF por RAL en pacientes suprimidos
directo puede facilitar el contacto entre el paciente y los
virológicamente se ha demostrado como eficaz y segu-
profesionales.
ra450 (nivel A).
Durante el TARV es fundamental evaluar periódicamente la
 Es importante seleccionar muy bien los pacientes a los
adherencia, que debe tenerse en cuenta en las decisiones terapéu-
que se debe simplificar y la estrategia por seguir. La
ticas. Dado que no existe un método fiable de evaluación, se
simplificación no se puede realizar a costa de la pérdida de
recomienda utilizar varias técnicas, como la entrevista, pasar un
la eficacia virológica. Solo se puede plantear una sim-
cuestionario estructurado (existen cuestionarios disponibles valida-
plificación si no ha existido fracaso previo o si se utilizan
dos en España465,466), el recuento de medicación sobrante y la
fármacos plenamente activos para mantener el éxito
recogida de esta ası́ como la evolución clı́nica y virológica. Para esto
virológico451 (nivel A).
es indispensable que exista una buena coordinación entre todos los
 Otras posibles simplificaciones deben realizarse en el seno
estamentos implicados y en particular entre clı́nicos y farmacéuticos.
de ensayos clı́nicos, no en la práctica clı́nica (nivel C).
La entrevista y los cuestionarios estructurados son de fácil
acceso en cualquier ámbito asistencial, sin embargo, no son muy
precisos y, en determinadas circunstancias (por ejemplo, en UDVP),
pueden arrojar resultados no válidos. Los métodos más sofisticados
Adherencia y caros para evaluar la adherencia como determinación de los
niveles plasmáticos de fármacos467 o los dispositivos electrónicos
Se entiende por adherencia al TARV la capacidad del paciente que registran la toma de medicación (Medication Event Monitoring
para implicarse correctamente en la elección, el inicio y el System) se circunscriben al campo de la investigación468.
cumplimiento de este a fin de conseguir una adecuada supresión Las caracterı́sticas virológicas del VIH determinan que, cuando
de la replicación viral. existen niveles subterapéuticos de los FAR, el virus pueda replicarse
El control virológico depende de múltiples factores, pero y desarrollar resistencias. Los datos obtenidos durante los primeros
la adherencia incorrecta es la primera causa de fracaso terapéu- tratamientos combinados, basados en IP sin potenciar, constataron
tico y se relaciona con mala respuesta virológica455, peor que la máxima eficacia requerı́a una adherencia prácticamente
reconstitución inmune456 y mayor riesgo de mortalidad457,458. perfecta, clásicamente superior al 95%283. Estudios recientes
Por tanto, es muy importante que los pacientes sean conscientes indican que con niveles menores se pueden alcanzar los objetivos
de su enfermedad, entiendan claramente el objetivo del TARV, terapéuticos en regı́menes basados en NN o IP/r, especialmente en
participen en la decisión de iniciarlo, se sientan capaces de pacientes que consiguen viremias indetectables272,469,470. Debe
cumplir este tratamiento y comprendan la enorme importancia destacarse que no sólo es importante el porcentaje de dosis
que tiene una toma continuada y correcta de la medicación. omitidas, sino también los patrones de adhesión subóptima. Las
Durante los últimos años se ha intentado conocer los factores interrupciones de tratamiento (más de 2 dı́as sin tomar ningún
asociados a la mala adherencia. Las diferencias entre los estudios, fármaco) presentan mayor repercusión en la respuesta virológica
muchos de ellos carentes del adecuado rigor metodológico, hacen que la omisión ocasional de la dosis471. En el tratamiento de inicio
difı́cil realizar generalizaciones con alto grado de evidencia459. Se también se ha demostrado una relación lineal entre nivel de
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362.e52 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

adherencia y la efectividad: en tratamientos basados en NN, por  Una vez iniciado el TARV se recomienda efectuar un primer
cada 10% de incremento en el cumplimiento se observó un 10% más control a las 2–4 semanas para corregir los factores
de pacientes que consiguen viremias indetectables sostenidas472. inherentes al tratamiento o del propio paciente que puedan
La relación entre adherencia y desarrollo de resistencias es más limitar la adherencia.
compleja que la idea establecida de que )la falta de adherencia  Debe facilitarse el contacto entre el paciente y los
aumenta el riesgo de resistencias*. Se han encontrado diferencias profesionales.
en función de las familias de fármacos, ası́, en pautas basadas en IP  Si la adherencia es correcta, debe monitorizarse y refor-
no potenciados se comprobó la aparición de resistencias con zarse, en coincidencia con las visitas clı́nicas (nivel C).
niveles altos de cumplimiento, mientras que en pautas con NN las  El control de la adherencia debe realizarse por parte de un
resistencias son inusuales en los pacientes muy cumplidores y se equipo multidisciplinario, y en él deben estar implicados
dan en los poco adherentes o en los pacientes con interrupciones no solo el médico sino también la enfermerı́a, los
prolongadas del tratamiento473; por el contrario, en el caso de los profesionales de apoyo psicológico y la farmacia hospita-
IP potenciados, la aparición de resistencias es más difı́cil en laria (nivel C).
cualquier nivel de adherencia474,475.  Cada unidad asistencial deberı́a realizar un seguimiento
Si se detecta una falta de adherencia debe se intervenir de forma periódico de la adherencia, no solo con vistas a detectar las
activa para corregirla. La monitorización de la adherencia no faltas individuales de cumplimiento sino para conocer la
debe utilizarse para explicar un fracaso o el desarrollo de magnitud del problema en su ámbito de trabajo; el análisis
resistencias, sino para prevenir que estos se produzcan mediante de los datos permitirá determinar las causas de los
la detección precoz de los problemas e implementar rápidamente problemas detectados (abandonos, vacaciones terapéuti-
medidas correctoras476. A modo de ejemplo, cuando se analizó la cas, incumplimientos, etc.) y elaborar estrategias concretas
adherencia no de forma global, sino fármaco por fármaco, se de actuación, tanto con los enfermos como en la estructura
detectó que en un 30% de los pacientes tenı́a falta de adherencia y el funcionamiento del equipo asistencial (nivel C).
diferencial, es decir a alguno de los componentes del tratamiento, y
esta falta de adherencia se relacionó con fracaso virológico477. En
estos pacientes, la coformulación de fármacos podrı́a ser una
alternativa.
Las estrategias son múltiples, algunas basadas en teorı́as Efectos adversos del tratamiento antirretroviral
psicológicas y la mayorı́a dirigidas a paliar los condicionantes
sociales o individuales de los pacientes. Desde esta perspectiva, Los FAR pueden producir numerosos efectos secundarios que
cabe analizar las intervenciones sobre adherencia mediante las se presentan al inicio del tratamiento o a medio-largo plazo. En
denominadas )entrevistas motivacionales* 478, las visitas domi- este último caso, suelen asociarse a procesos fisiológicos o a
ciliarias y la intervención especı́fica sobre la pareja del paciente, comorbilidades relacionados con el envejecimiento. Algunos
todas ellas relativamente complejas, sin resultados definitivos y de ellos son especı́ficos de fármacos y otros de grupo. En las
sin grandes diferencias frente al grupo control asesorado acorde tablas 12–16 se muestra la toxicidad caracterı́stica de cada familia
con una buena práctica clı́nica. Las intervenciones dirigidas a y se resume la toxicidad por órganos y aparatos, la patogenia, la
ciertas poblaciones especiales (mujeres, latinos en EE. UU. y relación individual con cada fármaco, el diagnóstico y el
pacientes con historia previa de alcoholismo) no han logrado tratamiento de estos483. A continuación se comentan los que,
mejorar la adherencia al tratamiento459. por su frecuencia o potencial gravedad, tienen mayor relevancia
Han demostrado ser beneficiosas las intervenciones sencillas de clı́nica.
educación y soporte en aspectos prácticos del tratamiento479.
Probablemente la intervención que ha demostrado mayor eficacia
Toxicidad mitocondrial
ha sido el soporte interpersonal estructurado, en el que personal
sanitario entrenado emplea estrategias individualizadas. Respecto al
En la tabla 12 se exponen los posibles efectos adversos debidos
tratamiento directamente observado, los estudios controlados arro-
al daño mitocondrial producido por la inhibición de la enzima
jan resultados contradictorios, en general han demostrado beneficio
ADN-polimerasa mitocondrial. Al más grave de ellos, una
respecto al tratamiento autoadministrado en poblaciones especiales
combinación de acidosis láctica y esteatosis hepática, lo induce
(usuarios de drogas o en prisiones) pero no han demostrado
la d4T y, en menor medida, la ZDV y la ddI. Su incidencia es baja,
diferencias a largo plazo en la clı́nica convencional480,481.
pero si no se diagnostica a tiempo puede ser mortal483. Las
Es importante recordar que la adherencia decae con el
manifestaciones clı́nicas, subagudas e inespecı́ficas (astenia,
tiempo y, por tanto, las estrategias diseñadas para optimizarla
disnea e insuficiencia hepática) o la acidosis aparecen cuando el
deben dirigirse no solo a incrementarla sino a mantenerla
lactato es superior a 5–10 mmol/l. Debe tenerse un alto grado de
constante482.
sospecha y realizar el diagnóstico antes de que aparezca acidosis,
El Gesida y el PNS, conjuntamente con la Sociedad Española de
pues en esta fase (hiperlactatemia asintomática) la mortalidad es
Farmacia Hospitalaria8, han revisado los factores que influyen en
muy inferior a la de la acidosis láctica y la esteatosis hepática. Su
la adherencia, los métodos de evaluación y las posibles estrategias
tratamiento consiste en retirar los AN causantes y monitorizar los
de intervención y actuación de un equipo multidisciplinario que
niveles plasmáticos de lactato484.
debe estar integrado por médicos, farmacéuticos, enfermeras,
La lipoatrofia108,485, aunque también es secundaria a toxicidad
psicólogos y personal de soporte. Remitimos a ese documento
mitocondrial, se comenta en el apartado de anomalı́as de la
para profundizar en el tema de la adherencia al TARV.
distribución de la grasa corporal.

Recomendaciones
Reacciones de hipersensibilidad
 Antes de iniciar el TARV se debe preparar al paciente,
identificar y corregir las causas que pueden limitar su Aunque todos los FAR pueden provocar RHS, son mucho
adherencia. Si el paciente no está preparado, en general es más frecuentes con ABC y NN (la RHS a ABC se ha descrito más
mejor retrasar el inicio del TARV. arriba).
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Tabla 12
Toxicidad de cada familia de fármacos antirretrovirales

Familia Toxicidad Prevalencia Clı́nica

Inhibidores de la transcriptasa Toxicidad mitocondrial 20–40% Neuropatı́a periférica

inversa nucleósidos o Miopatı́a
nucleótidosa Cardiomiopatı́a
Pancreatitis
Hepatomegalia
Esteatosis hepática
Hepatitis
Acidosis láctica
Mielotoxicidad
Alteración tubular proximal renal
Lipoatrofia
Hiperlipemia y resistencia insulı́nica
Inhibidores de la transcriptasa Hipersensibilidad 15–30% Exantema (extensión y gravedad variable)
inversa no nucleósidosb Afectación multiorgánica
Fiebre
Inhibidores de la proteasac Hiperlipemia 25–50% Hipertrigliceridemia (especialmente)
Resistencia a la insulina (IP clásicos; Hipercolesterolemia
difı́cil de separar de los efectos de Diabetes mellitus
análogos de timidina) y lipodistrofia Lipoacumulación intraabdominal
Inhibidores de la fusiónd Inflamación dérmica local 60–70% Dolor
Tumoración

Las distintas manifestaciones de la toxicidad se suelen presentar de forma aislada. Aparecen generalmente en los tres primeros meses de tratamiento, aunque algunas
expresiones de la toxicidad mitocondrial (neuropatı́a, miopatı́a, acidosis láctica o lipoatrofia) suelen aparecer de forma tardı́a (meses o años).
IP: inhibidor de la proteasa; TDF: tenofovir.
a
ABC constituye una excepción, pues su toxicidad está mediada por hipersensibilidad. TDF puede inducir nefrotoxicidad.
b
Efavirenz puede inducir toxicidad neuropsı́quiátrica como efecto adverso singular.
c
Indinavir puede causar nefrolitiasis e insuficiencia renal como efectos adversos singulares. Atazanavir no comporta el riesgo de alteraciones metabólicas, como otros
IP, pero puede producir hiperbilirrubinemia y nefrolitiasis como efectos adversos singulares.
d
La enfuvirtida (T-20), único representante de esta familia disponible en la actualidad, se administra por vı́a subcutánea.

Las RHS frente a los NN suelen presentarse con un exantema pacientes con trastornos psiquiátricos mayores, aunque en un
cutáneo y rara vez con un cuadro sistémico grave, con estudio aleatorizado el riesgo de depresión fue similar con EFV
sı́ndrome de Stevens-Johnson o con necrólisis epidérmica tóxica que con los IP493. Aunque otros FAR, como la ZDV, pueden
(tabla 13). provocar sı́ntomas neurológicos, estos son mucho menos frecuen-
tes que los del EFV.
Hepatotoxicidad
Nefrotoxicidad
Es, junto con el exantema, el efecto adverso especı́fico del
grupo más importante de los NN, si bien su intensidad suele ser
El TDF puede inducir toxicidad renal en una pequeña
leve o moderada y son raros los casos de hepatitis sintomática486.
proporción de pacientes. Su incidencia en estudios de cohor-
La NVP provoca elevación de aminotransferasas con mayor
te494,495 es mayor que la observada en ensayos clı́nicos, en los que
frecuencia y se desaconseja como TARV de inicio en mujeres
solamente se ha encontrado una reducción discreta ( E10%) y no
con cifras de linfocitos CD4 superiores a 250 células/ml y en
progresiva del filtrado glomerular496,497. Esta complicación con-
varones con cifras superiores a 400 células/ml debido a un mayor
siste en una disfunción tubular y se manifiesta como un sı́ndrome
riesgo de hepatotoxicidad grave410,487. No obstante, parece ser
de Fanconi acompañado de una disminución del filtrado glome-
que los pacientes pretratados, especialmente en el contexto de
rular498. Es más frecuente cuando coincide con otros factores de
una simplificación del TARV, tienen un riesgo similar al de los
riesgo (insuficiencia renal previa o concomitante, diabetes,
pacientes que nunca llevaron TARV con inmunodepresión más
hipertensión arterial, fármacos nefrotóxicos, edad avanzada, bajo
profunda413,414. Los IP potenciados que se usan actualmente y los
peso corporal y cifras bajas de linfocitos CD4)221,226,496,498,499. La
FAR de otras familias (incluidos los NN de segunda generación)
nefrotoxicidad por TDF suele revertir al retirar el fármaco. Con
tienen unas tasas de hepatotoxicidad más reducidas que los NN
ABC se ha encontrado una discreta reducción del filtrado
clásicos488–490 (tabla 13).
glomerular234. El IDV y, con mucha menor frecuencia, el ATV
producen nefrolitiasis por depósito tubular de cristales (tabla 13).
Trastornos neuropsiquiátricos

