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Revista de Farmacia Clínica y Terapéutica (2010) 35, 617–638 doi:10.1111/j.1365-2710.2009.01143.x

ARTÍCULO DE REVISIÓN

¿Qué sabemos (no) sobre cómo funciona el

paracetamol (acetaminofén)?
K. Toussaint* Farmacia, XC Yang* Farmacia, MA Zielinski* Farmacia, KL Reigle*
Farmacia, SD Sacavage* Farmacia, S. Nagar Doctor y RB Raffa Doctor
Facultad de Farmacia de la Universidad de Temple, Filadelfia, Pensilvania, EE. UU.

RESUMEN
ANTECEDENTES
Lo que se sabe y antecedentes: Aunque el
paracetamol (acetaminofén), NORTE-(4-hidroxife- La reciente convocatoria (junio de 2009) de una reunión
nil)acetamida, es uno de los analgésicos más conjunta de la FDA del comité asesor de seguridad de
utilizados en el mundo, el mecanismo por el cual medicamentos y gestión de riesgos con el comité asesor
produce su efecto analgésico es en gran parte de anestésicos y medicamentos de soporte vital y el
desconocido. Esta falta es relevante porque: (i) el comité asesor de medicamentos sin receta, que tuvo
tratamiento óptimo del dolor hace coincidir el como tema principal de discusión el uso seguro de
mecanismo analgésico con la (pato)fisiología del dolor acetaminofeno (acetaminofeno: paraacetilaminofenol;
y (ii) el descubrimiento moderno de fármacos se basa paracetamol: paraacetilaminofenol; Tylenol:
en un ensayo de detección apropiado. Objetivo: paraacetilaminofenol; APAP: NORTE-acetilpara-
Revisar el perfil clínico y los estudios preclínicos del aminofenol) y un artículo reciente (1) y un comentario
paracetamol como medio para conocer su adjunto (2) en esta revista sobre el riesgo relativo del
mecanismo de acción analgésico. Métodos: Se realizó paracetamol frente a la aspirina, resucitan el siguiente
una búsqueda bibliográfica de literatura clínica y hecho interesante: el mecanismo de acción del
preclínica y la información obtenida fue organizada y paracetamol, uno de los más utilizados en el mundo.
revisada desde la perspectiva de su contribución a la analgésicos, no se conoce completamente.
comprensión del mecanismo de acción analgésico del
paracetamol.
Terapia moderna del dolor
Resultados: Se presenta el amplio espectro de
acciones analgésicas y otras acciones farmacológicas En contraste con la visión anterior en la que el dolor se
del paracetamol, junto con sus múltiples mecanismos clasificaba según su "grado" subjetivo (utilizando
de acción postulados. No se ha demostrado términos como leve, moderado, intenso, etc.), la visión
definitivamente ningún mecanismo que explique su más moderna clasifica el dolor según su "tipo" mecánico,
actividad analgésica. es decir, según su la fisiología subyacente (pato) (p. ej.,
Novedades y conclusión: Se necesita más investigación nociceptiva, inflamatoria, neuropática, etc.) y los
para descubrir el mecanismo de acción analgésica del mediadores bioquímicos (p. ej., prostaglandinas,
paracetamol. La falta de este conocimiento afecta el uso sustancia P, glutamato, etc.) (3). En muchas condiciones
clínico óptimo e impide los esfuerzos de descubrimiento dolorosas, la lesión subyacente es en realidad
de fármacos. multifacética y el dolor se transmite por múltiples vías
aferentes primarias y secundarias y por una variedad de
Palabras clave: acetaminofén, mecanismo de acción, neurotransmisores y moduladores (dolores 'mixtos'). El
paracetamol dolor puede resultar de una mayor actividad en las vías
Recibido el 11 de septiembre de 2009, aceptado el 12 de octubre de excitatorias que involucran, por ejemplo, la sustancia P,
2009 Correspondencia: RB Raffa, Temple University School of el glutamato, etc. Una disminución de la actividad en las
Pharmacy, 3307 N. Broad Street, Filadelfia, PA 19140, EE. UU.
vías inhibidoras que involucran, por ejemplo
Teléfono: +1 215 707 4976; fax: +1 215 707 5228;
noradrenalina o serotonina (5-HT) o ambos mecanismos
correo electrónico: [email protected]
(4). Además, el dolor subyacente
* Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.

- 2010 Los Autores. JCPT - 2010 Blackwell Publishing Ltd 617

618 K. Toussaint et al.

La (pato)fisiología puede variar en el tiempo, es decir, el tipo y toxicidad del paracetamol e investigaciones
puede cambiar de uno a otro debido al desarrollo de preclínicas de su mecanismo de acción analgésica. Se
sensibilización central o periférica (o ambas) u otros obtuvieron varias revisiones exhaustivas de la
fenómenos similares. La visión moderna del dolor puede literatura temprana, así como una extensa colección
explicar mejor la observación clínica aparentemente de literatura primaria. Además, estaban disponibles
contradictoria de que la adición de un analgésico llamado valiosas revisiones recientes del mecanismo de
"débil" [como un fármaco antiinflamatorio no esteroideo acción, así como datos del laboratorio de uno de los
(AINE) o paracetamol] a un llamado "analgésico" un autores (RBR).
analgésico fuerte (como un opioide) a veces puede lograr un
alivio superior del dolor. De acuerdo con la nueva visión del
Análisis
dolor, el tratamiento óptimo del dolor resulta de combinar el
tipo de dolor con el fármaco que tiene el mecanismo de Cada una de las fuentes fue revisada por su
acción analgésico apropiado. Avances recientes en la relevancia para el mecanismo de acción analgésica
comprensión de las vías de transmisión del dolor, los del paracetamol. En muchos casos, la información se
polimorfismos genéticos (5) y las vías analgésicas sugieren obtuvo de estudios que no tenían la investigación del
que la farmacoterapia futura podría ser capaz de abordar el mecanismo como resultado principal, pero se
dolor único de un paciente con la menor cantidad de efectos determinó que los resultados reflejaban el
adversos. Hasta ese momento, los médicos se enfrentan al mecanismo o sugerían otras vías de investigación.
'desafío analgésico', es decir, tratar el dolor con los fármacos
disponibles en la actualidad. Dado que se esperan nuevos
Evaluación
analgésicos más específicos, el médico puede optimizar el
tratamiento del dolor mediante el uso de fármacos Cada ítem fue evaluado por su relevancia y solidez
individuales o combinaciones que incorporen los de la evidencia. En al menos un caso, se contactó a
mecanismos de acción apropiados. un autor (autoridad) con una serie de preguntas
que arrojaron luz adicional sobre una hipótesis
mecanicista particular que originalmente parecía
tener un apoyo débil.
Implicaciones de no conocer el mecanismo del fármaco

