Respuesta celular frente a la injuria
Esta historia comienza con Rudolph Virchow, el cual, apenas unos años después de enunciada la teoría celular de Schleiden y
Schwann, pensó, adelantándose bastante a la época, que algunas enfermedades pudieran tener algún correlato que pudiera
investigarse usando el microscopio. Esa función de la disciplina de la patología es conocida hoy como la patología celular.
Esta clase se llama Defensa celular contra a la injuria, pero de forma obvia, aquí vamos a tener que cubrir un espectro un poco
más amplio. Si uno habla de Defensa celular contra a la injuria, estaría analizando en una sola célula lo que ocurre en el resto
de ellas. Pero, es rotundamente distinto cuando una célula está sola, sin genes que tengan que ver con las relaciones sociales de
la célula; a que se encuentre inserta en un organismo complejo, donde se han desarrollado una variedad tremenda de genes
para esa función.
El organismo humano está constituido por cerca de 1014, que representan entre
45 y 46 duplicaciones desde el cigoto. El ritmo de división es propio para los 206 distintos tipos celulares. Algunas estructuras
van a requerir de la muerte celular programada para formarse.
¿Cuánto recicla uno?
1010/día son destruidas, por lo que debemos formar esa misma cantidad cada día si queremos mantener el régimen estacionario.
Existen agentes que actúan a nivel célula, tejido, órgano, sistema u organismo. Si son normales (sic) o estímulos la respuesta
será fisiológica, normal y armónica. Si el agente es injuriante la respuesta será fisiopatológica, anormal e inarmónica. Esto
puede ocurrir en distintos grados. Si se mantiene el régimen estacionario y la célula se mantiene excitable la respuesta será
fisiológica. Pero si el estímulo aumenta en cantidad o calidad vamos a tener otra forma de respuesta celular.
Entonces, vamos a poder responder mediante la adaptación, donde la estructura puede crecer o decrecer y dependiendo de la
cuantía va a llegar un instante en el que no vamos a poder volver. En este caso vamos a tener una respuesta patológica.
En los daños irreversibles el propio estímulo va a destruir a la célula o la célula se va a auto-eliminar. En ambas situaciones no
habrá capacidad de respuesta.
De manera que una célula normal, cuando es injuriada, dependiendo de la
intensidad y duración del estímulo, va a poder hacer cambios adaptativos
mediante adaptaciones o también puede llegar a hacer cambios reversibles
mediante degeneración o llegar directamente a cambios irreversibles que
provocan primero muerte celular y luego un proceso de descomposición
llamado necrosis.
La secuencia normalmente aceptada es que la célula normal es injuriada
(por un agente con intensidad y duración determinadas), que se manifiesta
de forma molecular, en primera instancia, que no es visible al microscopio
óptico (lo es al electrónico), para después tener los correlatos al
microscopio óptico y más tarde obtener la macroimagen de la lesión.
Algo bastante curioso es que hay dos grandes procesos que son
tremendamente poco ortodoxos, que son la epigenética (no todos los
mecanismos hereditarios están codificados por ac. Nucléicos) y lo otro es
que existen controles de calidad a lo largo de cada uno de los procesos que
tienen que ver con moléculas de importancia biológica, como la síntesis
proteica, por ejemplo.
Así que si yo tengo una célula normal, como una célula muscular, si la
someto a una sobrecarga de trabajo, por ejemplo, esta se va a hipertrofiar,
como también puede llegar a tener un daño celular reversible, pero si se la
somete a daño isquémico, podemos pasar a un estado reversible, que podría
llegar a muerte celular o, si la isquemia fue muy espantosa, llegar
directamente a la muerte celular (lo que cual es muy raro en músculo
porque es una estructura muy resistente).
Si ustedes comparan la célula normal con una dañada en forma reversible van a notar diferencias en su fenotipo. Esta última se
deforma, se hincha, etc… Y cuando la célula se murió verán disolución, defectos en la membrana, etc…
Causas de injuria y muerte celular
• Isquemia (disminución del aporte sanguíneo a los tejidos)
• Hipoxia y anoxia (disminución o carencia de oxígeno)
• Agentes físicos (distintos mecanismos, temperatura, presión, radiación, incluso pueden utilizar mecanismos
epigenéticos)
• Agentes químicos (distintos mecanismos)
• Agentes biológicos (distintos mecanismos)
• Inmunidad (reacciones de hipersensibilidad, autoinmunidad)
• Desórdenes genéticos (productos alterados, acumulación)
• Carga de trabajo incrementada (aumento de la temperatura, agotamiento de reservas)
• Envejecimiento (abiotrofia (daño acumulativo que recibe durante la vida celular), disminución de la capacidad de
adaptación)
Si ocurre una mutación en la región codificadora de un gen que generará una secuencia anormal pueden ocurrir 4 eventos:
Proteína inestable (en cantidad disminuida)
Proteína adquiere una nueva propiedad (infrecuente)
Proteína adquiere mayor funcionalidad (infrecuente)
Proteína pierde funcionalidad (frecuente)
Si ocurre en la zona reguladora puede ocurrir ganancia de función por aumento de producción o disminución de función por
una baja en la producción.