El EFV produce diversos sı́ntomas neuropsiquiátricos (mareo, Trastornos metabólicos y riesgo cardiovascular
somnolencia, insomnio, sueños vı́vidos, confusión, ansiedad,
despersonalización, etc.) en más del 50% de los casos, los que, Este grupo de trastornos incluye dislipidemia, resistencia a la
aunque suelen remitir en las primeras 2–4 semanas, obligan a insulina y diabetes mellitus, todos más frecuentes con los IP
interrumpir el tratamiento en un pequeño porcentaje de los clásicos que con los IP potenciados actualmente utilizados y con
casos491,492 (tabla 13). Se aconseja evitar este fármaco en los análogos de la timidina que con los demás AN. Asimismo,
 362.e54
Tabla 13
Toxicidad de los antirretrovirales por órganos y aparatos

Toxicidad Fármaco/s Diagnóstico Patogenia Actitud

Anemia ZDV (dependiente de la dosis) Sı́ntomas clı́nicos de anemia Inhibición de la proliferación de las células Suspensión de ZDV
progenitoras eritroides
Transfusión de hematı́es (si hemoglobina o 8 g/dl
ó hay sı́ntomas de anemia)
Miopatı́a ZDV (dependiente de la dosis) Después del primer semestre de tratamiento Toxicidad mitocondrial Suspensión de ZDV

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Sı́ntomas: mialgias o debilidad muscular Si clı́nica importante, prednisona 1–2 mg/kg/dı́a
proximal y elevación de enzimas musculares
(CPK, LDH, aldolasa)
Neuropatı́a periférica ddI (13–34%) Hipoestesia, parestesia o dolor en zona distal Interacción entre citoquinas y factores de Evitar asociaciones de fármacos neurotóxicos
d4T (15–20%) de extremidades (especialmente pies) crecimiento neuronal
(dependiente de la dosis)
Diagnóstico diferencial con la neuropatı́a por Favorecida por neuropatı́a previa y factoresValorar mantener fármacos potencialmente
el propio VIH (aparece en pacientes sin predisponentes (enolismo, desnutrición, implicados si la clı́nica no es grave y no hay
tratamiento e inmunodepresión grave) diabetes, etc.) alternativas razonables
Suspender los fármacos implicados si clı́nica
progresiva o invalidante. La recuperación es lenta
(meses o años)
Si dolor leve: analgésicos habituales
Si dolor moderado-intenso: gabapentina,

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pregabalina o lamotrigina con o sin
benzodiacepinas; si no eficacia, valorar
carbamacepina o amitriptilina (producen efectos
colinérgicos)
Si dolor muy intenso o refractario: opiáceos
Toxicidad neuropsı́quica EFV (20–50%) Durante el primer mes de tratamiento, tras Desconocida Evitar en pacientes con trastornos psiquiátricos
lo cual disminuye o desaparece mayores
(dependiente de la dosis; más Espectro clı́nico variado: mareo, ansiedad, Valorar individualmente el estilo de vida y la
prevalente si administración con somnolencia, trastornos del sueño, actividad del paciente antes de prescribirlo
alimentos) agravamiento de problemas psı́quicos Generalmente no es necesaria la suspensión de
subyacentes, y alteraciones motoras efavirenz
Suspender en casos de manifestaciones graves o
invalidantes
Administración por la noche, al menos 1–2 h
después de la cena
Valorar benzodiacepinas o neurolépticos si
alteraciones del sueño persistentes
Puede intentarse ajuste de dosis si hay posibilidad
de estudio farmacocinético, aunque no está
definitivamente probado
Exantema o hipersensibilidad Fármaco/s Diagnóstico Patogenia Actitud
No -nucleósidos (más frecuente NVP Durante los primeros dos meses de Desconocida. Comienzo escalonado de dosis de nevirapina. No
y ETR) (o20%) tratamiento dar corticoides profilácticos (no evitan el riesgo e
incluso lo pueden aumentar) ni antihistamı́nicos
Inhibidores de proteasa (más Exantema maculo-papular (casos leves) Se ha sugerido una reacción antı́geno- Si exantema leve sin clı́nica de hipersensibilidad
frecuente TPV (8–14%), DRV y FPV anticuerpo similar a la enfermedad del suero acompañante, se puede mantener el tratamiento y
(3–5%) o una toxicidad directa por metabolitos realizar una vigilancia estrecha
intermediarios
Nucleósidos (más frecuente ABC, Fiebre, afectación mucosa, pulmonar, Identificación de pacientes con riesgo El exantema por ETR, aunque puede ser grave,
5–8%) hepática o hematológica (casos graves) genético elevado de hipersensibilidad a raramente obliga a retirar el fármaco
La hipersensibilidad se manifiesta por abacavir (HLA B*5701) Si exantema grave o clı́nica de hipersensibilidad,
afectación multiórganica, a veces con escaso interrupción permanente del fármaco
o nulo exantema, y puede haber eosinofilia En los casos donde pueda estar implicado ABC y la
clı́nica no sea clara, puede ser razonable mantener
el tratamiento durante 24 h más con una vigilancia
estrecha y valorar evolución antes de retirar ABC
 Tratamiento sintomático con antihistamı́nicos o
corticoides una vez interrumpido el fármaco
sospechoso
Tratamiento de soporte hemodinámico, o
respiratorio en casos graves que lo requieran
No reintroducir nunca un fármaco retirado por
sospecha de hipersensibilidad
Hepatitis Nucleósidos (más frecuente ZDV, ddI El 50% de los casos aparece en el primer Multifactorial: toxicidad mitocondrial Considerar vigilancia estrecha y potencial
y d4T). No nucleósidos (más semestre (nucleósidos), efecto tóxico-inmunológico suspensión si transaminasas 45 veces lı́mite
frecuente NVP) (no nucleósidos); si IP efecto mixto superior de normalidad
Inhibidores de proteasa (más Aumento de transaminasas sin clı́nica (toxicidad directa, recuperación inmune si Interrumpir si transaminasas 410 veces lı́mite

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frecuente RTV) (10–15% de pacientes) VHB o VHC), rebrote de virus B tras superior de normalidad, manifestaciones clı́nicas
Hepatitis clı́nica (o 1%) suspender TARV con efecto anti-VHB de hipersensibilidad (fiebre o exantema), de fallo
Factores de riesgo: infección por virus de hepático (ictericia, encefalopatı́a, o hemorragia) o
hepatitis B y C acidosis láctica
Gastrointestinal Inhibidores de proteasa sobre todo Sabor desagradable (RTV suspensión) Multifactorial Raramente grave, pero por su frecuencia e
RTV (a dosis plenas), 40%; IDV, 25%; incomodidad puede limitar la adherencia al TAR
NFV, 25%; LPV/r, 25%; SQV, 5%
Nucleósidos con menor frecuencia Molestias digestivas altas (IDV y APV) Inhibición de enzimas pancreáticas Para la diarrea, dietas rica en alimentos
que IP (particularmente ZDV y TDF) (inhibidores de proteasa) astringentes o fármacos inhibidores de la
motilidad intestinal (loperamida)
Diarrea (NFV y LPV/r) Intolerancia a la lactosa que contienen como Suspensión del fármaco si molestias persistentes o
excipiente (todos los antirretrovirales) intensas

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Pancreatitis Nucleósidos (más frecuente ddI y Generalmente, asintomática. Toxicidad mitocondrial Retirar el fármaco potencialmente implicado
d4T)
Aumento de riesgo cuando se Puede haber manifestaciones clı́nicas de
administra hidroxiurea, o TDF con dolor abdominal y diarrea
ddI
Insuficiencia renal y tubulopatı́a TDF Elevación leve o moderada de la creatinina Alteración tubular proximal (TDF) Evitar en pacientes con insuficiencia renal. Evitar
IDV con/sin anomalı́as analı́ticas de disfunción Nefritis intersticial por cristales (IDV) en lo posible coadministración con otros fármacos
tubular. potencialmente nefrotóxicos
No suele acompañarse de clı́nica Hidratación adecuada para prevenir o mejorar la
elevación de creatinina.
Suspensión del fármaco si el filtrado glomerular es
o 50 ml/min
Nefrolitiasis IDV Dolor cólico lumbar. Hematuria Precipitación de indinavir en orina Prevención mediante ingesta adecuada de lı́quido
ATV microscópica y ocasionalmente concentrada (densidad 41.020) y pH básico (1.500 ml de agua al dı́a o más si ambiente
macroscópica. Ocasionalmente, fiebre (45) caluroso o pérdidas extraordinarias de lı́quidos).
(diagnóstico diferencial con pielonefritis) Evitar bebidas carbónicas
Más frecuente en ambientes calurosos Antiinflamatorios no esteroideos para el dolor
Suspensión transitoria del fármaco responsable si
dolor intenso
Suspensión definitiva del fármaco responsable si
episodios repetidos sin desencadenante
evidente
Ajuste de dosis si posibilidad de estudio
farmacocinético

/r: potenciado con ritonavir; ABC: abacavir; APV: amprenavir; CPK: creatin-fosfoquinasa; d4T: estavudina; ddI: didanosina; DRV: darunavir; EFV: efavirenz; FPV: fosamprenavir; IDV: indinavir; LPV: lopinavir; NVP: nevirapina;
RTV: ritonavir; SQV: saquinavir; TPV: tipranavir; VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; ZDV: zidovudina.

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Tabla 14
Evaluación y tratamiento de la dislipidemia

Evaluación Tratamiento

Realizar analı́tica en ayunas Objetivo del tratamiento:

Descartar otras causas de hiperlipemia secundaria  Concentración plasmática de cLDL, según los factores de riesgo: enfermedad coronaria o riesgo
equivalente, o 100 mg/dl; 2 o más factores de riesgo, o 130 mg/dl; y, 0–1 factor de
riesgo, o 160 mg/dl (JAMA 2001; 285: 2.486–2.497).
 Si triglicéridos 4500mg/dl, se tratará la hipertrigliceridemia independientemente la
concentración de cLDL

Tratamiento encaminado a prevenir la enfermedad Tratamiento:

aterosclerótica y a evitar las complicaciones inmediatas
de la hipertrigliceridemia grave
En primer lugar, medidas generales: dieta (consulta a experto en nutrición), ejercicio fı́sico,
abstinencia de tabaco, y sobre todo valoración individualizada de la retirada de IP o de los análogos
de la timidina
Tratamiento farmacológico (si medidas previas no son eficaces):
 Estatinas. Utilizar preferentemente atorvastatina. En caso de valores de cLDL persistentemente
por encima del objetivo terapéutico, valorar la adición de ezetimiba
 Fibratos si hipertrigliceridemia aislada o junto a elevación moderada de LDL. En caso de
hipertrigliceridemia intensa y refractaria puede añadirse ácidos grasos omega-3
 Precaución con la coadministración de fibratos y estatinas (mayor riesgo de toxicidad muscular)

cLDL: colesterol ligado a lipoproteı́nas de baja densidad.

Tabla 15
Evaluación y tratamiento de la diabetes mellitus

Evaluación Tratamiento

Realizar analı́tica en ayunas Valorar individualizadamente la sustitución de análogos de la timidina y otros fármacos no
antirretrovirales que pudieran estar implicados
Prueba de tolerancia oral a la glucosa (si glucosa basal Objetivo terapéutico guiado por hemoglobina glicosilada (HbA1c) o7%
alterada)
Tratamiento encaminado a evitar las complicaciones Consulta con endocrinólogo
metabólicas a corto plazo (hipoglucemia, cetosis, Antidiabéticos orales. Metformina, si sobrepeso u obesidad abdominal, o sulfonilureas. Pioglitazona
cetoacidosis, y estado hiperosmolar) y las si lipoatrofia
complicaciones micro y macro-vasculares a largo plazo Insulina en los pacientes con diabetes de inicio e insulinopenia (cetosis o cetoacidosis), pérdida de
peso y cuando no sea posible conseguir el objetivo de HbA1c o 7% con antidiabéticos orales.
Deberı́a considerarse la administración de 75–150 mg/dı́a de AAS a todos los pacientes con
diabetes

AAS: ácido acetilsalicı́lico; HbA 1c: hemoglobina glucosilada

Tabla 16
Evaluación y tratamiento de la alteración de la distribución de la grasa corporal

Evaluación Tratamiento

Diagnóstico clı́nico No hay ninguna medida que haya demostrado resolver satisfactoriamente los cambios corporales.
Las que a continuación se describen han mostrado, en el mejor de los casos, una eficacia parcial y
algunas de ellas no están exentas de riesgos:
Serı́a deseable la realización periódica de alguna medida  medidas generales (dieta, ejercicio fı́sico): evitar modificaciones de peso 45% del peso ideal; el
objetiva de la composición corporal (según ejercicio fı́sico aeróbico mejora las alteraciones metabólicas y la lipoacumulación intraabdominal
disponibilidad y posibilidades económicas de cada  sustitución de FAR (IP, AN): la retirada de los IP clásicos puede mejorar las alteraciones
centro) metabólicas y la lipoacumulación intraabdominal; la retirada de análogos de timidina mejora la
lipoatrofia (existen más estudios con d4T que con ZDV)
 fármacos con efectos metabólicos (metformina, glitazonas, hormona del crecimiento). La
hormona del crecimiento puede disminuir la lipoacumulación intraabdominal pero provoca
hiperglucemia y otros efectos secundarios. Se han comunicado buenos resultados en la
lipoacumulación visceral con tesamorelina (análogo del factor estimulante de la hormona de
crecimiento). Los efectos de todos estos fármacos revierten con el cese del mismo y ninguno de
ellos tiene indicación para el tratamiento de la lipodistrofia
 cirugı́a plástica (relleno facial en lipoatrofia, cirugı́a reductora en lipoacúmulos accesibles): es el
único tratamiento actual con resultados inmediatos