La búsqueda de un nuevo fármaco que represente una

RESULTADOS
mejora de un fármaco existente como el paracetamol
requiere un ensayo mecánico para seleccionar compuestos El paracetamol es una anilina (alias fenilamina,
(derivados de química combinatoria, modelado molecular u aminobenceno, C6H7derivado de amina aromática
otra fuente) o para probar la actividad de dichos N). Es un metabolito activo de otras dos anilinas
compuestos. Sin el conocimiento de la diana molecular del [del griego 'negro'], acetanilida y fenacetina, y esto
fármaco, es imposible establecer un ensayo de este tipo. desempeñó un papel en la historia de su uso. La
Asimismo, sin el conocimiento del mecanismo de la droga, acetanilida se sintetizó por primera vez en 1852 y
es imposible determinar si la nueva droga funciona de la Cahn y Hepp descubrieron por casualidad que
misma manera que la existente. Por lo tanto, hasta que se tenía efectos antipiréticos (6). Mientras estudiaban
conozca el mecanismo de acción del paracetamol, los el efecto de la naftalina en los parásitos
esfuerzos de descubrimiento de fármacos están estancados intestinales, Cahn y Hepp solicitaron naftalina a la
y se gastará una gran cantidad de esfuerzo y dinero en farmacia local, pero sin darse cuenta les enviaron
estudiar y tratar de abordar los efectos adversos del el material incorrecto. Señalaron que la sustancia
paracetamol en lugar de encontrar un reemplazo. administrada (acetanilida) se comportó de manera
diferente a lo esperado y tenía propiedades
antipiréticas. El error pronto se dio cuenta y se
MÉTODOS aprovechó. La acetanilida se comercializó como
antipirético con el inteligente nombre comercial
Identificación de estudios
ANTIFEBRIN. Desafortunadamente, pronto se
Se realizaron búsquedas bibliográficas computarizadas utilizando descubrió que la acetanilida era bastante tóxica
palabras clave relacionadas con el uso clínico, atributos (causando cianosis debido a la mehemglobinenia),

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 ¿Mecanismo analgésico del paracetamol? 619

La fenacetina y el paracetamol, ambos derivados de la y se introdujo en el Reino Unido en 1956 como Panadol
acetanilida, se estudiaron durante las décadas de 1880 y solo con receta (7). Se encontró que era suficientemente
1890 (7, 8). Durante este período, Hinsberg y Treupel (9) seguro en dosis terapéuticas y libre de los efectos
demostraron que el paracetamol era tan eficaz como secundarios de sangrado gastrointestinal asociados con
antipirético como la fenacetina, pero von Mering (7, 9) el ácido acetilsalicílico, el paracetamol ganó el estatus de
concluyó que el paracetamol era más tóxico, por lo que venta libre en los EE. UU. en 1960 (12) y se agregó a la
se empezó a utilizar la fenacetina. A principios de la Farmacopea Británica en 1963 (7).
década de 1900, se reconocieron los efectos analgésicos A mediados de la década de 1960, el uso de paracetamol
de la fenacetina y comenzó a usarse como analgésico aumentó drásticamente superando el uso de ácido
para el dolor leve a moderado, además de su uso como acetilsalicílico (7). En este momento también se introdujeron
antipirético (7). productos combinados que contenían paracetamol. En 1978,
En la década de 1940, Brodie y Axelrod de los las ventas de paracetamol superaron las del ácido
Institutos Nacionales de Salud (NIH) (10, 11) y Smith y acetilsalicílico en el Reino Unido (8). El paracetamol ganó
Williams (9) del Hospital St Mary's de Londres más popularidad en la década de 1980 cuando el ácido
estudiaron el metabolismo de la fenacitina y la acetilsalicílico se asoció con el síndrome de Reye en niños
acetanilida. Ambos grupos encontraron que la con enfermedades virales, lo que lo convirtió en el
acetanilida y la fenacetina se metabolizan a antipirético y analgésico de elección para los niños (9).
paracetamol (ver Fig. 1). El paracetamol resultó ser el Actualmente, el paracetamol es uno de los analgésicos
principal responsable de los efectos antipiréticos y más utilizados tanto en niños como en adultos. Está
analgésicos de la fenacitina y la acetanilida, mientras incluido en las guías clínicas para condiciones de dolor
que otro metabolito,pags-fenetidina, resultó ser múltiple [p. ej. (13, 14)].
responsable de gran parte de la toxicidad. El
paracetamol se comercializó por primera vez en los
Farmacocinética de APAP
EE. UU. en 1950 como un producto combinado como
TRIOGESIC, que también contenía aspirina (ácido La farmacocinética del paracetamol ha sido bien descrita en
acetilsalicílico) y cafeína (9). TRIOGESIC fue retirado humanos (15). El paracetamol presenta una biodisponibilidad
del mercado 1 año después al asociarse oral del 88 %, un aclaramiento corporal total de 5 ml⁄ min ⁄ kg y
erróneamente con agranulocitosis. un volumen de distribución 0Æ8L ⁄ kg. Alrededor del 3% del
El paracetamol se reintrodujo en el mercado fármaco se excreta sin cambios en la orina. El paracetamol no se
estadounidense en 1955 solo con receta TYLENOL (9, 12) une en gran medida a las proteínas plasmáticas. La
concentración plasmática máxima media tras una dosis de 20
mg⁄ kg dosis oral es 20 yogramo ⁄ mL, y el tiempo para alcanzar
O O este pico es en promedio 0Æ33 horas El paracetamol atraviesa la
hn C CH3 hn C CH3 barrera hematoencefálica. un 0ÆLa dosis iv de 6 mg en ratas
logra concentraciones cerebrales cuantificables que son del 10 al
Acetanilida fenacetina 20 % de los niveles en sangre (16). Las concentraciones
cerebrales más altas se observan en la corteza frontal a los 15
jefe2H5 min después de la dosis y en el cerebelo a los 120 min después

1 2 de la dosis. Una concentración cerebral en estado estacionario

3 4
de 5Æ8 yogramo ⁄ Se informó ml en ratones después de una
infusión iv de 12Æ1 mg ⁄ kg (con una dosis de carga de 46Æ3
O
miligramos ⁄ kg) (17). Los estudios en humanos han evaluado las
NUEVA HAMPSHIRE2 hn C CH3 NUEVA HAMPSHIRE2

concentraciones de paracetamol en el líquido cefalorraquídeo

(LCR), y se han generado modelos PK-PD exitosos con la
Anilina p-fenetidina
suposición de que las concentraciones en LCR son los datos más
cercanos que se pueden obtener a las concentraciones en el
OH jefe2H5
lugar del efecto. Así, un estudio con 40 mg⁄ kg de paracetamol
Paracetamol
por vía nasogástrica en pacientes pediátricos reportó una C
Figura 1. Estructuras químicas y vías implicadas en el máximo en el LCR de 15 yogramo ⁄ ml; una CE50
descubrimiento del paracetamol.