La estructura primaria da la secundaria y terciaria y si tenemos subunidades, la cuaternaria. Uno se queda con la idea que la
proteína se pliega sola. ¿Alguna vez han hecho jalea? Son aprox. 100gr en un 1 lt de agua. ¿Ven como queda? Está diluida al
1%. La célula está diluida al 10%. ¿Será fácil que una proteína se doble sola ahí? No, por eso es asistida en determinados
compartimientos al interior del Golgi o la toman las proteínas chaperonas.
Entonces, ¿qué puede ocurrir con una proteína anómala?
En primer lugar le puede ocurrir que los sistemas de reconocimiento que son sistemas químicos, agarren a la proteína, la tiran
al proteosoma y así sea destruida. La segunda posibilidad es que la proteína se agregue y aquí caen algunas patologías
degenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, que se caracteriza por sus agregados proteicos. Esto tiene una consecuencia
bastante importante, la dominancia negativa.
Esto consiste en lo siguiente, un individio heterocigoto tiene un gen para una proteína normal y para otra que se dobla
inadecuadamente. Cuando la proteína buena es transportada desde el golgi como subunidad, es ensamblada con una subunidad
mutante formando un oligómero, que es desconocido y enviado a un proteosoma. Se acepta que se puede funcionar
normalmente hasta con un 8% de función de una enzima. Esto es importante en enfermedades como la fibrosis quística, donde
los canales de cloro son enviados al proteosoma (importante en lo que se refiere al mecanismo de control, pero no es
dominancia negativa. La fibrosis se da en homocigotos recesivos).
No solamente tenemos este control de calidad en la formación de proteínas, también existe al nivel de ácidos nucleicos, como
se ve en la formación de dímeros de timina.
Hasta el momento habíamos visto que los sistemas de control de calidad reconocían fallas de estructura química, pero no
funcionales. Es decir, no les importa función, si hay problemas estructurales, destruyen igual. Pero, hay veces en que una
proteína, aunque tenga una falla estructural, es agarrada por una chaperona externa y así
es salvada de la degradación, haciendo un equivalente a lo que más señala la terapia
genética.
Hay controles de calidad a nivel de la maduración del ARN de trasferencia y a nivel de
las proteínas. La estructura primaria, formada por los aminoácidos, secundaria
formando, hélices, por ejemplo, terciaria tridimensional y cuaternaria, como
subunidades y ahí existe un control llamado post traslacional en el cual las proteínas
alteradas son forzadas a asumir su configuración normal por las proteínas chaperonas y
en el caso que no se consiga, son destruidas.
Esta es la génesis de la formación de fibras de amiloide que se ven
en la enfermedad de Alzheimer, en lo que lo interesante es esto: la
formación de oligómeros en los que existe una versión correcta e
incorrecta, lo que llega a dominancia negativa.
¿Qué le puede pasar a la proteína mal doblada?
1° Que se extravíe.
2° Que se agregue, como en enfermedades degenerativas.
3° Dominancia negativa.
Volviendo al tema de la clase, ¿qué pasaría si yo
tengo una célula que espero que crezca y llegue a un tamaño determinado y no lo logra? Ocurre un fenómeno llamado aplasia o
agenesia. Esto ocurre antes del desarrollo del embrión. La aplasia ocurre cuando una población celular no se desarrolla. Como
consecuencia un tejido u órgano no se desarrolla o resulta rudimentario.
O puede ocurrir una hipoplasia que es el caso en que un tejido u órgano no completa su maduración o queda con un tamaño
inferior al esperado. En una hipoplasia renal por ejemplo, aquí tienen el riñón con el tamaño inferior a lo esperado y en
compensación, el otro riñón es hipertrófico.