AN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido; FAR: fármacos antirretrovirales; IP: inhibidor de la proteasa; ZDV: zidovudina.
 La alteración de la distribución de la grasa corporal es una complicación prevalente y limitante de la calidad de vida de los pacientes que reciben tratamiento
antirretroviral.
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Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91 362.e57

todas estas anomalı́as son más comunes en los pacientes con

redistribución de la grasa corporal. Menos Más
Una dislipidemia caracterizada por aumento de los niveles
plasmáticos de colesterol total, cLDL y, sobre todo, triglicéridos es NN AN IP
la anomalı́a metabólica que con mayor frecuencia se asocia al 3TC/FTC ATV
TARV. Aunque tradicionalmente se ha relacionado esta dislipide- NVP TDF FPV
mia con los IP, no todos tienen el mismo impacto sobre los lı́pidos,
y otros FAR, especialmente los análogos de timidina, también
ATV/r
inducen dislipidemia263,274,500–502. Respecto a los IP, diversos ETR
DRV/r
EFV ABC
ensayos clı́nicos han revelado que el ATV y el FPV, sobre todo sin SQV/r
potenciar, tienen un mejor perfil lipı́dico; el ATV/r, el SQV/r
(1.500/100 mg en BID o 1.500/100 mg en QD) y el DRV/r (600/ LPV/r
ZDV FPV/r
100 mg en BID u 800/100 mg en QD) presentan perfiles interme- ddI
dios, mientras que el FPV/r (1.400/100 mg en QD o 700/100 mg en
BID), el LPV/r (400/100 mg en BID) y el TPV/r (500/200 mg en BID) IDV/r
tienen perfiles más desfavorables, sobre todo en lo que respecta a TPV/r
Más D4T RTV (dosis
los triglicéridos239,272,273,276,336,341,348,349,429,503–505. El tratamiento
plenas)
de la dislipidemia se comenta en las tablas 14 y 15 506–510.
Los IP pueden disminuir la disponibilidad de la glucosa
Figura 1. Impacto metabólico (lipı́dico e hidrocarbonado) del tratamiento anti-
periférica y la secreción pancreática de insulina de forma aguda y rretroviral. Familias y fármacos individuales.
pueden descompensar o desencadenar una diabetes en pacientes
ya diabéticos o en personas predispuestas a serlo. En general, estas
alteraciones no se mantienen a medio-largo plazo, por lo que deben
existir mecanismos compensadores de estas511,512. Entre ellos, el
IDV, el RTV a dosis plenas y, en menor medida, el LPV/r son los que
se han relacionado con el desarrollo de resistencia a la insulina513–
515
, mientras que los demás IP parecen tener poco o ningún efecto en duda la contribución causal de los mencionados AN en el
sobre la homeostasis de la glucosa. La diabetes mellitus es menos desarrollo de la enfermedad cardiovascular.
común (tabla 15) y su asociación con los IP no es constante en
todos los estudios511,513,515. El tratamiento con análogos de la
timidina (en particular d4T) y ddI constituye un factor de riesgo
Anomalı́as de la distribución de la grasa corporal
para el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes mellitus516.
Los IInt y los antagonistas del CCR5 parecen tener un perfil
El sı́ndrome de lipodistrofia se caracteriza por la presencia,
metabólico favorable517–520.
combinada o no, de pérdida de grasa periférica (lipoatrofia) y de
Al igual que en la población general, los factores de riesgo
acúmulo de grasa perivisceral o en el abdomen, las mamas y el
tradicionales son los que determinan principalmente el riesgo de
cuello (lipoacumulación). La lipoatrofia, el efecto adverso más
desarrollar una enfermedad cardiovascular en los pacientes
temido por los pacientes, se relaciona particularmente con los
infectados por el VIH. En estos, no obstante, la infección por el
análogos de la timidina220,221,226,484,496,500,509,510. Aunque en su
VIH no controlada y ciertos regı́menes de TARV incrementan
aparición pueden influir múltiples factores, las pautas con d4T y
también este riesgo, aunque es muy probable que la contribución
ZDV (particularmente junto con IP clásicos y EFV) han evidenciado
de estos últimos sea menor que la de los otros factores
un mayor riesgo de lipoatrofia, y su sustitución por ABC o
anteriormente mencionados. Aunque algunos estudios de cohor-
TDF o por pautas sin AN se asocia a una mejorı́a de
tes han puesto de manifiesto que la duración del tratamiento con
esta226,496,497,499,500,504,507–510 (tabla 13). Los resultados de 2
IP es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de
estudios comparativos entre EFV y LPV/r sugieren que el uso de
cardiopatı́a isquémica521–523, otros, en su mayorı́a retrospectivos
EFV puede asociarse a una mayor pérdida de grasa subcutánea en
y con poco tiempo de seguimiento, han obtenido resultados
comparación con el de LPV/r, lo que es particularmente evidente
contrapuestos523–526. El efecto sobre el riesgo cardiovascular de
cuando el régimen incluye análogos de la timidina393,536. No
los IP como familia está mediado, al menos en parte, por la
obstante, el que no se haya observado lipoatrofia en numerosos
dislipidemia asociada con el uso de estos fármacos. Además, un
ensayos en los que el EFV no estaba asociado a análogos de la
análisis de la cohorte D:A:D ha revelado que determinados IP
timidina226,496,497,504,510 plantea la necesidad de nuevos estudios
(IDV, LPV/r) están relacionados con un mayor riesgo de infarto de
que esclarezcan este aspecto. En la figura 1 se comentan la
miocardio, que no puede ser exclusivamente justificado por esta
evaluación y las opciones terapéuticas para las anomalı́as de la
anomalı́a metabólica527. Este mismo estudio ha mostrado tam-
distribución de la grasa corporal537–540.
bién que el uso reciente (últimos 6 meses) de ABC o ddI se asocia
con un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio, especial-
mente en los pacientes que tienen un riesgo cardiovascular más
elevado527. No obstante, la relación entre ABC e infarto de Otros efectos adversos
miocardio es un motivo de controversia, pues, aunque ha sido
constatada también en el estudio SMART237 y en sendos estudios La osteopenia y la osteoporosis son más frecuentes en los
de casos y controles528,529, ni un análisis conjunto de 52 ensayos pacientes infectados por el VIH, pero se desconoce la importancia
clı́nicos aleatorizados que incluı́an un grupo de tratamiento con relativa de los distintos factores invocados como favorecedores de
ABC530 ni otros ensayos clı́nicos y estudios de cohorte han estas, entre los que se incluyen el propio VIH y el TARV. Aunque
observado tal asociación531–533 ası́ como tampoco ninguna los IP podrı́an desempeñar un papel patogénico en el desarrollo de
relación del ABC con potenciales mecanismos patogénicos que estos trastornos en los pacientes infectados por el VIH, los datos
pudieran explicarla534,535. Todos estos estudios tienen numerosos disponibles hasta ahora no son concluyentes541. Más ambigua es
sesgos que no es posible controlar de forma adecuada y que ponen aun la presunta relación entre el TARV y la osteonecrosis542.
 ARTICLE IN PRESS

362.e58 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

Por último, el EFV es teratogénico, por lo que está contra- semanas, mientras que la inhibición suele ser competitiva y se
indicado su uso durante el primer trimestre de la ges- produce de manera rápida, dependiendo de la concentración del
tación.506,507,543,544 inhibidor, y los efectos tóxicos de los sustratos pueden aparecer en
pocas horas. Dado que ambos mecanismos son diferentes e
independientes, algunos fármacos pueden ser inhibidores e induc-
Recomendaciones
tores al mismo tiempo, y predominar uno u otro efecto.
El sistema metabólico más importante es el CYP y su principal
 Se debe monitorizar la tolerancia y las reacciones
isoenzima el CYP3A4. Muchos FAR, especialmente los IP y los NN, y
adversas agudas del TARV durante las primeras 2–4
muchos otros fármacos que a menudo reciben los pacientes con
semanas, particularmente en aquellos pacientes que
infección por el VIH son inhibidores o inductores de diferentes
tengan comorbilidades predisponentes o tomen concomi-
isoenzimas de CYP. La potente inhibición enzimática que produce el
tantemente otros fármacos cuyas interacciones puedan
RTV se utiliza para potenciar la farmacocinética de otros IP
tener consecuencias clı́nicas, y llevar a cabo una eventual
(substratos de CYP3A4), con lo que se logran concentraciones
modificación del tratamiento según la gravedad de la
plasmáticas más eficaces y menos susceptibles al efecto inductor de
reacción adversa y el fármaco implicado. Para esto debe
otros fármacos (p. ej., NN) y, al mismo tiempo, pautas más simples,
facilitarse el contacto entre el paciente y los profesionales
con menos restricciones dietéticas.
(nivel C).
Otra vı́a metabólica es la conjugación de los FAR o de sus
 Se deben evitar fármacos que puedan reagudizar o
metabolitos procedentes de la oxidación del fármaco por el
empeorar enfermedades preexistentes (nivel C).
CYP. Diversos FAR son inductores o inhibidores del complejo
 Se recomienda monitorizar la glucemia y los lı́pidos
enzimático de las uridindifosfato-glucuroniltransferasas (UDPGT)
plasmáticos (colesterol total, cHDL, cLDL y triglicéridos)
(glucuronización). A menudo, los inductores del CYP son también
en cada visita de control (nivel C)508,511,544.
inductores de la UDPGT y los inhibidores del CYP son inhibidores
 Se recomienda calcular el riesgo cardiovascular en la
de la UDPGT, pero algunos inhibidores del CYP son inductores de
primera visita, al inicio del TARV y con posterioridad una
la glucuronización y viceversa. Ası́, por ejemplo, el RTV y, en
vez al año (nivel C).
menor medida, el NFV inhiben varias subfamilias del CYP y son
 Se recomienda evitar el tratamiento con análogos de la
inductores de las UDPGT. La combinación TPV/r muestra un efecto
timidina siempre que sea posible, pero muy particular-
inductor de la glucuronización. El ATV inhibe ambos sistemas
mente ante la aparición de lipoatrofia (nivel A).
enzimáticos.
 Se recomienda efectuar un estudio elemental de orina con
Cada vez están adquiriendo mayor protagonismo una serie de
proteinuria y calcular la tasa de filtrado glomerular renal
proteı́nas transportadoras transmembrana, tales como la P-gp,
(fórmula MDRD o Cockroft-Gault) en la primera visita y
capaces de alterar la biodisponibilidad de diversos FAR y su
luego una vez al año si no hay factores de riesgo para el
distribución por el organismo. A estas proteı́nas pueden inducirlas
desarrollo de nefrotoxicidad o cada 6 meses si estos están
o inhibirlas diversos fármacos. Habitualmente la inducción o la
presentes ası́ como también antes de iniciar el TARV (nivel
inhibición del CYP y de la P-gp van en el mismo sentido pero, al
A)545,546. En los pacientes que ya reciben TARV se
igual que sucede con la glucuronización, ambos efectos pueden
recomienda efectuar este estudio en todas las revisiones
ser discordantes.
(nivel B), en especial si toman TDF (nivel C)546. Si el filtrado
En las tablas 5–10 se detallan las interacciones de los
glomerular es inferior a 50 ml/min o hay proteinuria
diferentes FAR:
manifiesta, no se deben usar TDF (salvo que no haya otra
opción disponible, y adecuar la dosis a la función renal) ni
IDV, y se deben ajustar las dosis de los AN excepto de ABC
 Los AN tienen pocas interacciones metabólicas. La ZDV y el
ABC se glucuronizan. La 3TC, la FTC, la d4T y el TDF se eliminan
(nivel C)545,546. No se recomienda usar TDF en los
principalmente por vı́a renal y son poco susceptibles de tener
pacientes con deterioro agudo de la función renal o que
interacciones metabólicas relevantes.
el deterioro esté directamente relacionado con este
 En cuanto a los NN, el NVP se comporta como inductor del
fármaco (nivel C)546.
CYP3A y del CYP2B6, el EFV es fundamentalmente un inductor
del CYP3A4, aunque in vitro se comporta también como
inhibidor de este y de otras isoenzimas del CYP (CYP2C9,
2C19). La ETR actúa como sustrato e inductora del CYP3A4 y
Interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas como inhibidora del CYP2C9 y 2C19551.
 Por lo que respecta a los IP, el RTV es un potente inhibidor de
Las interacciones de los FAR entre sı́ o con otros medicamentos las isoenzimas CYP3A4, 2D6 y también tiene un efecto inductor
constituyen un problema de primera magnitud en el tratamiento de de varias isoenzimas del CYP (1A2, 3A4, 2B6, 2C9, 2C19)552 ası́
los pacientes con infección por el VIH, ya que sus consecuencias como de la glucuronización; además, es capaz de autoinducir
pueden tener una importante repercusión clı́nica547–550. Las más su propio metabolismo. El NFV es inhibidor del CYP3A4 y, de
relevantes suelen ser las interacciones farmacocinéticas, especial- forma más débil, del CYP2C19, 2D6, 1A2 y 2B6; en cambio, es
mente a nivel del metabolismo de los fármacos. Diferentes sistemas inductor de la glucuronización. El IDV es un inhibidor del
enzimáticos están implicados en este metabolismo y en todos ellos CYP3A4. El SQV es un inhibidor débil del CYP3A4. El
pueden producirse interacciones. Los FAR son sustratos de uno o amprenavir puede ser inhibidor o inductor del CYP3A4. El
varios de estos sistemas enzimáticos y a la vez pueden comportarse LPV/r inhibe al CYP3A4 in vitro y, en menor proporción, al CYP
como inductores o inhibidores de cualquiera de ellos. La inducción 2D6; in vivo induce su propio metabolismo, los CYP2C9 y
del metabolismo producirá una disminución de las concentraciones 2C19553 y la glucuronización. El ATV es inhibidor del CYP3A4 y
del fármaco en el lugar de acción, lo que puede disminuir la eficacia de la UDPGT1A1 (enzima encargada de la glucuronización de la
del tratamiento, mientras que la inhibición ocasionará un aumento bilirrubina). El TPV/r in vivo y en estado de equilibrio es un
de las concentraciones con un mayor riesgo de toxicidad. En inductor del CYP2C9, CYP1A2 y de la glucuronización e
general, la inducción se produce por un aumento de la sı́ntesis inhibidor del CYP3A4 y 2D6554. Respecto a su efecto sobre la
proteica (enzimas) y es un proceso lento que requiere dı́as o P-gp, los datos sugieren que el efecto neto de la combinación
Tabla 17
Ajuste de dosis en insuficiencia renal y hepatica

Antirretrovirales Insuficiencia renal Hemodiálisis/diálisis peritoneal Insuficiencia hepatica

Inhibidores TI, análogos nucleósido

Abacavir No requiere ajuste de dosis Dosis habitual IH leve (Child-Pugh 5 a 6): 200 mg c/12 h. Utilizar la solución oral
de Ziagens (10 ml c/12 h)
s s
No administrar Combivir y Trizivir en pacientes HD: administrar independientemente IH moderada-grave: la seguridad, eficacia y propiedades
con Cl o 50 ml/min (por separado, ajustar dosis de la sesión de HD, ya que se elimina farmacocinéticas no han sido evaluadas. Evitar en lo posible su
adecuadamente) mı́nimamente uso