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620 K. Toussaint et al.

para el efecto antipirético se estimó con modelos PK-PD solo fue eficaz para prevenir la hiperalgesia, no para
(farmacocinética-farmacodinámica) en 9Æ6 yogramo ⁄ ml revertirla. La inyección directa en el cerebro (administración
(18). Se han informado concentraciones similares en LCR intracerebroventricular) suprime la hiperalgesia térmica y
en estudios independientes (19). Un metanálisis de mecánica (25). La inyección directa en la médula espinal (la
estudios en humanos informó un APAP EC50 administración intratecal no logró reducir la hiperalgesia
de 4Æ63 miligramos ⁄ L para antipiresis y 9Æ98 inducida por estreptozotocina cuando se administró 1 mes
miligramos ⁄ L para analgesia (20). A partir de estos y después de la inducción (38). El paracetamol (1000 mg)
muchos otros estudios sobre paracetamol PK-PD, se administrado por vía iv redujo significativamente la
puede concluir que se logran niveles adecuados de hiperalgesia inducida por electricidad en adultos jóvenes
paracetamol para apoyar un sitio de acción central. sanos (32).
Además, los mecanismos de acción postulados deben ser Varios estudios también han informado que el
consistentes con los niveles de paracetamol realmente paracetamol es efectivo en una variedad de modelos de
alcanzados en el sistema nervioso central. alodinia [sensación dolorosa de estímulos normalmente no
dolorosos (24)] cuando se administra por vía sistémica o
intratecal a ratones o ratas (39–42) (Tabla 2).
ESPECTRO ANALGÉSICO
El paracetamol se ha probado para el
Según un metaanálisis de la Academia Estadounidense tratamiento de las migrañas [p. ej. (43, 44)] y se usa
de Médicos de Familia, <1000 mg de paracetamol oral ampliamente, pero su eficacia no es tan notable
pueden reducir más del 50 % del dolor agudo de tipo como para dar una idea particular de su
inespecífico leve a moderado (21). Esto incluye dolor mecanismo de acción.
ortopédico y dolores de cabeza por tensión (21), dolor Asimismo, no ha habido evidencia sustancial que
por esguince de tobillo (22), dolor lumbar agudo demuestre que el paracetamol sea particularmente
(13) y muchos otros. ventajoso en el tratamiento del dolor menstrual. En un
El paracetamol puede ser eficaz incluso contra el dolor estudio aleatorizado, con control activo, simple ciego, de
intenso si se administra por vía intravenosa. Por ejemplo, en diseño paralelo, los sujetos tratados con una envoltura
un estudio de tres grupos paralelos, aleatorizado, doble térmica experimentaron una mayor disminución del
ciego, controlado con placebo, de dosis repetidas de dolor, los calambres, la fatiga y los cambios de humor
pacientes de cirugía ortopédica que comparó 1000 mg de que el grupo de 1000 mg de paracetamol (45).
paracetamol intravenoso (a intervalos de 6 h durante 24 h)
con placebo (23), la intensidad del dolor (medida con una
ESPECTRO CLÍNICO
escala analógica visual de 100 mm) y el alivio del dolor
(medido con una escala verbal de cinco puntos) y el uso de Como posible conocimiento del mecanismo de acción
morfina de rescate iv controlado por el paciente (tiempo de analgésico del paracetamol, es instructivo examinar su
uso y cantidad) se redujeron significativamente en el grupo espectro de otras actividades farmacológicas. En
de paracetamol comparado con el grupo placebo. La concreto, en lo que respecta a la fiebre (y la temperatura
mediana de tiempo hasta la primera medicación de rescate corporal), la inflamación y las plaquetas.
(morfina iv controlada por el paciente) fue de 3 h para el
paracetamol en comparación con <1 h para el placebo y la
Fiebre y temperatura corporal
cantidad de morfina de rescate fue significativamente
menor en el grupo de paracetamol que en el grupo de Es bien sabido que el paracetamol es antipirético.
placebo. Reduce la fiebre en múltiples especies (46–51). Se
Varios estudios han informado que el paracetamol es demostró un sitio central de acción antipirética contra
efectivo en una variedad de modelos de hiperalgesia la fiebre inducida en conejos mediante inyección
(aumento de la sensibilidad al dolor) (24–36) (Tabla 1). Por directa en el órgano-vasculosum-lamina-terminalis
administración sistémica o local, se ha informado que el (OVLT) ubicado en la pared anterior del tercer
paracetamol es antinociceptivo contra la hiperalgesia ventrículo intracerebral (49).
inducida por químicos en ratones y ratas (26, 27, 29, 30, 34– Es menos conocido que el paracetamol también
37), el comportamiento relacionado con el dolor inducido puede disminuir la temperatura corporal afebril (47, 52–
por formalina (30) y la hiperalgesia térmica ( 33), aunque 56) (Tabla 3). Por ejemplo, varios estudios, empleando
Bianchi (27) informó que el paracetamol diferentes métodos y vías de administración

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 ¿Mecanismo analgésico del paracetamol? 621

Tabla 1. Test de actividad analgésica del paracetamol frente a la hiperalgesia

Sujetoa
RutaB
Dosis Diseño del estudio Resultados Referencia

hiperalgesia
Sres (1) Estímulo térmico nocivo. Hiperalgesia de En ausencia de isquemia, APAP tenía 25
icv cola inducida por agua 49-C. Latencia de sin efecto sobre las latencias de la isquemia ⁄
0Æ05-0Æ5 miligramos ⁄ kg movimiento de cola medida golpe de cola. En presencia de isquemia, APAP
(2) Estímulo nocivo mecánico. Isquemia de la cola al mínimo 0Æ2 miligramos ⁄ kg abolió la
inducida por manguito inflable en la base de la hiperalgesia de reperfusión. dosificación icv
cola. Latencia del movimiento de la cola medida 2-3 veces menor que la dosificación sistémica
antes del torniquete y después de la liberación
del torniquete
Sres Hiperalgesia inducida por químicos. cervecero Reducción de la hiperalgesia central en 26
oral Inyección intraplantar de levadura. APAP 25 miligramos ⁄ kg. Reducción de la
25–100 mg ⁄ kg dado 1 h antes de levadura. Medición de hiperalgesia periférica con 50-100 mg⁄ kg y
hiperalgesia inflamatoria, edema y umbral aumento en el umbral de las patas no
nociceptivo inflamadas. Edema de la pata y umbral de la
cola no afectados
Sres Hiperalgesia inducida por químicos. Formalina APAP previno la hiperalgesia, pero no 27
oral inyección intradérmica en la cola. Efecto sobre el efectivo cuando la hiperalgesia ya está
25 miligramos ⁄ kg umbral de nocicepción de la pata trasera por establecida
estimulación térmica medido Químico ⁄
Sres Hiperalgesia inducida por calor. Nivel de dinorfina en la corteza frontal 28
ip Pretratamiento con antagonistas disminuyó significativamente con APAP. La
400 miligramos ⁄ kg opioides. APAP inyectado 15 min naloxona revirtió el efecto de APAP en la placa
post-antagonistas. Hiperalgesia calefactora, pero no en la prueba de formalina
desencadenada con formalina o placa
calefactora. Nivel de dinorfina-A medido por
radioinmunoensayo de autopsia cerebral
metroMETRO Hiperalgesia inducida por químicos. APAP mostró dosis dependiente 29
oral Formalina intraplantar, sustancia P antinocicepción en ambas fases (0-5;
10–300 mg ⁄ kg intratecal y glutamato. Duración medida 20-40 min) solo en formalina.
(s) de la respuesta nociceptiva Glutamato y sustancia P nocicepción
revertida en fase 2 APAP oral
Sres Hiperalgesia inducida por químicos. (300-400 mg ⁄ kg) reducido 30
oral Formalina intraplantar a ratas. APAP comportamiento nociceptivo (morder ⁄
100–400 mg ⁄ kg oral 40 min antes formalina, iv 5 min lamiendo) en ambas fases (0-5, 20-40 min)
IV antes, intraplantar 30 min antes, sc en la más en la fase 2, post-formalina. Lo mismo
1ml ⁄ kg espalda 30 min antes e IT 10 min antes con iv Intraplantar requiere dosis muy alta
intraplantar–20 mg ⁄ kg para inhibir el comportamiento