Como decíamos en algunos casos es necesaria la muerte celular. Los
últimos 5 años han aparecido muchas variantes de los distintos tipos
de muerte celular. Aquí tienen un resumen de ellos. La muerte puede
ser simultánea o en un periodo distinto que la muerte de todo el
organismo. Si muere el organismo, la célula no tiene ATP, no puede
mantener sus funciones y se autolisa, lo que no debe ser confundido
con otros procesos que usan vías distintas. Si el tejido es expuesto a
un trauma o injuria, se llega a una muerte celular no programada, en
que la célula primero muere y luego se llevan a cabo todos los
cambios necróticos. Hay un tipo muerte en que los cambios que
enfrenta la célula después de morir no son parecidos a los
necróticos; en este mecanismo por fallas de bomba, se produce una
hinchazón en la célula la que queda con una imagen distinta a la
necrosis y se conoce como oncosis, por su relación con la presión
oncótica.
Además, tenemos muerte celular programada, la cual es un poco
compleja ya que se divide en MCP activa y MCP no activa.
Existe un tipo de MCP llamado Autoesquizis, que ocurre por acción de
vitaminas en ciertos tipos de casos. A ciertas neuronas las afecta la
necroptosis, proceso que proviene de algunos procesos que
analizaremos más adelante.
La MCP más conocida es la tipo I conocida como apoptosis, también
existe la tipo II, la autofagia y la tipo III, paraptosis. Se vio que había
poblaciones celulares que decaían aún en presencia de inhibidores de
la apoptosis, con cambios diferentes a los producidos en este proceso.
Este tipo de MCP se llamó, paraptosis.
Aunque, la apoptosis, ha sido descrita desde hace muchos años, nunca fue interpretada como lo hizo Kerr, cuando fue
propuesta como MCP.
Recordar que no es requisito la muerte del organismo para que haya necrosis (puede haber, como no). Mientras que la
autolisis ocurre previa muerte del organismo.
Hablemos de la necrosis. Primero la célula recibe una injuria
letal y muere (nótese que la necrosis no es la muerte de la célula
propiamente tal). El núlceo se condensa, se rompe y forma
agregados de cromatina. Desde ahí podemos acceder a distintos
tipos de necrosis: la licuefactiva, en el cual el interior es fluido y
otra en que las células muertas mantienen la estructura, llamada
necrosis de coagulación.
En la apoptosis se producen cambios morfológicos bien definidos,
mientras que en la oncosis, hay hinchazón de la célula.
La necroptosis ocurre en neuronas, responde a señales específicas,
tiene hallazgos comunes con la autofagia y muy importante, este
daño puede ser impedido por una molécula sintética llamada
necrostatina.
En la autoesquizis hay destrucción de células cancerosas por
generación de especies reactivas del oxígeno por vitaminas.
La apoptosis puede ocurrir en forma fisiológica o patológica. La
autofagia que puede ser producida de componentes propios o
componentes extraños y la paraptosis, que difiere de la apoptosis,
por morfología, bioquímica y respuesta a inhibidores de la
apoptosis. Las características de este proceso es que se forman
vacuolas y se hinchan las mitocondrias.
S. Brenner, H. Robert Horvitz, John E. Sulston obtuvieron el Nobel por sus estudios sobre el gusano C. elegans, el cual está
conformado por 959 células, siendo que proviene de una línea celular que debería producir 1090 células, de las cuales 131 son
eliminadas programadamente gracias a los llamados genes de la muerte.
Sobre la apoptosis:
Ninguno de los criterios
morfológicos es patognomónico de
apoptosis, ya que pueden ocurrir en
ausencia de ella.
La célula produce cuerpos
apoptóticos que son fagocitados
por células aledañas, bajo la
consigna “me comes o te mato”.
También pueden ser fagocitados por células de la inmunidad.
Se póstula que, por ejemplo, al momento de sufrir un AVE algunas zonas quedan definitivamente
isquémicas, mientras que otras relativamente dañadas, entonces en las zonas isquémicas ocurriría
necrosis y en las que quedan dañadas se procedería a la MCP.
Como en todas las cosas, hay una concurrencia de factores en lo que se va a destruir, que forma lo que se llama el apoptosoma.
Cuando le ocurre apoptosis a una célula, ésta empieza a transmitarla mediante mediadores a las células próximas, por lo que lo
que empezó en una se puede transmitir. Por esto las células próximas a la apoptótica reciben señales imperativas de fagocitar a
dicha célula, en caso contrario se liberan mediadores que la comienzan a destruir también. Esta es una causa importante de
patología, porque puede ocurrir apoptosis de células que no quiero que destruyan o puede no ocurrir apoptosis de células que
efectivamente deberían destruirse.