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Didanosina, cápsulas entéricas Z 60 kg HD/CAPD: 125 mg c/24 h; los dı́as de Riesgo elevado de toxicidad hepática y descompensación
Cl Z 60: 400 mg c/24 h HD administrar post-HD/CAPD (no Su uso prolongado se ha asociado a la aparición de hipertensión
Cl 30–59: 200 mg c/24 h requiere suplemento) portal en pacientes no cirróticos
Cl 10–29: 125 mg c/24 h En pacientes cirróticos, no se recomienda el uso de didanosina
Cl o 10: 125 mg c/24 h
o 60 kg En pacientes en tratamiento del VHC didanosina no debe
Cl Z 60: 250 mg c/24 h HD/CAPD: no existen administrarse conjuntamente con ribavirina
Cl 30–59: 125 mg c/24 h presentaciones adecuadas. Utilizar
Cl 10–29: 125 mg c/24 h los comprimidos tamponados
Cl o 10: no existen presentaciones adecuadas.
Utilizar los comprimidos

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Emtricitabina En comprimidos:
Cl Z 50: 200 mg c/24 h HD: 200 mg c/96 h en compr o 60 mg Dosis habitual (no hay datos, pero en base a su mı́nimo
Cl 30–49: 200 mg c/48 h (6 ml) en solución oral; los dı́as de HD metabolismo hepático, es poco probable que requiera ajuste de
Cl 15–29: 200 mg c/72 h administrar post-HD dosis)
Cl o 15: 200 mg c/96 h No se ha estudiado en diálisis
En solución: peritoneal
Cl Z 50: 240 mg (24 ml) c/24 h Truvadas: no administrar a
Cl 30–49: 120 mg (12 ml) c/24 h pacientes en HD (administrar los
Cl 15–29: 80 mg (8 ml) c/24 h componentes por separado,
Cl o 15: 60 mg (6 ml) c/24 h ajustando dosis adecuadamente)
Truvadas: no administrar a pacientes con Cl
o 30 ml/min

Didanosina Z 60 Kg HD: 20 mg c/24 h; los dı́as de HD

ClZ 50: 40 mg c/12 h administrar post-HD
Cl 26–49: 20 mg c/12 h
Clo 25: 20 mg c/24 h Dosis habitual. Utilizar con precaución por el riesgo de toxicidad
o 60 kg HD: 15 mg c/24 h; los dı́as de HD mitocondrial y esteatosis hepática
ClZ 50: 30 mg c/12 h administrar post-HD
Cl 26–49: 15 mg c/12 h
Clo 25: 15 mg c/24 h

Lamivudina ClZ 50: 150 mg c/12 h o 300 mg c/24 h HD: 25 mg c/24 h (primera dosis Dosis habitual
Cl 30–49: 150 mg c/24 h (primera dosis de 50 mg) Los dı́as de la HD, administrar
150 mg) post-HD
Cl 15–29: 100 mg c/24 h (primera dosis 150 mg)
Cl 5–14: 50 mg c/24 h (primera dosis 150 mg)
Cl o 5: 25 mg c/24 h (primera dosis 50 mg)
No administrar Combivirs y Trizivirs si Cl o 50 ml/
min (administrar los componentes por separado,
ajustando dosis adecuadamente)

Zidovudina Puede acumularse el metabolito glucurónido 300 mg c/24 h Se ha observado una reducción del aclaramiento oral de
zidovudina el 32%, 63% y 70%, respectivamente, en pacientes con

362.e59
IH leve, moderada-grave o cirrosis comprobada por biopsia, en
comparación con sujetos sin alteración hepática
HD/CAPD: no afecta la eliminación de
Cl 10–50: 250–300 mg c/12 h ZDV y aumenta la eliminación de
Tabla 17 (continuación )

362.e60
Antirretrovirales Insuficiencia renal Hemodiálisis/diálisis peritoneal Insuficiencia hepatica

Cl o 10: 250–300 mg c/24 h GZDV. Por precaución, se recomienda Algunos autores sugieren reducir la dosis a 200 mg c/12 h en
No administrar Combivirs y Trizivirs en pacientes administrar la dosis diaria post-HD/ pacientes con IH grave. Se recomienda monitorizar estrechamente
con Cl o 50 ml/min (administrar los componentes CAPD la aparición de toxicidad hematológica
por separado, ajustando dosis adecuadamente)

Inhibidores TI, análogos nucleótido

Tenofovir ClZ 50: no requiere ajuste de dosis HD: habitualmente 300 mg una vez Dosis habitual

Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91
Cl 30–49: 300 mg c/48 h por semana, después de una de las
Cl 10–29: 300 mg c/72 a 96 h sesiones (asumiendo 3 sesiones de
No hay recomendaciones disponibles para diálisis semanales de 4 h)
pacientes con Cl o10 sin HD

Inhibidores de la TI, no análogos

Efavirenz No requiere ajuste de dosis HD: no parece necesario ajustar la IH leve a moderada: dosis habitual. Dada la elevada variabilidad
dosis. Sin embargo, por la elevada interindividual, se recomienda monitorizar niveles plasmáticos y
variabilidad interindividual, se aparición de efectos adversos, especialmente a nivel de SNC
recomienda monitorizar niveles
plasmáticos
Atriplas: en pacientes con Cl o 50 ml/min, utilizar CAPD: un estudio farmacocinético IH grave: datos escasos. Evitar en lo posible su uso/ monitorizar
los principios activos por separado preliminar indica que no se requiere niveles plasmáticos. En un paciente con Child Pugh grado C, la

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ajuste de dosis (datos de un solo semivida de EFV se duplicó. En dos pacientes con IH (uno de ellos
paciente) con cirrosis) el AUC de EFV aumentó 4 veces. En 3 pacientes con
fibrosis 412 kPa (Fibroscans) la Cmı́n fue 2,5 veces superior a la
obtenida en 15 pacientes coinfectados por VHC con fibrosis
o 12 kPa
En otro estudio el 31% de los pacientes cirróticos presentaron unas
concentraciones 4 4.000 ng/ml, en comparación con un 3% en los
coinfectados no cirróticos

Nevirapina No requiere ajuste de dosis HD: los dı́as de HD, se recomienda IH leve a moderada (Child-Pugh r7): dosis habitual. Sin embargo,
administrar la dosis después de la HD en pacientes con IH moderada, se recomienda monitorizar
o un suplemento de 200 mg estrechamente niveles plasmáticos y aparición de efectos adversos.
posthemodiálisis En un estudio en 4 pacientes con IH moderada (Child-Pugh B), el
AUC de NVP aumentó 41%
IH grave: Evitar en lo posible su uso (hepatotoxicidad)
En el estudio NEVADOSE 66% de los pacientes con un mayor grado
de fibrosis (F4; Fibroscans) presentaron una Cmı́n de NVP por
encima del lı́mite superior de normalidad ( 46.000 ng/ml). En otro
estudio el 50% de los pacientes cirróticos presentaron unas
concentraciones 4 8.000 ng/ml, en comparación con un 27% en los
coinfectados no cirróticos
Se ha observado un aumento de riesgo de hepatotoxicidad en
pacientes sin tratamiento previo con CD4 4250 céls/ml (mujeres)
o 4 400 céls/ml (hombres)

Etravirina No requiere ajuste de dosis HD/CAPD: por su elevada unión a IH leve o moderada: no requiere ajuste de dosis
proteı́nas plasmáticas, no es de IH grave: no hay datos; evitar en lo posible su uso
esperar que se elimine en las sesiones
de HD/CAPD

Inhibidores de la proteasa
Atazanavir No requiere ajuste de dosis
HD/CAPD: por su elevada unión a IH moderada (Child-Pugh B 7–9): según un estudio en pacientes
proteı́nas plasmáticas, no es de coinfectados con VHC con IH leve a moderada, el ATV no
esperar que se elimine en las sesiones potenciado (400 mg/24 h) puede no llegar a alcanzar la Cmı́n
de HD/CAPD deseada (6/9 pacientes con niveles subterapéuticos)
HD: se recomienda su uso potenciado IH grave: Datos limitados apoyan el uso de ATV no potenciado
(ATV/r 300/100) para compensar el (400 mg/24 h) en pacientes en insuficiencia hepática en fase
descenso de concentración de ATV terminal pretrasplante
 (reducción del 28% en el AUC de ATV; En 9 pacientes con fibrosis 412 kPa (Fibroscans) que recibieron
la eliminación a través de la HD es de ATV/r, la Cmı́n fue comparable a la obtenida en 26 pacientes
sólo el 2%). Monitorizar niveles coinfectados por VHC con fibrosis o 12 kPa. Un estudio en 12
plasmáticos cuando sea posible pacientes coinfectados por VHC tratados con ATV/r, el AUC fue solo
un 36% superior en los pacientes cirróticos (n¼ 7)
Monitorizar niveles plasmáticos cuando sea posible
Darunavir IR leve o moderada: no requiere ajuste de dosis
HD/CAPD: debido a la elevada unión a IH leve o moderada: no requiere ajuste de dosis
IR grave o en estado terminal: no hay datos. Sin proteı́nas plasmáticas, no es de IH grave: no hay datos; evitar en lo posible su uso
embargo, debido a su limitada eliminación renal, no esperar que se elimine en las sesiones
es de esperar que el aclaramiento total disminuya en de HD/CAPD

Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91
pacientes con IR

Fosamprenavir No requiere ajuste de dosis HD/CAPD: debido a su elevada unión a FPV (no potenciado): Utilizar solamente en pacientes sin
proteı́nas plasmáticas, no es de tratamiento previo
esperar que se elimine en las sesiones IH leve a moderada (Child-Pugh 5–8): 700 mg c/12 h
de HD/CAPD
IH grave (Child-Pugh 49): 350 mg/12 h
Utilizar con precaución. Se recomienda la monitorizar niveles
plasmáticos cuando sea posible
FPV/r en pacientes con o sin tratamiento previo:
IH leve (Child-Pugh 5–6): 700 mg c/12 h + RTV 100 mg/24 h
IH moderada (Child-Pugh 7–9): 450 mg c/12 h + RTV 100 mg/24 h
IH grave (Child-Pugh 49): 300 mg c/12 h + RTV 100 mg/24 h

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Utilizar con precaución. Se recomienda la monitorizar niveles
plasmáticos cuando sea posible

Indinavir No requiere ajuste de dosis HD: probablemente no requiera IDV (no potenciado):
ajuste de dosis si función hepática
conservada (datos de un solo
paciente). Se elimina mı́nimamente a
través de la HD
IH leve a moderada: 600 mg c/8 h
IH grave: no hay datos
Se recomienda monitorizar niveles plasmáticos cuando sea
posible
IDV/r:
Algunos pacientes coinfectados con VHC pueden requerir
reducción de dosis, habitualmente IDV/r 400/100 mg C/12 h o,
incluso IDV/r 200/100 mg c/12 h
Se recomienda monitorizar niveles plasmáticos cuando sea
posible

Lopinavir/r No requiere ajuste de dosis HD: El AUC de LPV/r en 13 pacientes

en HD fue equivalente a la de
pacientes con función renal normal.
No ajuste de dosis
Diferentes estudios indican que la farmacocinética de LPV/r no se
modifica de modo importante en presencia de insuficiencia
hepática, aunque las concentraciones de RTV son algo mayores
CAPD: no hay datos. Debido a la En un estudio 11 pacientes con fibrosis 412 kPa (Fibroscans) la
elevada unión a proteı́nas plasmáticas Cmı́n fue comparable a la obtenida en 28 pacientes coinfectados
de lopinavir y ritonavir, no es de por VHC con fibrosis o 12 kPa.
esperar que se elimine en las sesiones Se recomienda monitorizar niveles plasmáticos cuando sea
de CAPD posible

Nelfinavir No requiere ajuste de dosis

HD: no es probable que NFV se Dosis habitual (aunque en presencia de IH aumenta el AUC de NFV
elimine significativamente a través de entre un 49% y un 69%, los datos no parecen indicar que se

362.e61
la HD. Datos de un paciente con IH produzca un aumento de toxicidad)
mostraron la ausencia de eliminación
de NFV durante una sesión de HD de 4 h
 362.e62
Tabla 17 (continuación )

Antirretrovirales Insuficiencia renal Hemodiálisis/diálisis peritoneal Insuficiencia hepatica

CAPD: no es probable que NFV se Se recomienda monitorizar niveles plasmáticos cuando sea
elimine significativamente a través de posible
la CAPD. En un paciente tratado con
1.250 mg c/12 h de NFV, las
concentraciones en el lı́quido de
diálisis fueron inferiores al lı́mite de
detección

Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91
Rritonavir No requiere ajuste de dosis
HD/CAPD: debido a la elevada unión a No usar RTV a dosis plenas por el riesgo de hepatotoxicidad
proteı́nas plasmáticas de ritonavir, no Ritonavir como potenciador farmacocinético:
es de esperar que se elimine en las IH leve a moderada: dosis habitual
sesiones de HD/CAPD IH grave: no hay datos. Evitar en lo posible su uso

Saquinavir No requiere ajuste de dosis HD/CAPD: debido a la elevada unión a IH leve (SQV/r): dosis habitual
proteı́nas plasmáticas de ritonavir, no IH moderada (SQV + /  RTV): no hay datos. Utilizar con precaución.
es de esperar que se elimine en las Se recomienda monitorizar niveles plasmáticos cuando sea
sesiones de HD/CAPD. Datos de un posible
paciente indican escasa eliminación a IH grave: no hay datos. Evitar en lo posible su uso (contraindicado
través de HD en insuficiencia hepática descompensada)

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Tipranavir No requiere ajuste de dosis HD/CAPD: debido a la elevada unión a Datos limitados. Elevado riesgo de toxicidad hepática: TPV/r se ha
proteı́nas plasmáticas de TPV/RTV, no relacionado con casos de hepatitis clı́nica y descompensación
es de esperar que se eliminen en las hepática, incluyendo algunos casos mortales. Se recomienda un
sesiones de HD/CAPD estrecho seguimiento de los pacientes coinfectados por VHB o VHC,
por el aumento de riesgo de hepatotoxicidad que presentan
IH leve (Child-Pugh A): dosis habitual
IH moderada o grave (Child-Pugh B y C): contraindicado

Inhibidores de la fusión
Enfuvirtide
No requiere ajuste de dosis HD: No requiere ajuste de dosis (datos No hay datos. Algunos autores recomiendan utilizar la dosis
limitados) habitual

Inhibidores correceptor CCR5

Maraviroc En ausencia de inhibidores potentes del CYP3A4
probablemente no requiera ajuste de dosis
Sólo se recomienda un ajuste de dosis en pacientes No hay datos Datos de un estudio con dosis únicas de 300 mg MVR. En
con Cl o 80 ml/min y que están recibiendo comparación con los voluntarios con función hepática normal
inhibidores potentes del CYP3A4, como los IP
(excepto TPV/r), ketoconazol, itraconazol,
claritromicina o telitromicina: en estos casos
administrar c/24 h
En combinación con SQV/r reducir el intervalo a c/ IH leve: +25% AUC
24 h si Cl entre 80 y 50 ml/min, c/48 h si Cl o50– IH moderada: + 45% AUC
30 ml/min y c/72 h si Cl o30 ml/min (Estos ajustes de Se desconoce la importancia clı́nica que estos aumentos pueden
dosis se recomiendan basándose en simulaciones suponer
farmacocinéticas, sin que su seguridad y eficacia Se han descrito casos de hepatotoxicidad precedidos de una
hayan sido evaluadas clı́nicamente, por lo que se reacción alérgica sistémica
recomienda una estrecha monitorización)
Inhibidores de la integrasa
Raltegravir No requiere ajuste de dosis No hay datos. Dado que se desconoce IH leve-moderada: no requiere ajuste de dosis
su posible eliminación a través de la IH grave: no hay estudios. Utilizar con precaución
HD, se recomienda dosificar post- HD