200 yogramo

Sres Hiperalgesia inducida por químicos. Inducir APAP a 300 mg ⁄ kg tenía muy débil 31
oral artritis y dolor neuropático en ratas con actividad en la reducción de la
100–600 mg ⁄ kg adyuvante de Freund intraplantar en hiperalgesia térmica y la alodinia
pata trasera Alodinia mecánica, mecánica
hiperalgesia térmica y articular
medidas. APAP 30 min medida previa
utilizando filamentos de von Frey y
fuente de calor radiante

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622 K. Toussaint et al.

Tabla 1. (Continuado)

Sujetoa
RutaB
Dosis Diseño del estudio Resultados Referencia

Sres Hiperalgesia inducida por químicos. APAP administrado 4 semanas después 38

eso 75 miligramos ⁄ kg de estreptozotocina estreptozotocina. APAP no
1–7 mg intraperitoneal para imitar la neuropatía disminuyó la hiperalgesia
diabética. Umbral de retirada de la pata trasera
medido desde la punta del anestesímetro
(hiperalgesia desarrollada en 3 a 6 semanas)

fR Hiperalgesia inducida por calor. patas traseras APAP inhibe la gota de calor 33
ip de ratas sumergidas en baño de agua a umbral dependiente de la dosis
30 miligramos ⁄ kg temperatura 51 -C durante 20 s.
Hiperalgesia detectada después de 60 min.
APAP 20 min post-lesión. Umbral de calor
nocivo medido
Sres antiinflamatorio inducido por adyuvante de Freund APAP aumentó el umbral nociceptivo. 34
oral hiperalgesia. Adyuvante intraplantar en la APAP fue el más débil
65 miligramos ⁄ kg 2·D pata trasera izquierda para inducir la entre otros fármacos en investigación,
liberación de PGE2 y TNF alfa en la médula incluido el tramadol. APAP disminuyó la
espinal. La prueba de retirada de la pata de liberación de PGE2 en comparación con
Randall-Sellito midió la latencia de retirada. adyuvante solo. APAP solo no disminuyó
PGE2 medido y TNF alfa en líquido el nivel de TNF alfa en comparación con el
cefalorraquídeo placebo (PAG = 0Æ007)
Sres Hiperalgesia inducida por químicos. sub APAP oral disminuyó la magnitud de 35
oral Hiperalgesia inducida por la postura P. hiperalgesia, latencia de respuesta
300 miligramos ⁄ kg APAP 60 min previa sustancia P térmica y nivel de PGE2 espinal. APAP
eso suprimió la hiperalgesia
10–200 yogramo dependiente de la dosis.
Sres Hiperalgesia inducida por químicos. carra APAP revirtió la hiperalgesia y 36
ip geenan (CG) intraplantar a la pata trasera. aumento del umbral por encima del nivel basal. APAP
500 miligramos ⁄ kg APAP intraplantar a la pata trasera 30 min también elevó el umbral en la pata no inflamada.
antes o 2 h después de la GC Efecto revertido por naloxona APAP reducido
H Estimulación eléctrica nociva dolor en significativamente 32
IV inducida eléctricamente e hiperalgesia hiperalgesia
1000 miligramos secundaria inducida por filamentos de
von Frey

aM, ratón; R, rata; Rb, conejo; H, humano; f, hembra; m, masculino.

Bip,intraperitoneal; SC, subcutáneo; iv, intravenoso; icv, intraverebroventricular; eso, intratecal; supp, supositorio; APAP = APAP; AAS,
aspirina; OVLT, órgano vasculoso de la lámina terminal.

ción, han demostrado que el paracetamol produce informado con una dosis única de 1000 mg de paracetamol en
hipotermia en ratones cuando el fármaco se administra por pacientes con hemorragia subaracnoidea o traumatismo
vía intravenosa (160 mg ⁄ kg, 2Ædisminución de 5-C) (47), por craneoencefálico (57) y paracetamol oral o en supositorios
vía intraplantar (100–300 mg ⁄ kg con 0Ædisminución de 4–2 administrados 6 g diarios a pacientes con accidente cerebrovascular
-C respectivamente) (53) o por vía intracerebrovascular disminución de la temperatura corporal afebril en 0Æ3 -C (56), una
(dosis, 0Ædisminución de 25 -C) (52). disminución atribuida a la reducción del riesgo relativo en un 10-20%.
Los datos en humanos son mixtos. La reducción Sin embargo, se informó que el paracetamol oral (650–1300 mg) no
efectiva y rápida de la temperatura cerebral (2 -C) fue reduce la temperatura corporal central en

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 ¿Mecanismo analgésico del paracetamol? 623