Ahora hay una variedad de enzimas que participan en estos procesos. Entonces se ha intentado emplear ratones knock
out, eliminando cada una de las enzimas (proteasas, caspasas) y ver que es lo que ocurre. Cuando se investigó la eliminación
de los genes, en los 13 mil genes que se conocen, se dieron cuenta que, en muchos casos, se eliminaba un gen (uno por uno) y
en vez de generarse una enfermedad, no pasaba ésto. Eso pasò en el 89% de los genes y solamente en un 7% el ratoncito no es
capaz de vivir. Esto es interesante para darse cuenta de los gigantescos mecanismos de reserva que nosotros tenemos.
Entonces las distintas vías que les mencionaba, les
pueden llegar a ocupar los distintos sistemas. Aquí tienen,
por ejemplo, la heterofagia, la cual es de componentes
extraños (algo ingresó: endocitosis, pinocitosis) y lo que
ocupamos aquí son estas vesículas endocíticas, las unimos
con los lisosomas y digerimos. Mientras que en la autofagia
de componentes propios, desde el Golgi se forman estas
vesiculillas internas y estas otras son las que ocupan
sistemas de destrucción de proteínas que pueden ser
totalmente distintas a las que se ocupan en el caso de la
heterofagia.
Entonces aquí ya hablamos de microautofagia (de
elementos pequeños) o macroautofagia (grandes), si se
oxida o no por un determinado camino. Entonces
microperoxifagia: que además involucra al peroxisoma. Se
ve el preautofagosoma, el autofagosoma...
Igualmente puede haber una autofagia que se induce por
chaperonas.
Hay una proteína mutante, que va al sistema de las
proteasas, en endocitada, reciclada y, en algunos, casos
vamos a poder y en otro no con el producto de acumulación. Entonces en algunos casos es capaz de destruir y en otros no; y lo
que se forma son los agregados, que los vamos a encontrar en las enfermedad neurodegenerativas, por ejemplo.
En la autoesquizis de células cancerosas de la vejiga, que si uno las trata con vit C y K, se comienzan a replicar y
eventualmente a disgregarse.
Esto ya lo vimos, pero en la oncosis, aquí llegamos a una necrosis oncótica. Y en la apoptosis dice que llegamos a una
necrosis apoptótica y eso no tiene que ver, por que la necrosis es un proceso que ocurre después que la célula se muere y la
apoptosis ocurre en una célula que se va a morir. Al comparar la oncosis con la apoptosis, en la primera se estudian las
calpainas, se miden las caspasas y en la apoptosis, el proceso es más complejo. Es obvio que es más difícil destruir
programadamente que de manera indiscriminada.
Volviendo a lo anterior, que es lo que nos altera la célula:
•Energía radiante: daño directo o por generación de radicales libres
•Calor :daño directo o aumento de la actividad metabólica de la célula
•Energía eléctrica: daño directo o por calor
•Trauma: agudo o crónico
•Frío: ya sea por formación de cristales o disminución de la actividad metabólica.
Ahora, los agentes biológicos que producen daño:
•Virus
•Rickettsias
•Bacterias
•Hongos
•Protozoos
•Algas (algas que producen enfermedades en los seres humanos. La malaria, agente etiológico es un protozoo, unicelular con
cariotipo parecido a una célula animal, por que tiene cloroplastos, lo que significa que es un alga)
•Helmintos
Los agentes que producen daño pueden ser por competencia de recursos, destrucción de estructuras, que alteren el
metabolismo, que pongan los sistemas de defensa en contra nuestra, etc. En el caso de la Yersinia pestis, agente de la peste
bubónica, libera productos que inducen proteolisis de las proteínas de la membrana, rompen el ADN, matan a las mitocondrias.
Peste bubónica o peste negra por que al enfermo se le inflama un ganglio, el bubón? Y además se pone negro por que toda la
epidermis se necrosa.
Una célula normal si es dañada muy gravemente se muere inmediatamente, si las noxas no son muy intensas se puede
adaptar, a consecuencia del daño puede ir a la injuria celular reversible, por lo que puede volver a ser normal o terminar en
muerte.
De modo que en la injuria con muerte celular uno SIEMPRE ENCUENTRA los siguientes eventos:
Con aumento de Ca+2 se activan las caspasas e ingresan en la mitocondria. Ahí se desacopla la forforilación, el ciclo
de krebs y la respiración.
Si se rompen las membranas, se alteran todas las características de la célula. Y ésta se puede dañar por:
La ruptura hemolítica, puede generar dos radicales OH, y el
radical anión superoxido. En esta imagen hay que tener cuidado por que se
muestra que los radicales libres no son agentes de daño y eso no es así,
excepto en algunos casos.