ATV: atazanavir; AUC: área bajo la curva; CAPD: diálisis peritoneal; Cl: aclaramiento de creatinina en ml/min; EFV: efavirenz; FPV: fosamprenavir; GZDV: metabolito glucurónido; HD: hemodiálisis; IDV: indinavir; IH:
insuficiencia hepática; IP: inhibidores de la proteasa; IR: insuficiencia renal; NFV: nelfinavir; NRAD: no requiere ajuste de dosis; RTV: ritonavir; SQV: saquinavir; TI: transcriptasa inversa; VHC: virus de la hepatitis C.
 ARTICLE IN PRESS

Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91 362.e63

TPV/r en estado de equilibrio es de inducción de la P-gp.  Se debe considerar la monitorización de los niveles
Debido al efecto antagónico de inhibición del CYP3A4 e plasmáticos cuando se administren 2 o más fármacos
inducción de la P-gp, es difı́cil predecir el efecto neto del con posibles interacciones farmacocinéticas relevantes
TPV/r sobre fármacos que sean substratos de ambos. para evitar toxicidad o la ineficacia terapéutica (nivel C).
 Antagonistas del correceptor CCR5: el MVC es sustrato del
CYP3A4, pero no es inhibidor ni inductor. Los inhibidores e
inductores del CYP3A4 alteran los parámetros farmacocinéti-
cos del MVC, por lo que se recomiendan cambios en su dosis Hepatopatı́a crónica y tratamiento antirretroviral
(tabla 9)555–558. En general se ajustarán las dosis como sigue:
150 mg en BID cuando se administra con inhibidores del La hepatopatı́a crónica por el virus de la hepatitis es la
CYP3A4 como por ejemplo IP/r (con excepción del TPV/r y el comorbilidad más relevante que presentan los sujetos infectados
FPV/r); 600 mg en BID cuando se administra con fármacos por el VIH en España por su frecuencia, por la progresión a
inductores como EFV o rifampicina (con excepción de la NVP), enfermedad hepática terminal y por aumentar la hepatotoxicidad
en ausencia de inhibidores potentes, en cuya presencia del TARV.
predomina el efecto inhibidor, se administrarán 150 mg en
BID; 300 mg en BID con otros fármacos (incluyendo TPV/r y Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, tratamiento
FPV/r)559–581. antirretroviral e historia natural de la hepatitis crónica por el virus de
 IInt. El RAL no es sustrato ni influye en la actividad del CYP. Se la hepatitis C y B
metaboliza por glucuronización, sin inhibir ni inducir
esta enzima. Los inhibidores e inductores de UGT1A1 modifi- En pacientes coinfectados por el VIH y virus hepatotropos, la
can los parámetros farmacocinéticos de RAL, pero en la buena situación inmunológica, el control de la replicación viral del
mayorı́a de los casos no se recomiendan cambios en su VIH y el recibir TARV se asocian a mejor pronóstico global, menor
dosificación por el amplio margen terapéutico de este fármaco velocidad de progresión de la enfermedad hepática y menor riesgo
(tabla 9)582–596. de complicaciones y muerte por causa hepática725–731. Se ha descrito
 Inhibidores de la fusión. La ENF se metaboliza a través de las la capacidad del VIH para infectar células estrelladas hepáticas y
vı́as catabólicas de las proteı́nas y aminoácidos. No es sustrato promover su activación con incremento de la sı́ntesis de colágeno, lo
ni influye en la actividad de ninguno de los sistemas que sugiere que la replicación del VIH puede contribuir directamente
metabólicos de los otros FAR. No es susceptible de presentar al mayor desarrollo de la fibrosis hepática en pacientes coinfecta-
interacciones metabólicas relevantes. dos724. Por esto, aun en ausencia de ensayos clı́nicos o estudios de
En las tablas 6–9 se especifican las dosis de los FAR cuando se observación prospectiva que valoren el impacto del TARV en la
administran en combinación con otros FAR597–604 o con otros evolución de la fibrosis hepática en cohortes de pacientes coinfec-
fármacos (antituberculosos605,606, metadona607–654, estatinas655–697, tados, las evidencias anteriormente descritas respaldan el control
interferón/ribavirina u otros547,698–723 y las asociaciones contra- precoz de la replicación del VIH y el mantenimiento de una buena
indicadas o no recomendadas)f. Debido a que la información situación inmunológica en estos pacientes.
cientı́fica relacionada con los FAR se renueva constantemente, se
recomienda consultar la ficha técnica y la información actualizada
de las compañı́as farmacéuticas y las autoridades sanitarias. Recomendaciones
En la tabla 18 se especifican los ajustes de dosis de los FAR en
caso de insuficiencia renal o hepática.  En pacientes coinfectados por el VHC se debe adelantar el
Algunas interacciones farmacodinámicas son de interés, como el inicio del TARV con cifras de linfocitos CD4 por encima
antagonismo en la fosforilación intracelular que se produce entre de 350 células/ml, e individualizar la decisión en función de
ZDV y d4T. Desde el punto de vista de la coinfección por el VHC, variables virológicas, histológicas y de motivación del
tiene interés conocer que la ribavirina ha mostrado antagonismo paciente (nivel C)729–732.
in vitro con ZDV y d4T724. Sin embargo, en el subestudio  En pacientes coinfectados por el virus de la heptitis B
farmacocinético del APRICOT, esta interacción no se produjo in vivo. (VHB), el TARV se debe iniciar cuando esté indicado el
La ribavirina y la ddI producen toxicidad mitocondrial. Su tratamiento del VHB (nivel C)732.
incidencia se multiplicó por 5 en comparación con el uso de
ribavirina y otros AN. Tres de los 23 casos comunicados a la Food
and Drug Administration (FDA) fueron mortales, por lo que se
recomienda evitar esta asociación. En lo posible se evitará Toxicidad hepática de los fármacos antirretrovirales en pacientes con
también el uso simultáneo de ribavirina con ZDV o d4T por hepatopatı́a
toxicidad hematológica o mitocondrial.
La toxicidad hepática se ha descrito con todas las familias de
FAR, aunque con incidencia y mecanismos patogénicos diferen-
Recomendaciones
tes13,733–735. La incidencia real es difı́cil de estimar por problemas
metodológicos736. En primer lugar, el diagnóstico de toxicidad
 Se deben reseñar en la historia clı́nica todos los medica-
hepática por un fármaco implica una relación temporal y la
mentos, los productos naturales y las medicinas alterna-
exclusión de otras causas de elevación de enzimas hepáticas
tivas para evaluar posibles interacciones.
(EEH), y estos criterios no se cumplen en la mayorı́a de pacientes
 Se deben tener en cuenta las contraindicaciones y realizar
coinfectados por el VIH y el VHC/VHB con EEH. En segundo lugar,
los ajustes de dosis correspondientes cuando sea necesa-
la definición de los distintos grados de hepatotoxicidad no es
rio.
uniforme. En los ensayos clı́nicos se suele definir como hepato-
toxicidad grave a una elevación mayor de 5 veces el lı́mite
f
Se han incluido solamente las referencias sobre interacciones de los últimos
superior de la normalidad de ALT o AST737. Sin embargo, esta
3 años, el resto puede consultarse en la página web http://www.interacciones- definición está limitada al no considerar el fallo hepático, no tener
hiv.com en cuenta la hepatotoxicidad colestásica o mixta y ser más
 ARTICLE IN PRESS

362.e64 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

sensible para detectar hepatotoxicidad en pacientes con valores  En caso de hepatitis aguda grave debe interrumpirse el
basales de aminotransferasas elevados. Para resolver este último TARV y reintroducirlo una vez superado el problema
problema se acepta considerar EEH grave asintomática a los (nivel C)657,681,690,744–748.
incrementos de ALT o AST superiores a 3,5 veces la cifra basal para
los pacientes con niveles elevados de aminotransferasa basales738.
En pacientes infectados por el VIH, la coinfección por el VHC/VHB Tratamiento antirretroviral en pacientes en tratamiento de la
aumenta de 2 a 10 veces las posibilidades de desarrollar EEH hepatitis por el virus C
durante el TARV, aunque el desarrollo de fallo hepático debido a la
hepatotoxicidad por TARV es raro y generalmente sucede en El tratamiento recomendado de la hepatitis crónica por el VHC
pacientes con hepatopatı́a avanzada subyacente. La incidencia de en pacientes coinfectados por el VIH es la combinación de
hepatotoxicidad aumenta en pacientes con hepatopatı́a previa738– interferón pegilado y ribavirina749–757. Por otro lado, se han
740
. De este modo, en pacientes coinfectados por el VIH/VHC tratados descrito brotes de hepatitis aguda C en homosexuales infectados
con TARV, la frecuencia de EEH grave asintomática es superior en los por el VIH758–761, para cuyo tratamiento se recomienda interferón
que presentan una fibrosis avanzada (estadios FZ3)741. pegilado en caso de que la viremia C persista detectable a las 12
En pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, el tratamiento semanas762–765. La duración óptima del tratamiento en ambos
de la hepatitis C reduce de modo notable el riesgo de toxicidad casos está por definirse765. El uso simultáneo de interferón
hepática742,743. pegilado y ribavirina con los FAR puede afectar tanto a la eficacia
como a la seguridad de ambos765–767. Se han comunicado datos de
Recomendaciones estudios retrospectivos que sugieren una disminución de la
respuesta al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina si
 No se puede contraindicar ningún FAR en caso de el TARV incluı́a ABC702,768,769. Por el contrario, en estudios donde
coinfección por el VHC/VHB si la función hepática está la ribavirina se ajustaba al peso no se ha observado esta
preservada (nivel B), pero se debe priorizar el uso de FAR asociación770,771. Hasta que se confirmen estos datos no se
con el menor potencial de hepatotoxicidad (nivel C)13,733–735. pueden establecer recomendaciones firmes. Sin embargo, parece
 Se debe retirar el TARV en caso de hepatitis sintomática y razonable evitar, si es posible, el ABC durante el tratamiento de la
en la asintomática si se sospecha que se debe a toxicidad hepatitis C en los pacientes con menor probabilidad de respuesta.
mitocondrial, RHS o hiperaminotransferinemia de grado 4 En caso de que el TARV incluya ABC, deberá asegurarse que la
(nivel C)734,735. dosis de ribavirina sea superior a 13,6 mg/kg.
 En caso de hepatitis asintomática con hiperaminotransfe- Los niveles plasmáticos de EFV aumentan en pacientes cirróticos
rinemia de grado 3, se debe considerar la suspensión del por encima del dintel de toxicidad del SNC en un alto porcentaje de
TARV en función de la situación clı́nica, inmunológica y pacientes657,772, por lo que si se usa EFV en este escenario, deberı́a
virológica de los fármacos utilizados y de la historia previa hacerse con monitorización de los niveles del fármaco para evitar la
de exposición a FAR (nivel C)734,735. sobreexposición a este. Por último, se ha comunicado que una
sustancial proporción de pacientes en tratamiento estable con ATV
experimentan hiperbilirrubinemia e ictericia tras el inicio de
Uso de antirretrovirales en pacientes con hepatopatı́a tratamiento para la hepatitis C con interferón mas ribavirina. Este
hecho podrı́a deberse al incremento de bilirrubina asociado a la
La hepatopatı́a crónica puede alterar el metabolismo y la hemolisis por ribavirina y a la afectación del normal aclaramiento de
biodisponibilidad de los FAR con incremento de toxicidad o bilirrubina debido a la inhibición competitiva del ATV773.
alteración de la actividad antiviral657,681,690,744–748. Se sabe que la
hepatitis crónica sin insuficiencia hepatocelular es una situación Recomendaciones
muy frecuente y la experiencia acumulada sugiere que se pueden
usar los FAR a las dosis habituales y que su eficacia no está  El TARV no debe iniciarse simultáneamente con el
afectada. Sin embargo, en la insuficiencia hepatocelular se reduce tratamiento del VHC (nivel C)764.
el metabolismo de fármacos por vı́a P450 y la glucuronoconjuga-  Cuando se traten simultáneamente el VIH y el VHC, debe
ción. No hay datos sobre el TARV en casos de hepatitis aguda realizarse un seguimiento estrecho del paciente para
(tabla 17). detectar reacciones adversas (nivel B)765–767.
 No se debe asociar la ribavirina con ddI (nivel B)764.
Recomendaciones  Se evitará el uso simultáneo de ribavirina con ZDV
(nivel B)764.
 Se debe evaluar el grado de fibrosis hepática y el grado de  En todo paciente coinfectado por el VIH y virus hepato-
función hepática en los pacientes coinfectados por virus tropos se debe procurar que el tratamiento con ribavirina
hepatotropos ya que pueden condicionar la elección del se ajuste al peso. Esta recomendación debe extremarse en
TARV, las dosis prescritas de los FAR y la estrategia de caso de tratamiento concomitante con ABC (nivel C).
monitorización de su eficacia y toxicidad (nivel C)738–741.  No se considera necesario modificar la estrategia de
 Los FAR se pueden usar a las dosis habituales en caso de monitorización del VIH durante el tratamiento simultáneo
hepatitis crónica sin insuficiencia hepatocelular o de la infección por el VHC (nivel C)764.
con insuficiencia hepatocelular leve (Child A), extremando
la vigilancia por el mayor riesgo de toxicidad
(nivel B) 657,681,690,744–748. Tratamiento de la hepatitis crónica B en pacientes coinfectados
 En caso de hepatopatı́a crónica con signos de insuficiencia
hepatocelular, se deberá ajustar la dosis de los fármacos, Los FAR activos frente al VIH y al VHB son 3TC, FTC y
idealmente mediante la determinación de niveles plasmá- TDF732,774–782. Si alguno de ellos se retirara de un TARV que
ticos, o en su ausencia, mediante las recomendaciones de fracase, podrı́a originar en coinfectados por VHB un rebrote del
la tabla 17 (nivel C)657,681,690,744–748. virus con daño hepatocelular783. El tratamiento de la hepatitis por
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VHB con 3TC o FTC en monoterapia facilita la aparición de El riesgo de transmisión vertical depende de varios factores
resistencias al VIH777–782. El entecavir, un fármaco activo frente al (maternos, virales, placentarios, obstétricos, lactancia, fetales,
VHB, ha demostrado actividad frente al VIH y capacidad para neonatales, etc.), pero la CVP de la madre durante el embarazo y
inducir igualmente mutaciones, como la M184V777,779. en el parto es el factor determinante786. Aunque existe una
relación clara entre CVP materna y riesgo de transmisión, no se
conoce un nivel por encima del cual la transmisión sea del 100% ni
tampoco un dintel por debajo del cual se garantice que no haya
Recomendaciones
transmisión. Se ha descrito que la tasa de transmisión en mujeres
en TARV y con CVP inferior a 1.000 copias/ml es del 0,96% y 10
 Se recomienda iniciar el TARV usando la asociación de
veces superior (9,8%) en mujeres no tratadas con CVP inferior a
TDF+ FTC (o 3TC) como AN en pacientes coinfectados que
1.000 copias/ml, lo que enfatiza la importancia del TARV, incluso
requieran tratamiento del VIH o el VHB (nivel C)732,779
en caso de CVP baja787,788.
 Si se requiere tratamiento del VHB y se decide no tratar el
Para una correcta prevención de la transmisión vertical es
VIH, se recomienda usar fármacos que no induzcan
imprescindible que la mujer sepa su situación de infectada. Por
resistencias al VIH (nivel C)732,779
esto es obligado efectuar la serologı́a frente al VIH a todas las
 No debe usarse entecavir en pacientes infectados por el
embarazadas, independientemente de sus antecedentes epide-
VIH, salvo que su replicación esté controlada con otros
miológicos. Una vez conocida la seropositividad, las estrategias
fármacos (nivel B)732,779
que se han perfilado como más importantes han sido el TARV, la
 En pacientes coinfectados en los que por cualquier motivo
cesárea programada y evitar la lactancia789.
se suspenda la 3TC, la FTC o el TDF, se debe incluir en el
Los ensayos clı́nicos aleatorizados efectuados en el campo de la
TARV otro fármaco con actividad anti-VHB (nivel C)732,779
transmisión materno-fetal han permitido extraer una serie de
conclusiones aplicables en la práctica diaria: el tratamiento con
ZDV (500 mg/dı́a de ZDV vı́a oral, desde las 14 y las 34 semanas,
ZDV intravenosa en el parto y ZDV oral al neonato durante 6
Tratamiento antirretroviral en el embarazo y prevención de la semanas) disminuye el riesgo de transmisión del 25,5 al 8,3790.
transmisión materno-fetal Solo una parte de esta eficacia se correlaciona con un descenso de
la CVP materna; la hipótesis más aceptada es que se deba a efecto
La transmisión materno-fetal es la causa de prácticamente la profilaxis postexposición (PPE)791.
totalidad de los casos de infección por el VIH en niños. Una dosis única de NVP en el momento del parto reduce el
La tasa de transmisión vertical ha variado entre el 2–48%, riesgo de transmisión en un 50% y mantiene su efectividad a los
dependiendo del tratamiento de la madre, la profilaxis del niño 18 meses en niños que se alimentan con lactancia materna792,793.
expuesto y el tipo de lactancia784,785. En el mundo desarrollado, el Sin embargo, la aparición de la mutación K103N en más del 65%
éxito del TARV y las noticias difundidas por los medios de de los casos293 desaconseja el uso de esta estrategia en nuestro
comunicación sobre la disminución de la transmisión vertical han medio y la cuestiona en paı́ses pobres en recursos794.
reavivado el interés por la procreación en parejas en las que uno o Se ha demostrado en estudios de cohortes que la combinación
ambos miembros están infectados. A continuación se resumen las de ZDV y 3TC reduce la transmisión vertical a un 1,6%795–798 y, en
evidencias sobre las que se basan las recomendaciones del TARV algunos estudios observacionales que incluyen mujeres con TARV
en el embarazo y la prevención de la transmisión vertical. Si se con un IP, no ha habido transmisión vertical (0%; IC95%: 0–2).
quiere más información se aconseja la lectura de los documentos Cifras inferiores al 3% se están observando tanto en nuestro paı́s
más amplios incluidos en la bibliografı́a784. como en Europa y EE. UU799,800.