Tabla 2. Test de actividad analgésica del paracetamol frente a la alodinia

Sujeto
Ruta
Dosis Diseño del estudio Resultados Referencia

alodinia
metroMETRO Alodinia inducida por productos químicos. Formalina Comportamiento de frotamiento fl en 1ª fase 37
Carolina del Sur inyectado en el labio superior. APAP inyectado (0-3 min) y 2ª fase (15-39
25–400 mg ⁄ kg en el cuello 20 min antes de formalina. min) tras formalina. Solo
Frecuencia de frotamiento medida dependiente de la dosis
durante la 2da fase
Sres Alodinia inducida por productos químicos. APAP DE50 = 1100 yoMETRO ⁄ kg en 42
IV Vincristina vía bomba osmótica 30 alodinia mecánica. Eficacia
1–5 ml ⁄ kg yogramo ⁄ kg ⁄ día durante 14 días. analgésica 72%. Índice terapéutico
Medida térmica, nocicepción 12, mejor rendimiento que
mecánica, frío y alodinia mecánica ibuprofeno, aspirina y celecoxib

metroMETRO Alodinia inducida por cáncer. osteolítico APAP oral mínimo disminuido 41
oral Células de sarcoma murino inyectadas número de respuestas relacionadas con el
0Æ3, 3, 30, 300, 3000 mg ⁄ kg en el fémur distal. APAP 2 semanas dolor en forma dependiente de la dosis desde
posttumor-implante. Nivel de dolor por 0Æ3 a 3000 mg ⁄ kg. Efecto meseta a 3000 mg⁄
cáncer medido kg
Sres Post-quirúrgico (nervio ciático izquierdo) APAP suprimió la alodinia táctil 39
eso exposición y ligaduras intestinales). APAP e hiperalgesia térmica
20 metrosMETRO IT a la pata trasera. Filamentos de Von Frey
o placas calientes (28 -C) umbral de
retirada medido
Sres Post-quirúrgico (nervio ciático parcial APAP producido dependiente de la dosis 40
cuadrados ligadura). Neuropatía inducida. APAP SQ a la efecto antialodínico y
100 miligramos pata trasera 15 min antes de la prueba de von efecto antihiperalgésico
Frey de alodinia mecánica

Consulte la Tabla 1 para ver las abreviaturas.

pacientes cardíacos normotérmicos (54) o con accidente intratecalmente a 200 yogramo ⁄ kg (63) redujo el
cerebrovascular (3900 mg diarios) (55). Por lo tanto, la hipotermia dolor inflamatorio, pero no tuvo efecto sobre el
inducida por paracetamol parece ser clínicamente insignificante edema y en un ensayo aleatorizado, doble ciego,
cuando se administra a una dosis diaria terapéutica <4 g. controlado con placebo, no se observó una mejora
significativa en el grupo de paracetamol (1000 mg
cuatro veces al día) cuando se evaluó a las 2 y 12
Inflamación
semanas de tratamiento (65). El efecto
Se ha informado que el paracetamol suprime varias antiinflamatorio relativamente pobre del paracetamol
sustancias relacionadas con la inflamación en animales es una distinción característica de los AINE y podría
[p. ej. (58–61)] y en el tejido dental inflamado (1000 mg ser un reflejo de un mecanismo de acción diferente.
antes del tratamiento y 4000 mg después de la cirugía en
pacientes con extracciones de dos terceros molares) (61),
La agregación plaquetaria
pero En general, no se considera que el paracetamol
muestre una acción antiinflamatoria muy eficaz en el Debido a la impresión común de que el paracetamol
entorno clínico (58–64) (Tabla 4). Por ejemplo, carece de acción antiplaquetaria clínicamente relevante,
paracetamol administrado por vía ip u oral a 100 mg⁄ kg a menudo se usa para evitar el riesgo de sangrado
(62), iv a 100–300 mg ⁄ kg o asociado con la aspirina y otros AINE.

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624 K. Toussaint et al.

Tabla 3. Test de actividad analgésica del paracetamol frente a la hipotermia

Sujeto
Ruta
Dosis Diseño del estudio Resultados Referencia

Hipotermia
metroMETRO Los ratones fueron pretratados con APAP Disminución significativa de la temperatura APAP 52
icv inductores hepatotóxicos. Se realizó el cruce. 20 min post-ICV y duró 10 min. Una caída aproximada
500 miligramos ⁄ kg Cerebro, hígado, muestras de sangre recolectadas. de )0Æ25 -C. La correlación entre el nivel de APAP y el
Temperatura rectal registrada. Niveles de APAP en tejido fue más significativa en el plasma y el cerebro,
el cerebro y el hígado en comparación con el no en el hígado. La hipotermia es inducida por el
grado de hipotermia fármaco original APAP en el cerebro y no por los
metabolitos en el hígado Una hora después de APAP:
metroMETRO Temperatura corporal basal y cerebro. 100, 200, 300 mg⁄ kg 53
intraplantar Los niveles de PGE2 se midieron antes y bajó la temperatura corporal basal en 0Æ4, 0Æ8 y
100–300 mg ⁄ kg después de la administración de APAP en 2-C respectivamente. No se observa acción
ratones de control y COX-1 ⁄ Ratones COX-2 hipotérmica en los ratones KO
KO
peso PGHS-1, Fiebre inducida por LPS (de Escherichia APAP pre-LPS: <160 mg ⁄ kg – sin efecto, 47
PGHS-1 KO coli). APAP inyectado en ratones de tipo > 160 miligramos ⁄ kg-2ÆCaída de 5-C en 60 min.
ratones salvaje y knock-out antes y después del Aumento de 1-C inducido por LPS similar a APAP
IV placebo ⁄ administración de LPS. Temperatura no tratado
80, 120, 140, central registrada antes y después de LPS. APAP post-LPS: (80 mg ⁄ kg) temperatura
160 miligramos ⁄ kg Muestras de sangre y cerebro recolectadas y regresa a la línea de base después de 30 min y luego
monitoreadas cada hora vuelve al estado febril después de 30 min, (160 mg ⁄ kg)
la temperatura cayó 4 °C por debajo de la línea de
base y duró hasta el final del experimento. Nivel de
PGE2 en cerebro y plasma en ratones placebo y LPS sin
cambios por APAP 160 mg⁄ kg

H Los pacientes del estudio se sometieron APAP no afectó la temperatura central cuando 54
oral APAP de derivación cardiopulmonar hipotérmica los pacientes son normotérmicos. APAP no
650, 1300 miligramos administrado a todos los pacientes del estudio que afectó el inicio de la hipertermia
experimentan hipotermia,
normotermia e hipertermia durante el
postoperatorio Hipertermia inducida por
H accidente cerebrovascular. Pacientes Para los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, la hipotermia es 55
oral fueron aleatorizados para recibir APAP. más prevalente en pacientes APAP y se reduce la
3900 miligramos TCC medida cada 30 min durante 24 h cantidad de tiempo de hipertermia. Sin embargo, en
comparación con el placebo, la diferencia es
estadísticamente insignificante ()0Æ16 -C) APAP a dosis
H Hipertermia por accidente cerebrovascular isquémico agudo. (dos altas disminución de la línea de base 56
oral, suplemento ensayos aleatorizados, doble ciego, de fase II). temperatura por 0Æ27-C en 24 h. un 0ÆLa caída de 3-C se
3000–6000g APAP de dosis alta con APAP de dosis baja versus correlaciona con una reducción del riesgo del 10% al 20%.
placebo en pacientes con accidente Menos pacientes en dosis altas de APAP sufrieron un accidente
cerebrovascular isquémico agudo. Altas dosis de cerebrovascular grave que en dosis altas de ibuprofeno
APAP con ibuprofeno (2400 mg⁄ día) con placebo en
pacientes con accidente cerebrovascular isquémico
agudo. La mayoría de los pacientes recibieron txs
dentro de las 12 h de inicio. NIHSS mide la
gravedad del accidente cerebrovascular

Consulte la Tabla 1 para ver las abreviaturas.