Además, tenemos mecanismos de defensa para contrarrestar la
generación de radicales libres; en condiciones normales, en la cadena de
transporte de electrones, solamente un 5% la molécula de O2 recibe menos
electrones y forma especies reactivas. Ese rendimiento va disminuyendo en
la medida que uno envejece. Lo que genera daño en el ADN mitocondrial
que codifica las proteína que se encargan del transporte de electrones.
Tiene enzimas las cuales le drenan la energía a las especies reactivas del
O2. Por ejemplo la SOD y la catalasa. Uno puede intercambiar los enlaces
oxigeno-oxigeno, por enlaces azufre-azufre y eso toma especies reactivas
dejándolas menos reactivas.
Hay que tener en cuenta que las especies reactivas también tienen funciones fisiológicas:
O sea que si drenamos demasiadas especies reactivas, pierdo 2dos mensajeros. En le Sd de Down, uno de los mecanismos que
se ha postulado es que hay sobre producción de SOD, lo cual disminuiría las especies reactivas que cumplen funciones
fisiológicas. Al revés en la esclerosis lateral amiotrófica que es una desnutrición de la neurona, una de las formas es por
alteración de la SOD. Entonces el exceso de EROS es el que causa la muerte de las neuronas.
Efecto de los radicales libres en el envejecimiento, los que aumentan mucho, por que el sistema de las mitocondrias se
fatiga.
Entonces las lesiones en las células pueden llevar a
- lesión reversible, recuperación de la célula y entorno al funcionamiento normal.
- Apoptosis y eliminación celular programada
- O muerte y necrosis de la célula.
De manera que todos los agentes etiológicos causantes de la enfermedad emplean vías patogénicas que responden con
daño a las membranas, respiración anaeróbica, radicales libres:
***Reversible – se puede volver atrás. Irreversible – no se puede volver atrás.
**Metaplasia: no es que se transforme de una forma madura a otra, tengo que pasar por una célula troncal, elimino una
población de células troncales y se diferencia de otra muestra
El desarrollo normal, nos lleva a un órgano normal y éste órgano maduro es el que se atrofia. Al verlo al microscopio, como las
células disminuyen, caben más en el campo. Entonces ve una multicelularidad.
Ojo con esto, hay que tener en cuenta tanto el tamaño como el uso, porque uno puediera confindir una atrofia con una
hipoplasia.
TIPOS DE ATROFIA
•FISIOLÓGICA (un órgano o tejido disminuye su tamaño de manera normal): el encéfalo a los 20 años con las
circunvoluciones diferentes, para mayor espacio.
•PATOLÓGICA (un órgano o tejido disminuye su tamaño de manera anormal)
CAUSAS DE ATROFIA.
•Atrofia isquémica: falla suministro de sangre al órgano o tejido.
•Atrofia por presión: la compresión, por ejemplo, de un tumor impide la mantención del tamaño normal.
•Atrofia por desuso (falla en la función trófica, por ejemplo en la poliomielitis, el músculo se atrofia por la muerte de la 2da
neurona
•Atrofia por agotamiento: la sobre-actividad puede llevar a agotamiento de las reservas.
•Atrofia hormonal: falla la influencia trófica de una hormona.
Metaplasia: por ejemplo un tejido conectivo fibroso, con trauma crónico, puede formar hueso o cartílago. Y por ejemplo en el
tracto respiratorio desde células columnares ciliado a células escamosas. No son siempre reversibles.
Degeneraciones.
Son reversibles y son una respuesta a una injuria de poca duración y/o de poca intensidad. Al microscopio de luz se ve
material en el citoplasma, cambios precedidos por cambios moleculares y visibles al M. E. Las células del parénquima son más
vulnerables que células del estroma
Acumulación.
Lipofiscina, en el sd de Reye, por acumlación de lípidos.
Necrosis.
Antes de la necrosis viene la muerte celular, por lo tanto no hay vuelta. Y los cambios, que conducen a la destrucción total con
vertimiento del contenido, son cambios de aspecto del núcleo:
En la picnosis, en una célula muerta, el núcleo se condensa.
En la cariolisis, en una célula muerta, el núcleo se disuelve.
En la cariorrexis, en una célula muerta, el núcleo se fragmenta
CORRELATO A NIVEL SISTÉMICO
Estas enzimas son importantes, porque dan cuenta de la calidad y de la cuantía del daño