Tabla 18
Seguridad de los antirretrovirales en el embarazo

Fármaco FDA* Paso a través de placenta (cociente RN/madre) Carcinogenicidad (animales) Teratogenicidad (animales)

Zidovudina C 0,85 Sı́ Sı́

Didanosina B 0,5 No No
Estavudina C 0,76 Sı́ No
Lamivudina C 1 No No
Abacavir C Si (ratas) Sı́ Sı́
Tenofovir B 0,95–0,99 Sı́ No
Emtricitabina B 0,4–0,5 No No
Saquinavir B Mı́nimo No No
Indinavir C Mı́nimo Sı́ No
Ritonavir B Mı́nimo Sı́ Sı́
Nelfinavir B Mı́nimo/Variable Sı́ No
Fosamprenavir C ¿? Sı́ No
Lopinavir C 0,07–0,3 Sı́ Sı́
Atazanavir B Mı́nimo/Variable Sı́ No
Tipranavir C ¿? No completado No
Darunavir B ¿? Sı́ No
Nevirapina B 1 Sı́ No
Efavirenz D 1 Sı́ Sı́
Etravirina B ¿? No completado No
Enfuvirtida B No (basado en muy pocos datos) No realizado No
Maraviroc B ¿? No No
Raltegravir C Ratas (1,5–2,5) No completado No
Conejos (0,02)

FDA: Food and Drug Administration.

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362.e66 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

Los datos de seguridad de los FAR para el feto son limitados documentadas previamente o dudas respecto a la adhe-
(tabla 18). De los datos disponibles, se pueden destacar: 1) la ZDV rencia, que se administrará durante el embarazo, en el
es segura al menos a corto y medio plazo, aunque un estudio parto y al recién nacido. Si se sabe que hay resistencias a
indicó riesgo de toxicidad mitocondrial en niños; 2) el EFV es un la ZDV, debe indicarse por vı́a intravenosa durante el parto
fármaco potencialmente teratógeno, por lo que está y al recién nacido (nivel A).
contraindicado al menos durante el primer trimestre; 3) es  Se debe informar a la madre de las ventajas del TARV para
posible que los IP se asocien a bajo peso al nacer801 o ella y su utilidad para reducir la transmisión vertical. Se
prematuridad802; 4) la seguridad de otros fármacos es aun peor debe informar igualmente de los efectos secundarios
conocida y, aunque se catalogan como categorı́a )B* o )C* de la conocidos de los fármacos y de las incertidumbres
FDA (tabla 18), los datos disponibles de seguridad, especialmente respecto a la seguridad, tanto para ella como para el feto,
a largo plazo, son limitados. Se tiene escasa información del TDF, a medio y largo plazo. Se deben realizar controles
el ATV, el FPV y el IDV, y muy escasa del TPV, el DRV, el RAL, la ETR periódicos. Es fundamental planificar el control de la
y el MVC. Por esto se deben evitar estos fármacos, salvo en CVP antes del parto, hacia las 32–36 semanas, para decidir
pacientes embarazadas en fracaso, en cuyo caso deberemos si se va a realizar cesárea electiva o no (niveles B y C).
orientarnos en función de la poca información disponible; 4) en  No deben utilizarse fármacos con riesgo teratogénico
un registro establecido en 1989 (Antiretroviral Pregnancy (como EFV) (nivel A) o con riego de toxicidad sobre el feto
Registry) se recogen de forma prospectiva los datos de (IDV). Asimismo, deben evitarse, en la medida de lo
exposición a FAR y la evolución de 10.405 niños expuestos a posible, fármacos cuyo riesgo no es bien conocido (FPV,
antirretrovirales durante el embarazo. La prevalencia de TDF, ATV, DRV, TPV, ENF, MVC, ETR y RAL) (nivel C).
malformaciones entre los expuestos en el primer trimestre es  Se desaconseja la combinación de d4T+ ddI por el riesgo
del 2,9% de los nacidos vivos, cifra que no difiere de la población de acidosis láctica (nivel B). Si no hay otras alternativas, el
no expuesta (2,7%)803. uso de esta combinación obliga a un seguimiento muy
En cuanto a la madre, cabe reseñar que se han descrito casos de estrecho de la paciente (nivel C).
toxicidad mitocondrial y acidosis láctica en gestantes, que pueden  Se desaconseja la utilización de NVP en monoterapia
estar más predispuestas a esta complicación. Estos efectos (nivel A). Tampoco se recomienda el inicio de TARV con
secundarios se asociaron inicialmente a ZDV, pero posteriormente NVP en mujeres con cifras de linfocitos CD4 superiores a
se han descrito casos relacionados con d4T. La FDA ha comunicado 250 células/ml si existen otras alternativas (nivel B).
3 muertes maternas por acidosis láctica y 3 muertes fetales en  Si no se consigue una CVP suficientemente baja ( o1.000
mujeres tratadas con d4T y ddI como AN, por lo que desaconseja copias/ml) o en el caso de que la mujer decida no llevar
esta combinación. La acidosis láctica grave, no letal, se ha TARV o hacerlo solo con ZDV, se debe indicar una cesárea
comunicado con otros AN803. Además se ha descrito que la programada en la semana 37–38 (nivel A).
hepatotoxicidad por NVP serı́a 12 veces más frecuente en  Las pacientes que quedan embarazadas en fracaso virológico
gestantes con cifras de linfocitos CD4 superiores a 250 células/ml. tienen el mayor riesgo de transmisión. En esta situación, se
La cesárea programada (antes del inicio del parto) como debe efectuar un estudio de resistencias para guiar el TARV
instrumento potencial para reducir la transmisión vertical (nivel C); debe utilizarse también ZDV (en el parto) e indicar
se ha mostrado útil en algunas situaciones804. En un metaanálisis cesárea programada en la semana 37–38 (nivel C).
de estudios de cohorte, la cesárea programada redujo el riesgo de  Las pacientes que conozcan su condición de infectadas
transmisión cerca del 50% (OR: 0,43; IC95%: 0,33–0,56). muy cerca del parto deben recibir TARV. Además, debe
La transmisión disminuyó en un 87% cuando coincidı́an recomendarse la cesárea programada si no consiguen una
cesárea programada y tratamiento con ZDV (anteparto, intraparto CVP inferior a 1.000 copias/ml (nivel A).
y posparto)796. En parejas madre-hijo que recibieron ZDV (ante-  La dosis de ZDV intravenosa durante el parto es de 2 mg/
parto, intraparto y postparto), la transmisión vertical fue del 2% kg la primera hora y posteriormente 1 mg/kg/h hasta la
entre las 196 madres a las que se les realizó cesárea electiva y del ligadura del cordón. Al recién nacido se le administran
7,3% en las 1.255 madres con otras formas de parto. 2 mg/kg/cada 6 h durante 6 semanas, empezando tras el
Los datos disponibles sugieren que si en el momento del parto alumbramiento (nivel A).
la CVP es inferior a 1.000 copias/ml, la cesárea electiva no
disminuye el riesgo de transmisión del parto vaginal (el 0,8
frente al 0,7%)805. La morbilidad relacionada con la cesárea
en los paı́ses desarrollados no parece ser importante806. La Profilaxis postexposición
lactancia está contraindicada. En paı́ses en vı́as de desarrollo
existen datos sobre la utilidad del TARV para reducir Profilaxis postexposición ocupacional
la transmisión, con la limitación de la lactancia a los 6 primeros
meses de vida. El uso de TARV tras una exposición profesional al VIH reduce el
riesgo de transmisión de este, aunque se han documentado
transmisiones a pesar de una PPE correcta con 3 fármacos. El
Recomendaciones riesgo de transmisión del VIH tras exposición percutánea a sangre
infectada oscila entre el 0,24–0,65% y es del 0,09% tras un contacto
 El test del VIH debe efectuarse a toda mujer embarazada con mucosas o piel no intacta808. Los factores asociados a un
(nivel B). Si hay prácticas de riesgo, debe repetirse en el mayor riesgo de transmisión del VIH son pinchazo profundo (OR:
tercer trimestre807. 15; IC95%: 6,0–41), con sangre visible en el dispositivo
 En las mujeres que llegan al parto sin conocer su estado (OR: 6,2; IC95%: 2,2–21), recién extraı́do de vena o arteria (OR:
respecto al VIH, se debe hacer un test rápido, ya que la 4,3; IC95%: 1,7–12) en paciente fuente con enfermedad avanzada
cesárea electiva reduce la transmisión un 50% (nivel B). (OR: 5,6; IC95%: 2–16). La PPE con monoterapia (ZDV) reduce la
 El objetivo del TARV en la gestación es conseguir una CVP transmisión un 81% (OR: 0,19; IC95%: 0,06–0,52)809. No
indetectable (nivel B). La ZDV debe incluirse en el TARV, existen estudios comparados que permitan establecer recomen-
siempre que no haya resistencia o toxicidad grave daciones firmes sobre el momento de inicio, la duración o los
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fármacos o combinaciones por emplear tras una exposición retrasarse y debe incluir medicamentos sin resistencia
accidental. cruzada.
Por modelos animales y estudios de caso-control sabemos que  En caso de duda sobre la indicación de la PPE, se
la PPE es tanto más eficaz cuanto antes se inicie499. Su duración no recomienda administrar la primera dosis de forma inme-
está establecida, pero en modelos animales los perı́odos de 3 o 10 diata y valorar su continuidad en las 24 h posteriores por
dı́as son menos eficaces que los de 28 dı́as, por esto se ha parte de un experto en infección por el VIH.
consensuado el recomendar 4 semanas. No existen estudios que  El seguimiento debe incluir la revaloración de la indica-
demuestren que la PPE con 3 fármacos sea mejor que con 2, ción a las 24–72 h del inicio del TARV y control del
aunque prevalece la opción de indicar tratamiento triple de modo cumplimiento y la tolerabilidad del TARV ası́ como
similar al TARV de inicio. La elección de los FAR dependerá de los serologı́a al VIH, el VHB y el VHC (estos en caso de fuente
efectos adversos potenciales y de las preferencias de los infectada o con sospecha) a los 1, 3 y 6 meses tras la
sanitarios, teniendo en cuenta que la intolerancia a los FAR entre exposición.
el personal sanitario es muy elevada (50%).
Para establecer la necesidad de profilaxis debemos conocer el
tipo de exposición y solicitar, tras consentimiento informado,
serologı́a rápida frente al VIH, el VHB y el VHC del paciente fuente Profilaxis postexposición no ocupacional
y del trabajador.
En las exposiciones que precisen profilaxis se recomienda un La indicación de la PPE no ocupacional se basa en la patogenia
TARV que incluya 2 AN, con un IP potenciado. En los casos que no de la infección por el VIH, en estudios observacionales realizados
pueda administrase un TARV basado en IP o que sea intolerante, la principalmente en mujeres vı́ctimas de violaciones y en hombres
sustitución de este por EFV (se debe recordar que no puede con prácticas sexuales con otros hombres de alto riesgo, en la
administrarse embarazadas) o la combinación de ZDV + 3TC+ TDF información procedente de otras profilaxis frente al VIH (exposi-
podrı́an ser buenas opciones810–812. La NVP no es aconsejable por ción ocupacional, transmisión vertical) y en datos de experimen-
las posibles toxicidades cutáneas y hepáticas810. tación animal. Todos ellos apoyan en mayor o menor grado la PPE
En caso de conocer o sospechar que el paciente fuente tiene un no ocupacional con FAR.
virus resistente, se deben seleccionar FAR sin resistencia cruzada. Se El mayor riesgo de transmisión es la relación anal receptiva no
ha demostrado que una elevada proporción de virus de los casos protegida (0,5–3%) con varón VIH +, seguido del intercambio de
fuente presentan mutaciones de resistencia, especialmente a AN y jeringuillas (0,67%), la punción percutánea con VIH+ (0,3%), la
NN813. El MVC, el RAL o el T20 no se recomiendan para PPE, salvo en relación vaginal receptiva (0,05–0,8%) o la vaginal o anal insertiva
casos excepcionales de multirresistencia. El PNS/Gesida814, la (0,05–0,065%). La relación orogenital receptiva e insertiva tiene un
EACS548,815 y otros organismos han actualizando las recomendacio- riesgo menor (0,005–0,01%)815–817. Aumentan también el riesgo la
nes de TARV postexposición ocupacional y no ocupacional cuyo presencia de ITS o las agresiones sexuales.
texto está disponible en sus respectivas páginas web. Inicialmente existió cierta preocupación de que la extensión de
A toda persona que se haya evaluado por PPE debe ofrecérsele la PPE no ocupacional pudiera reducir las medidas de prevención
un plan de seguimiento que incluirá información, apoyo psicoló- primaria al existir una supuesta )profilaxis para el dı́a después* y
gico y control de los posibles sı́ntomas de primoinfección. Si se le relajar la seguridad en las prácticas sexuales o de las inyección de
prescribió PPE, se debe controlar dentro de las primeras 72 hs para drogas. Sin embargo, se ha demostrado que si la PPE no
revalorar necesidad de profilaxis y conocer si el trabajador ha ocupacional se acompaña de la oportuna intervención educativa
presentado reacciones adversas, interacciones y problemas de se pueden reducir las prácticas de riesgo818. Es importante en este
adherencia. Se programarán controles analı́ticos y serológicos a sentido realizar una historia sexual en la primera visita y de forma
las 4 semanas y a los 3 y 6 meses. periódica, junto con cribado de ITS, y discutir con el paciente los
métodos para la prevención de la transmisión del VIH en las
relaciones sexuales. Algunos problemas de la PPE no ocupacional
Recomendaciones (niveles B y C)
son que a menudo no se conoce la situación serológica de la
fuente, el inicio de la profilaxis suele ser más tardı́o y el nivel
 Los servicios sanitarios deben disponer de un manual
de abandonos suele ser más alto, ya sea por efectos adversos de
escrito sobre las actuaciones y las derivaciones que se
los FAR o por simples pérdidas del seguimiento818. Estudios de
deben seguir en el caso de exposición al VIH, profesional o
coste-eficacia demuestran que únicamente las relaciones de alto
no, con disponibilidad de diagnóstico serológico rápido y
riesgo con fuentes documentadas HIV positivas son coste-
con accesibilidad de 24 h a los fármacos utilizados en la
efectivas819.
PPE.
En las recomendaciones de los CDC815 y del PNS/Gesida814 se
 Se debe valorar el caso fuente (VIH confirmado o
insiste en 2 aspectos claves de la PPE no ocupacional: 1) la
sospechoso), el estado serológico de la persona expuesta
actuación médica no debe ceñirse exclusivamente a valorar
y las caracterı́sticas de la exposición para indicar la PPE.
la indicación de PPE con FAR, sino que debe contemplar la oferta
 La administración de PPE debe iniciarse lo antes posible,
de la prueba para el VIH, la educación sanitaria para la reducción
mejor en las primeras 4 h, y hasta las 72 h. No está
del riesgo de adquisición del VIH, la valoración del riesgo de
indicada después de 72 h y su duración será de 4 semanas.
transmisión de otras infecciones y el seguimiento clı́nico, y 2) la
 Cuando esté indicada la PPE, se recomienda una pauta
decisión de llevar a cabo PPE con FAR ha de ser tomada por el
convencional con 3 FAR. Se recomiendan combinaciones
médico y el paciente de forma individualizada, valorando sus
fijas (TDF+FTC o ZDV + 3TC), asociadas a un IP potenciado
beneficios y su riesgos y desaconsejándola en personas con
(similar al tratamiento de inicio). Si no se puede adminis-
exposiciones repetidas. La PPE debe considerase teniendo en
trar TARV basado en IP, podrı́a sustituirse el IP potenciado
cuenta el nivel de riesgo, la vı́a de exposición, el estado serológico
por EFV o bien por un tratamiento con 3 AN: ZDV/
o las prácticas de riesgo de la persona fuente, ası́ como el
3TC+ TDF o TDF/FTC+ ZDV.
TARV recibido por el paciente fuente en caso de estar infectado
 Si se sospecha que el virus del caso ı́ndice puede tener
por el VIH y la existencia de factores de riesgo añadidos820–823
resistencia a uno o varios fármacos, la profilaxis no debe
(tabla 19).
 ARTICLE IN PRESS