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 ¿Mecanismo analgésico del paracetamol? 625

Tabla 4. Test de actividad antiinflamatoria del paracetamol

Sujeto
Ruta
Dosis Diseño del estudio Resultados Referencia

Inflamación
Sres Poliartralgia inducida por químicos. iv: Sin cambios en el número de neuronas Fos- 59
IV Adyuvante intradérmico de Freund a la cola. LI con APAP 150 mg ⁄ kg. Oral (10 días):
150 miligramos ⁄ kg Presión aplicada a la articulación del tobillo disminución del número, sin mejoría de los
oral después de 3 semanas. Se midió el número de síntomas. Oral (14 días): sin cambios en el
150, 500 miligramos ⁄ kg neuronas Fos-LI en la médula espinal lumbar. número
El número se correlaciona con los signos. Después de 3 semanas Oral (14 días) 41 % de
⁄ síntomas de dolor poliartrítico disminución en el número de materia gris, 38 %
en el asta dorsal, 46 % en el asta ventral APAP
Sres Inflamación inducida por químicos. redujo más el número de c-Fos 58
IV Carrageenixn intraplantar a las patas. neuronas a dosis más altas que a dosis más
75-150 mg ⁄ kg APAP 15 min antes carragenina. bajas. Efecto más marcado en láminas más
Número de neuronas c-Fos-LI profundas que superficiales en el asta dorsal
medidas
Sres Inflamación inducida por químicos carra APAP no nitrado – sin edema 62
ip geenin ip (edema), 150 yoL (hiperalgesia) reducción, mínimo de 100 mg ⁄ kg para la
2Æ5–100 mg ⁄ kg en la pata trasera de ratas. Tamaño del antinocicepción. ED50 = 62 APAP nitrado:
orales edema⁄ volumen y umbral de nocicepción edema reducido, mínimo de 2Æ5 miligramos ⁄
25–100 mg ⁄ kg medidos kg para la antinocicepción. ED50 = 44
Sres Hiperalgesia inducida por químicos. Dar it: APAP aumentó el umbral vocal de forma dependiente 63
IV APAP 2 h post-carragenina. Nocicepción de la dosis, el más alto a 200 yogramo ⁄ kg.
100–300 mg ⁄ kg evaluada con estimulación mecánica iv: APAP aumentó el umbral vocal de manera similar
eso nociva. Umbral de vocalización (chirrido) y en las tres dosis. APAP no logró reducir el volumen
50, 100, 200 yogramo volumen de edema medido antes y del edema si se administró >2 h después de la
después de la carragenina y el lesión
tratamiento Estudio piloto de osteoartritis.
H APAP La retirada de APAP resultó en una puntuación de dolor de 64
oral en comparación con los AINE en la reducción de 18 y después de reanudar APAP bajó a 9 (50%
4000 miligramos la antiinflamación en pacientes con OA. Se utilizó de disminución). Tanto APAP como los AINE
la puntuación de dolor del índice de osteoartritis tienen resultados similares
WOMAC (5-25). Volumen de efusión total medido
durante el dolor de rodilla con cada retirada de
APAP⁄ reanudación

H Extirpación quirúrgica de 2 mandibulares impactados APAP suprimió PGE2 significativamente después 61

oral tercer molar. Pretrate con APAP 1 hora antes de la 80–180 min. APAP casi no tuvo efecto en la
1000 miligramos cirugía. Continúe el tratamiento después de la cirugía supresión de TXB2
con la misma dosis cada 6 horas. Biopsia de
microdiálisis realizada para medir PGE2 (COX-1, 2) y
TXB2 (COX-1)
fR Inflamación inducida por químicos. Zymosan APAP aumentó significativamente los exudados TNF 60
alimentación por sonda inducido. Bolsa de aire creada en la espalda APAP nivel alfa y no exudados nivel beta de
100 miligramos ⁄ kg administrada 1 hora más tarde. Exudados (IL-1 beta, IL-1
TNF alfa, PGE2) en bolsa recogida y
medida. APAP plasma conc. Medido

Consulte la Tabla 1 para ver las abreviaturas.

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Existe alguna evidencia de la actividad antiplaquetaria podría ser posible la separación (Índice Terapéutico más
del paracetamol en muestras de sangre humana grande).
utilizando in vitro y ex-vivo [p. ej. (66–71)], pero otros Más especulativamente, el paracetamol se ha
estudios sugieren una falta de acción antiplaquetaria asociado con el asma. Debido a que la prevalencia
(66–74) (Tabla 5). Se cree que tal acción, cuando está del asma en los países en desarrollo (76) aumentó
presente, es reversible (acción más breve), en contraste en paralelo con el aumento del uso de
con la acción irreversible de la aspirina y los AINE (66, paracetamol, se ha postulado una relación causal.
70). Al menos dos ensayos clínicos recientes informan El Peer Education in Pregnancy Study (76), que
que el paracetamol no interrumpió la agregación examinó a mujeres con alto riesgo de tener un hijo
plaquetaria cuando se administró a 1000 mg (73) o 3000 con asma, informó que el uso de paracetamol por
mg iv (74). El paracetamol podría (68) o no (72) parte de estas mujeres durante la mitad o el final
interactuar con los AINE en este criterio de valoración. del embarazo se relacionó significativamente
La inhibición relativamente pobre de la agregación (después del control de posibles factores de
plaquetaria por parte del paracetamol es otra confusión) con sibilancias en el embarazo.
distinción característica de los AINE que podría ser un descendencia durante el primer año de vida. La
reflejo de un mecanismo de acción diferente. Danish National Birth Cohort, un estudio basado
en la población de 100 000 recién nacidos
reclutados entre 1996 y 2003, informó que la
OBJETIVOS DE MEJORA exposición prenatal al paracetamol se asoció con
sibilancias y asma en la descendencia a los 18
Eficacia y potencia
meses y 7 años de edad.
A pesar de la demostración de cierto grado de
eficacia contra una variedad muy amplia de
dolores, la aplicación clínica común del
paracetamol se limita principalmente al uso contra El Estudio de Salud de Enfermeras informó que las
tipos de dolor que generalmente se describen mujeres que usaron paracetamol más de 1 día ⁄ mes
como leves a moderados. No está claro si esta tenía un riesgo significativamente mayor de desarrollar
limitación de la eficacia analgésica clínica viene hipertensión (78) (no está claro por qué las mujeres
impuesta por el nivel de actividad analgésica tomaban paracetamol todos los días, pero sugiere que
intrínseca del fármaco.⁄ o si la limitación viene ya había una condición de salud subyacente). Un
impuesta por no poder administrar dosis más altas subgrupo del Physicians Health Study (79) examinó el
(por temor a inducir efectos adversos graves). Sería riesgo de hipertensión en 8229 médicos varones (de 53 a
muy deseable un analgésico no opioide, no AINE, 97 años) sin hipertensión previa que informaron el uso
con mayor eficacia clínica que el paracetamol. de analgésicos. Después de ajustar por posibles variables
de confusión, no hubo un aumento significativo en la
hipertensión (definida como BP 140⁄ 90 mmHg) asociado
Efectos adversos
con el uso de paracetamol.
El paracetamol presenta un excelente perfil de seguridad Ya sea que el asma o la hipertensión estén
dentro de su rango terapéutico habitual. Sin embargo, el relacionados o no con el uso de paracetamol, la
principal aspecto negativo del paracetamol es su capacidad hepatotoxicidad en dosis altas es razón suficiente para
para inducir hepatotoxicidad grave, incluso mortal, por desear una alternativa. Desafortunadamente, sin el
encima del rango terapéutico habitual. El mecanismo de conocimiento del mecanismo de acción analgésica del
esta toxicidad es bien conocido y resulta del agotamiento del paracetamol, no se puede saber si ya se ha logrado la
glutatión endógeno y la subsiguiente desviación del máxima separación posible entre las dosis terapéuticas y
metabolismo del paracetamol de vías benignas a vías tóxicas tóxicas en el paracetamol.
(75). El riesgo es mayor cuando el hígado está
comprometido por una enfermedad o por un consumo
MECANISMOS DE ACCIÓN POSTULADOS
excesivo de alcohol. Es importante destacar que el
mecanismo de toxicidad del paracetamol parece ser distinto Los principales mecanismos que se han propuesto para
de su mecanismo de analgesia, por lo que una mayor explicar la acción analgésica del paracetamol son

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 ¿Mecanismo analgésico del paracetamol? 627

Tabla 5. Prueba de actividad antiplaquetaria de paracetamol

Sujeto
Ruta
Dosis Diseño del estudio Resultados Referencia

antiplaquetario

Humano Inhibición de aspirina de COX y plaquetas APAP en dosis altas no mostró interferencia 72
sangre función. Interferencia de inhibición de con inhibición de la COX o de la función plaquetaria
in-vitro COX medida por APAP inducida por ASA
1, 3, 6 metrosMETRO

Humano in vitro: colágeno, epinefrina, araquidonato, Inhibición de la agregación inducida por araquidonato 66
sangre Se añadió el ionóforo A23187 para inducir la por dosis bajas de APAP reflejadas por una
in-vitro agregación plaquetaria. producción disminuida de TXB2. APAP no inhibió
0–1Æ3 metrosMETRO Ex-vitro: sangre recolectada antes y después la agregación inducida por norepinefrina ex-vivo
ex-vivo Administración de APAP para medir cambios en agregación plaquetaria y 14 -C-5HT
650, 1000 miligramos la agregación plaquetaria y secreción de 14- la secreción se redujo solo cuando APAP alcanzó una
C-5HT concentración plasmática alta
APAP puede ser un inhibidor reversible de la agregación
plaquetaria
H Aleatorizado, doble ciego y cruzado. Agregación plaquetaria inducida por adrenalina 70
IV Sangre venosa extraída 0 h antes de la APAP y inhibido por APAP durante 2 h en comparación con
30 miligramos ⁄ kg 2, 24 y 48 h después de la APAP. TP, TTPa, ketorolaco durante 24 h. La disfunción plaquetaria duró
factor V⁄ Se midieron VII, Hg, Hematocrito, más tiempo con ketorolaco que con APAPAPAP causó
Plaquetas y tiempo de sangría, TXB2. APAP iv inhibición reversible de la agregación plaquetaria y
comparado con ketorolaco disminución en el nivel máximo de TXB2 Después de 90
H Agregación plaquetaria inducida por araquidonato. min, el nivel plasmático de TXB2 muestra 68
IV Función plaquetaria medida a los 5, 90 min y Diclofenaco solo vs. APAP + Diclofenaco: 44Æ1
15 miligramos ⁄ kg 24 h. Niveles de TXB2 medidos contra 10Æ6 (pag < 0Æ003)
Diferencia abolida después de 22 h (pag < 0Æ90).
Del mismo modo en el nivel de ADP

Humano PGE2 inducida por lipopolisacárido (LPS) y APAP inhibió la producción de PGE2 y TXB2 71
sangre producción de TXB2. APAP a diferentes conc. añadido dosis-dependiente, 44 y 94 respectivamente. En
ex-vivo a las muestras de sangre de cada individuo plasma terapéutico conc. 100–300yoMETRO
0Æ05–150 mMETRO inhibió más PGE2 que TXB2
H Estudio aleatorizado, placebo, doble ciego. 10 min post-iv a 15 mg ⁄ kg, araquidónico 67
IV Agregación plaquetaria inducida por el nivel de ácido y los niveles de TXB2 cayeron. Agregación
15, 22Æ5, araquidonato. Concentración plasmática de TXB2, plaquetaria inhibida de forma dependiente de la dosis de
30 miligramos ⁄ kg araquidonato y APAP medida APAP
H Función plaquetaria (agregometría fotométrica) APAP a alta conc. prolonga PFA-100. 69
IV y nivel de TXB2 medido APAP demostró una inhibición de TXB2 dependiente
15, 22Æ5, de la dosis de conc. 10yogramo ⁄ ml y más
30 miligramos ⁄ kg

H Dolor inducido quirúrgicamente (y sangrado). APAP, APAP solo no afectó a las plaquetas. 74
IV diclofenaco administrado antes de la cirugía. la agregación en cambio aumenta en LFT. Tanto
3000 miligramos Agregador fotométrico de plaquetas medidas APAP como diclofenaco disminuyeron TXB2 en 1 h
agregación, nivel plasmático de APAP, LFT y pero no la agregación plaquetaria directa
TXB2 también midieron
H La dosis única de rescate de APAP no tiene efecto sobre 73
IV agregación plaquetaria indicada por signos de
1000 miligramos sangrado

LFT, prueba de función hepática. Consulte la

Tabla 1 para ver las abreviaturas.