362.e68 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

Tabla 19
Recomendaciones de profilaxis postexposición

PPE recomendada si:

Exposición a: Tipo exposición Fuente

Sangre u otros fluidos potencialmente infectivos Penetración SC o IM con aguja IM/IV o sistema IV VIH+ , o desconocido pero con factores de riesgo
Accidente percutáneo (instrumento cortante o aguja) VIH+
Contacto 415 min con mucosas o piel no intacta
Secreciones genitales Sexo anal o vaginal VIH+ , o desconocido pero con factores de riesgo
Sexo oral receptivo con eyaculación VIH+
UDVP Intercambio de jeringuilla o agujas VIH+

Régimen terapéutico:
TDF/FTC o ZDV + 3TC+ IP/r
Alternativas:
TDF/FTC o ZDV + 3TC+ EFV
ZDV + 3TC + TDF

/r: potenciado con ritonavir; 3TC: lamivudina; EFV: efavirenz; FTC: emtricitabina; IP: inhibidor de la proteasa; IM: intramuscular; IV: intravenosa; SC: subcutánea;
TDF: tenofovir; UDPV: usuarios de drogas por vı́a parenteral; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; ZDV: zidovudina.
 En casos de intolerancia o imposibilidad de usar TARV basados en IP/r.

1400
1292,44
1212,16
1200

1000 927,6
917,7
837,42 847,18 866,06
812,88 826,33
785,78
800 732,6 746,05
725,67
645,39 657,8
600 577,52

400

200
P

L
r

/r

r
V/

V/

V/

V/

V/

V/

V/

V/

V/

RA

RA
V
NV

EF

NV

EF

SQ

FP

LP

SQ

FP

DR

AT

LP

DR

AT
C+

C+

C+

C+
C+

C+

C+

C+
C+

C+

C+

C+
C+

C+

C+

C+
3T

FT

3T

FT
3T

FT

3T

FT
3T

FT

3T

FT
3T

FT

3T

FT
C/

C/
F/

F/
C/

F/

C/
C/

C/

F/
F/

F/
C/

C/
F/

F/
TD

TD
AB

AB
TD
AB

TD
AB

TD

TD
AB

AB
TD

TD
AB

AB

Figura 2. Coste mensual de los tratamientos preferentes (según tabla 4).

La elección de los FAR , el inicio y la duración es similar a la PPE lación de la respuesta inmunitaria celular en pacientes con CVP
ocupacional, con la salvedad de que el EFV no es aconsejable por indetectable (autoinmunización); 2) reversión de mutaciones del
su baja concentración en las secreciones genitales (inferior al 10% VIH en pacientes en multifracaso antes del TARV de rescate, y 3)
de concentración en plasma) y su posible efecto teratógeno812. reducción de la exposición al TARV, principalmente en pacientes
con CVP indetectable, para prevenir o revertir efectos adversos,
mejorar la calidad de vida y, en menor grado, disminuir el gasto
Recomendaciones (nivel C) sanitario (vacaciones terapéuticas).
Prácticamente se han abandonado los 2 primeros plantea-
 La PPE no ocupacional debe individualizarse y llevarse a mientos al no obtener resultados positivos820–823. El plantea-
cabo en el marco de una intervención médica integral. miento teórico de la IST para la autoinmunización era conseguir,
 La PPE no ocupacional debe recomendarse en las mediante brotes de replicación viral intermitente, la estimulación
situaciones denominadas de )riesgo apreciable* si se de la respuesta inmunitaria especı́fica frente al VIH con el fin de
dan las siguientes condiciones: a) instauración precoz conseguir una baja replicación viral que permitiera mantener a los
(similar a la PPE ocupacional); b) ausencia de contra- pacientes libres de TARV durante perı́odos prolongados. Algunos
indicaciones para tomar FAR; c) exposición excepcional, y estudios demostraron que, aunque era posible inducir una
d) garantı́a de seguimiento clı́nico y analı́tico del paciente. respuesta inmunoespecı́fica frente al VIH, el porcentaje de
 Los fármacos por emplear, su duración y el seguimiento pacientes que controlaron la replicación viral en ausencia del
de los pacientes será igual que en la PPE ocupacional. TARV fue muy bajo821–823.
 En caso de exposición sexual debe valorarse el riesgo de Las IST previas a un TARV de rescate con el objetivo de revertir
ITS y embarazo. las resistencias a los FAR824,825 y mejorar la respuesta a este no
han demostrado beneficio virológico o inmunológico377,378,826,827
y durante la IST existe un mayor riesgo de progresión clı́nica.
En un contexto similar, en pacientes con CVP detectable y en
Nuevas estrategias multifracaso, se han experimentado las llamadas interrupciones
parciales de tratamiento. Estas consisten en interrumpir los IP
Interrupciones supervisadas del tratamiento manteniendo los AN a los que el virus es resistente. Con esta
estrategia se perpetuán las mutaciones virales que condicionan
Las interrupciones supervisadas del TARV (IST) se plantearon baja capacidad replicativa, se contiene la replicación viral y se
inicialmente con algunos de los siguientes objetivos: 1) estimu- preserva los linfocitos CD4192,827. Por tanto, esta estrategia de
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Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91 362.e69

Tabla 20
Coste mensual de los antirretrovirales de uso más frecuente

Nombre genérico Nombre Presentación Coste Coste/ Unidades/ Coste/ Coste/ Coste total Pauta
comercial (PVL + 4% unidad mes mes mes RTV mensual de la
IVA) pauta

Análogos de nucleósido y nucleótido

Abacavir Ziagen 300 mg 60 234,72 3,91 60 234,72 234,72 ABC 300 mg/
comp. 12 h
Didanosina Videx 40 mg 30 cáps. 160,56 5,35 30 160,56 160,56 ddI 400 mg/
24 h
Didanosina Videx 250 mg 30 cáps. 100,34 3,34 30 100,34 100,34 ddI 250 mg/
24 h
Emtricitabina Emtriva 200 mg 30 cáps. 153,24 5,11 30 153,24 153,24 FTC 200 mg/
24 h
Estavudina Zerit 40 mg 448 cáps. 1.213,84 2,71 60 162,57 162,57 d4T 40 mg/
12 h
Estavudina Zerit 30 mg 448 cáps. 1.174,65 2,62 60 157,32 157,32 d4T 30 mg/
12 h
Lamivudina Epivir 300 mg 30 153,24 5,11 30 153,24 153,24 3TC 300 mg/
comp. 24 h
Tenofovir Viread 245 mg 30 300,25 10,00 30 300,25 300,25 TDF 300 mg/
comp. 24 h
Zidovudina Retrovir 300 mg 60 171,12 2,85 60 171,12 171,12 ZDV 300 mg/
comp. 12 h
Zidovudina Zidovudina 300 mg 300 615,18 2,05 60 123,04 123,04 ZDV 300 mg/
combinopharm cáps. 12 h

Análogos de nucleósido y nucleótido en combinación

Abacavir + lamivudina Kivexa 600/300 mg 30 369,76 12,33 30 369,77 369,76 Kivexa 1c/
comp. 24 h
Emtricitabina+ tenofovir Truvada 200/245 mg 30 450,04 15,00 30 450,04 450,04 Truvada 1c/
comp. 24 h
Zidovudina + LAMIVUDINA Combivir 150/300 mg 60 302,03 5,03 60 302,03 302,03 Combivir 1c/
comp. 12 h
Zidovudina + lamivudina+ abacavir Trizivir 300/150/ 509,93 8,50 60 509,93 509,93 TZV 1c/12 h
300 mg 60
comp.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos

Efavirenz Sustiva 600 mg 30 275,63 9,19 30 275,63 275,63 EFV 600 mg/
comp. 24 h
Nevirapina Viramune 200 mg 60 207,68 3,46 60 207,68 207,68 NVP 200 mg/
comp. 12 h
Etravirina Intelence 100 mg 120 468,00 3,9 120 468,00 468,00 ETR 200 MG/12
comp. H

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos en combinación con análogos de nucleósidos y nucleótidos

Efavirenz + emtricitabina+ Atripla 600 mg 729,12 24,30 30 729,12 729,12 Atripla 1c/
tenofovir 24 h
200 mg
245 mg
Comp.

Inhibidores de la protease
Atazanavir Reyataz 200 mg 60 cáps. 454,05 7,57 60 454,05 454,05 ATV 400 mg/
24 h
Atazanavir Reyataz 150 mg 60 cáps. 454,05 7,57 60 454,05 23,36 477,42 ATV/r 300/
100 mg/24 h
Atazanavir Reyataz 300 mg 30 cáps. 454,05 7,57 60 454,05 23,36 477,42 ATV/r 300/
100 mg/24 h
Darunavir Prezista 300 mg 120 666,40 5,55 120 666,40 46,72 713,17 DRV/r 600/
comp. 100 mg/12 h
Darunavir Prezista 600 mg 60 666,40 11,11 60 666,40 46,72 713,17 DRV/r 600/
comp. 100 mg/12 h
Darunavir Prezista 400 mg 60 444,30 7,40 60 444,30 46,72 467,66 DRV/r 800/
comp. 100 mg/24 h
Fosamprenavir Telzir 700 mg 60 329,57 5,49 60 329,57 46,72 376,29 FPV/r 700/
comp. 100 mg/12 h
Indinavir Crixivan 400 mg 180 272,22 1,51 120 181,48 46,72 228,20 IDV/r 800/
cáps. 100 mg/12vh
Lopinavir + ritonavir comp Kaletra 120 comp. 416,02 3,47 120 416,02 416,02 LPV/r 2 comp/
12 h
Nelfinavir Viracept 250 mg 270 306,91 1,14 300 341,02 341,02 NFV 1250 mg/
comp. 12 h
Saquinavir Invirase 500 mg 120 316,11 2,63 120 316,12 46,72 362,84 SQV/r 1000/
comp. 100 mg/12 h
Ritonavir Norvir 100 mg 336 261,65 0,78 60 46,72 46,72 46,72 RTV 100 mg/
cáps. 12 h
Tipranavir Aptivus 250 mg 120 733,20 6,11 120 733,20 93,44 826,64 TPV/r 500/
cáps. 200 mg/12 h
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362.e70 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

Tabla 20 (continuación )

Nombre genérico Nombre Presentación Coste Coste/ Unidades/ Coste/ Coste/ Coste total Pauta
comercial (PVL + 4% unidad mes mes mes RTV mensual de la
IVA) pauta

Inhibidores de la fusion
Enfuvirtida Fuzeon 90 mg/ml 60 1.586,38 26,44 60 1.586,37 1586,37 T20 90 mg/
viales 12 h

Inhibidores de la union
Maraviroc Celsentri 150 y 300 mg 816, 00 13,6 60 816 816 MVC 300 (o
comp. 150) mg/12 h

Inhibidores de la integrasa
Raltegravir Isentress 400 mg 60 842,40 14,04 60 842,40 842,40 RAL 400 mg/
comp. 12 h

/r: potenciado con ritonavir; ATV: atazanavir; DRV: darunavir; FPV: fosamprenavir; IDV: indinavir; LPV: lopinavir; MVC: maraviroc; NFV: nelfinavir; PVL: precio de venta
laboratorio; RAL: raltegravir; RTV: ritonavir; SQV: saquinavir.
 Precio de venta laboratorio más IVA (en euros).

interrupciones parciales de tratamiento podrı́a plantearse en

pacientes seleccionados hasta disponer de nuevos fármacos de
Recomendaciones
rescate.
Las IST para reducir la exposición al TARV (vacaciones
 No se recomienda la IST como forma de autoinmunización
terapéuticas) tienen como objetivo evitar o revertir toxicidades,
(nivel B) ni como parte de una estrategia de rescate (nivel
mejorar la calidad de vida y reducir costes manteniendo la eficacia
A)821–823,825,825,826.
clı́nica e inmunológica828–838. Los riesgos serı́an la presentación
 Se desaconseja la IST guiada por linfocitos CD4. Si se
de un sı́ndrome retroviral agudo con rebrote viral, el deterioro
plantea en una situación muy seleccionada, se deberı́an
inmunológico y la progresión clı́nica, la aparición de nuevas
cumplir las siguientes condiciones: 1) el paciente no está
mutaciones (resistencia), más posibilidades de transmisión del
dispuesto a continuar el TARV de forma indefinida; 2)
VIH y el aumento de enfermedades cardiovasculares y hepáticas
tiene cifras de linfocitos CD4 superiores a 500 células/ml; 3)
no diagnósticas de sida830,833.
el nadir de linfocitos CD4 es superior a 200 células/ml; 4) se
No es fácil comparar los resultados de los estudios publicados o
reiniciará el TARV si las cifras de linfocitos CD4 son
comunicados por diferencias en el diseño, tipo de pacientes
inferiores a 350 células/ml; 5) el paciente debe conocer que
incluidos, criterios para suspender o reiniciar el tratamiento, etc.
existe un incremento del riesgo de enfermedades cardio-
Algunos estudios han mantenido interrupciones fijas830,833,839
vasculares y hepáticas si se interrumpe el TARV y se
mientras que en otros las IST se han basado en las cifras de
reinicia cuando los linfocitos CD4 descienden a menos de
linfocitos CD4831,834,839 e incluso de la CVP192. En el mayor estudio
250 células/ml, y 6) el paciente es consciente de que la
aleatorizado realizado hasta la fecha, el SMART, los pacientes con
replicación viral y el aumento de la CVP suponen más
IST progresaron más a sida o muerte y además presentaron en
posibilidades de transmitir el VIH y tomará las medidas
mayor proporción episodios cardiológicos o hepáticos192. Es
adecuadas (nivel C)192,828.
probable que la cifra de linfocitos CD4 de 250 células/ml como
criterio de reinicio fuera demasiado baja y favoreciera un curso
desfavorable. Ası́, en otros estudios en los que el TARV se reiniciaba
con una cifra de linfocitos CD4 de 350 células/ml834,836–839, la
evolución fue favorable, especialmente en pacientes cuyo nadir de Tratamientos inmunomediados
linfocitos CD4 era superior a 200 células/ml836,838. Esta estrategia El TARV suprime de forma eficaz la replicación viral, lo que se
podrı́a ser de utilidad en los que iniciaron el TARV con cifras de sigue de una reconstitución importante del sistema inmunitario.
linfocitos CD4 superiores a 350–500 células/ml y que permanecen Sin embargo, la respuesta inmunoespecı́fica frente al VIH no suele
con CVP indetectable si no han presentado trombocitopenia. recuperarse y además en algunos casos la reconstitución inmu-
El riesgo de desarrollo de resistencias en las pautas que nológica es parcial. Para el primer caso se han ensayado las
incluyen un NN829 se puede reducir interrumpiendo la NVP o el vacunas terapéuticas y en el segundo caso el tratamiento con
EFV una semana antes, lo que evita la )monoterapia* con inmunomoduladores como la IL-2.
fármacos de vida media prolongada834.
En cualquier caso, la principal razón para no recomendar en la Citoquinas: interleucina-2
actualidad las estrategias de )vacaciones terapéuticas* es el En algún ensayo clı́nico y series prospectivas843–845 se ha
hallazgo en el estudio SMART de un aumento en la incidencia demostrado que la IL-2, administrada de forma intermitente por
de enfermedades cardiovasculares y hepáticas192,840. En subestu- vı́a subcutánea (4,5 a 7,5 MU cada 12 h durante 5 dı́as cada 8
dios del SMART840 y otros estudios como el STACCATO841 y el semanas) en combinación con TARV aumentaba de forma
estudio español STOPPAR842 se ha demostrado que la pérdida de importante el número de linfocitos CD4 y se asociaba con una
control de la replicación viral darı́a lugar al aumento de citoquinas mejor respuesta virológica en comparación con el TARV.
proinflamatorias como MCP-1, sVCAM-1 o IL-6, entre otras, lo que Para saber si estos cambios inmunológicos se traducı́an en
contribuirı́a al aumento del riesgo cardiovascular tras la inte- mejorı́as clı́nicas, se llevaron a cabo 2 grandes ensayos
rrupción del TARV. clı́nicos denominados SILCAAT (1.695 sujetos con cifras de
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Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91 362.e71

linfocitos CD4 de entre 50–299 células/ml) y ESPRIT (4.111 frente a cepas de VIH resistentes a RAL. En la actualidad su
pacientes con cifra de linfocitos CD4 superiores a 300 células/ml), desarrollo clı́nico está iniciándose853.
cuyos resultados se han publicado846. El punto final de evaluación El VCV es nuevo antagonista de los correceptores CCR5 que se
era el mismo en ambos estudios: presencia de EO o muerte. A administra una vez al dı́a potenciado con RTV y cuya eficacia y
pesar de que en ambos se evidenció un aumento significativo de tolerancia se están estudiando en pacientes que reciben el primer
linfocitos CD4 (una diferencia de 59 células a favor del grupo tratamiento y en pretratados854–856. Un ensayo clı́nico en
de IL-2 en el SILCAAT y de 160 en el ESPRIT), lamentablemente pacientes sin tratamiento previo en el que se comparaba el VCV
ambos estudios demostraron que el aumento de linfocitos con el EFV se suspendió por menor eficacia virológica del VCV855.
CD4 como consecuencia del uso de IL-2 no se asociaba En pretratados, VICTOR E-1856 es un ensayo clı́nico doble ciego que
a una reducción de EO o a un aumento en la supervivencia de compara el VCV a dosis de 30 y de 20 mg en QD frente a placebo,
estos pacientes. El RR de EO/muerte fue de 0,91 (0,70–1,18; ambos combinados con un nuevo IP/r además del tratamiento
p ¼0,47) y de 0,93 (0,75–1,16; p ¼0,52), respectivamente. En optimizado, en pacientes con tropismo R5, con experiencia a 3 o
cambio, los pacientes de las ramas de IL-2 presentaron más clases de FAR y con CVP de 1.000 copias/ml o más a pesar de
mayor toxicidad, sobre todo grado 4, gastrointestinal y psiquiá- recibir TARV durante 6 semanas o más. El objetivo primario fue el
trica. Los autores concluyeron que los linfocitos CD4 aumentados cambio en la CVP a las 48 semanas y fueron objetivos secundarios
tras el uso de IL-2 no serı́an funcionalmente equivalentes conocer la proporción de pacientes con CVP inferior a 400 y a
a los CD4 resultantes de la supresión virológica tras el uso de 50 copias/ml. Se incluyó a 116 pacientes, de los que 33 (85%) lo
TARV. completaron, 35 (88%) y 18 (49%) pacientes en cada grupo (VCV
30 mg, VCV 20 mg y placebo). A las 48 semanas, el descenso medio
de la CVP fue de 1,77,  1,75 y  0,79 log10, respectivamente; el
Recomendación
incremento medio de linfocitos CD4 fue de 102, 136 y 63 células/
ml, y la proporción de pacientes que alcanzaron una CVP inferior a
 Los resultados de 2 grandes ensayos clı́nicos desaconse-
50 copias/ml fue del 56, el 52 y el 14% respectivamente. La dosis de
jan el uso de IL-2 en pacientes infectados por el VIH con el
VCV de 30 mg mostró una mayor eficacia virológica en los
objetivo de aumentar su inmunidad porque no se asocia a
pacientes con CVP basal superior a 100.000 copias/ml. El porcen-
una reducción de EO ni de mortalidad y sı́ a un aumento
taje de efectos adversos grado 3–4 fue similar en los 3 grupos y no
de toxicidad (nivel A)846
se relacionaron con la dosis de VCV.
También están en fase relativamente avanzada de investigación
los inhibidores de la maduración857, y hay potenciales avances
Inmunizaciones terapéuticas dentro de las familias existentes como inhibidores de la trans-
El objetivo de las inmunizaciones terapéuticas es potenciar la criptasa inversa con un nuevo mecanismo de acción o inhibidores
respuesta inmunoespecı́fica frente al VIH. Se han realizado varios de la fusión de vida media prolongada. Aunque la descripción de
estudios con diferentes vacunas terapéuticas en los que se ha estos fármacos escapa a los objetivos de estas guı́as, vale la pena
observado una respuesta inmunoespecı́fica variable frente al VIH, comentar que es probable que en pocos años aumente de forma
pero no se ha observado un claro beneficio inmunológico, considerable el arsenal terapéutico frente a la infección por el VIH.
virológico o clı́nico847. En la actualidad, las vacunaciones
terapéuticas están en el ámbito exclusivamente experimen-
tal848,849. Coste comparativo de las diferentes combinaciones de fármacos
antirretrovirales
Nuevos antirretrovirales
A pesar de la larga lista de FAR disponibles, la imposibilidad de En los últimos años, gracias al TARV, se ha reducido la
erradicar el VIH, los requerimientos de adherencia, las toxicidades mortalidad relacionada con el sida y ha mejorado la calidad de
a largo plazo y el desarrollo de resistencias cruzadas entre clases o vida de los pacientes. Sin embargo, el TARV tiene un elevado coste
familias de FAR obligan a buscar nuevos fármacos para el control y, en un entorno donde los recursos son limitados, es necesario
duradero de la infección por el VIH. gestionar correctamente el gasto. Por esto, se considera conve-
Existen fármacos no comercializados pero en fases avanzadas niente introducir en estas guı́as unas tablas comparativas de los
de investigación y accesibles dentro de programas de acceso costes de las diferentes combinaciones de TARV utilizadas como
expandido o en fase III de investigación: el NN rilpivirina tratamiento de inicio (fig. 2), ya que existen diferencias
(TMC278), el IInt elvitegravir (EVG) y el antagonista CCR5 VCV. sustanciales entre ellas: el gasto mensual con pautas de eficacia
La rilpivirina (TMC278) es otro NN en fase III, con buenos datos similar puede diferir en cantidades superiores a los 600 euros.
preliminares, que muestra una eficacia similar al EFV en pacientes En la tabla 20 se indica el precio de venta laboratorio con IVA
sin tratamiento previo y con menor toxicidad sobre el SNC850. (4%) de los antirretrovirales disponibles en España en el año 2010.
Tiene una vida media larga y se puede dar una vez al dı́a. A la hora de utilizar la información del coste, hay que tener en
El EVG es un nuevo IInt que se administra a dosis de 125 mg/dı́a cuenta que además de los costes directos, cada alternativa posible
potenciado con 100 mg de RTV851. Tiene el inconveniente de presenta aspectos especı́ficos como diferente perfil de reacciones
presentar resistencia cruzada con el RAL. En un estudio de búsqueda adversas y otros aspectos relacionados con el seguimiento clı́nico
de dosis, parcialmente ciego y con resultados a 48 semanas, se está que podrı́an requerir distinto consumo de recursos. Por esto,
evaluando que el EVG no presente inferioridad frente a un IP/r en y a pesar de sus limitaciones, es deseable que se incorpore la
pacientes con infección por el VIH con experiencia previa a otros evaluación farmacoeconómica con objeto de determinar la
FAR852. A las 24 semanas, el descenso de la CVP fue de  1,4, 1,7 y eficiencia de las nuevas estrategias o de los nuevos medicamen-
1,2 log10 copias/ml en las ramas de EVG 50 mg, EVG 125 mg e IP/ tos. Este aspecto es especialmente relevante en el momento
rC, respectivamente (p¼0,02 a dosis de 125 mg frente al IP/rC). el actual, ya que disponemos de múltiples alternativas de elevada
EVG potenciado con RTV fue bien tolerado y no se identificaron eficacia para el control crónico de la infección por el VIH. Aunque
toxicidades relacionadas con la dosis del fármaco. las decisiones en el caso del tratamiento de rescate están muy
El S/GSK 1349572 es un IInt de nueva generación con un perfil condicionadas por factores tales como resistencias, adherencia o
de resistencias diferente a RAL y que presenta actividad in vitro toxicidad, es probable que, en el caso del paciente sin fracaso
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362.e72 Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(6):362.e1–362.e91

previo o en situación de primer fracaso, pudiera incluirse el immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl
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toma de decisiones para seleccionar la alternativa. Algunos PNS para mejorar la adherencia al tratamiento antirretroviral [actualizado
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