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628 K. Toussaint et al.

el tema de una revisión exhaustiva reciente y los

COX-1
detalles se pueden encontrar en él (80). Hay evidencia
a favor y en contra de cada mecanismo propuesto. La actividad antinociceptiva (equivalente animal de
Nuestro propósito es presentar un resumen sucinto analgésico) del paracetamol está disminuida en
de la evidencia disponible e identificar qué preguntas ratones con COX-1 desactivado (ratones
quedan por abordar. modificados genéticamente para que no
produzcan COX-1), pero no en ratones con COX-2
desactivado (83), lo que sugiere que la actividad
Inhibición de la ciclooxigenasa (EC 1.14.99.1, COX)
analgésica del paracetamol requiere COX-1 pero
La primera propuesta bien conocida de un no COX-2. Esta es una evidencia aparentemente
mecanismo de acción para el paracetamol fue sólida en apoyo de la inhibición de la COX-1 como
hecha por Sir John Vane, quien descubrió que el mecanismo de acción analgésica del paracetamol.
mecanismo de acción de la aspirina implicaba la En el mismo estudio se demostró que, a diferencia
inhibición de la ciclooxigenasa (81). Desde del diclofenaco, que reduce la síntesis de
entonces, el paracetamol se ha propuesto prostaglandinas tanto a nivel central como
periódicamente para inhibir una o más de las periférico, el paracetamol solo reduce la síntesis de
enzimas ciclooxigenasa (prostaglandina sintasa, prostaglandinas a nivel central. Incluso si el
PGHS) COX-1 (PGHS-1), COX-2 (PGHS-2) y COX-3 paracetamol inhibe la COX-1 periférica, se
(PGHS-1b). Las enzimas COX catalizan la conversión argumenta que tiene una potencia demasiado baja
de ácido araquidónico en prostanoides y otros para producir efectos farmacológicos (86). A
mediadores químicos involucrados en la diferencia del criterio de valoración
inflamación, fiebre, dolor, agregación plaquetaria y antinociceptivo,
producción de moco en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, el argumento de que el paracetamol
COX-1 es constitutivamente activo. COX-2 es inhibe la COX-1 centralmente, pero no
inducible y se regula rápidamente en áreas de periféricamente, plantea algunas preguntas
inflamación y durante la fiebre. Los inhibidores de desafiantes sobre la distribución al SNC frente a la
COX-1 y COX-2 (aspirina y otros AINE) inhiben el periferia (Tabla 6) y si es diferente de los AINE; las
dolor, la inflamación y la fiebre (82). En algún condiciones locales (por ejemplo, pH) en los sitios de
momento, distribución dentro del SNC; si hay una diferencia
El paracetamol generalmente carece de los efectos entre COX-1 'central' y 'periférica'; y el sitio de los
antiinflamatorios y antiplaquetarios clínicamente efectos hipotérmicos y antipiréticos del paracetamol.
significativos que muestran los inhibidores de la COX de Estas preguntas y otras hacen difícil concluir que el
los AINE. Una hipótesis común para explicar esta mecanismo de acción del paracetamol es la inhibición
diferencia es que el paracetamol actúa a nivel central directa de la COX-1.
como inhibidor de la COX, mientras que los otros
inhibidores de la COX actúan tanto a nivel central como
COX-2
periférico (83). El apoyo a esta teoría incluye evidencia de
que el paracetamol inhibe la conversión de ácido Ha habido sugerencias de que la COX-2, pero no la COX-1 ni
araquidónico en PGE2, PGF2 y tromboxano-A2 en la la COX-3, es la isoenzima involucrada en las propiedades
microglía expuesta a lipopolisacárido (84) en antipiréticas e hipotérmicas del paracetamol, ya que no hay
concentraciones 3 veces menores en la microglía que en pérdida de actividad antipirética en los ratones con COX-1
los macrófagos periféricos; evidencia de que el knockout (47). Un estudio reciente en humanos informa que
paracetamol es más potente a nivel central que el paracetamol inhibe la COX-2 enex-vivo muestras de
periférico como inhibidor de la COX. Sin embargo, el sangre entera en un grado comparable al de los AINE y los
paracetamol no afecta la elevación de la temperatura inhibidores específicos de la COX-2. Un efecto de los
corporal de 24 horas durante la fase lútea del ciclo inhibidores de la COX-2 que el paracetamol no presenta es la
menstrual en humanos, un proceso que se cree que está alteración del equilibrio de líquidos en los riñones, lo que
mediado por prostaglandinas.⁄ temperatura no implica la puede indicar un mecanismo de acción diferente al de los
inhibición de las prostaglandinas (y por lo tanto podría inhibidores selectivos de la COX-2 (82). Sin embargo, a pesar
no tener su efecto analgésico) (85). del intenso interés en la COX-2 como

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 ¿Mecanismo analgésico del paracetamol? 629

un mecanismo analgésico tras el descubrimiento de aunque se ha demostrado que es una proteína COX
VIOXX y otros 'inhibidores selectivos de la COX-2', no se activa en los caninos, la secuencia del gen 'COX-3' de las
ha establecido la conexión con la acción analgésica del ratas parece estar sujeta a una mutación de cambio de
paracetamol. Para este mecanismo postulado, una marco, lo que resulta en la transcripción de una proteína
pregunta difícil de responder es: si el paracetamol que es diferente a la de la COX- 1 o COX-2 tanto en
comparte el mismo mecanismo de acción analgésica que secuencia genética como en función.
los inhibidores de la COX-2, ¿por qué no tiene el mismo Sin embargo, COX-3 no media la antinocicepción en
perfil de efectos adversos? ratas, COX-3 no se detecta en humanos, y el bajo nivel de
expresión y la cinética hacen que sea poco probable que
COX-3 tenga relevancia clínica para el mecanismo de
'COX-3'
acción analgésica del paracetamol (88).
Originalmente se pensó que una enzima ciclooxigenasa
identificada en los caninos estaba codificada por un gen
peroxidasa
diferente a la COX-1 o la COX-2 y, por lo tanto, representaba una
nueva isoenzima COX, denominada 'COX-3' (87). Se demostró Se ha propuesto que en lugar de inhibir las enzimas COX
que esta nueva enzima es inhibida por el paracetamol, lo que directamente, como lo hacen los AINE, el paracetamol
implica que podría estar involucrada en el mecanismo de acción podría inhibir las enzimas indirectamente. Esta teoría se
analgésica del paracetamol. Debido a que la COX-3 es una basa en el hecho de que el paracetamol es un fenol y los
variante de la COX-1, la mayoría de las pruebas que respaldan fenoles son poderosos agentes reductores. De acuerdo
un mecanismo de acción central de la COX-1 también respaldan con este punto de vista, el paracetamol actúa como un
la teoría de la COX-3. Sin embargo, agente reductor para inactivar las enzimas COX al

Tabla 6. Datos farmacocinéticos del paracetamol

Referencia Diseño del estudio Resultados

15 Humano Plasma Cmáximo es 20 yogramo ⁄ ml después de un

20 miligramos ⁄ kg dosis po Líquido

18 Humano, pediátrico; cefalorraquídeo (LCR) ⁄ plasma
40 miligramos ⁄ kg administrado nasogástrico relación C = 1Æ18, probablemente por baja V del LCR;
LCRCmáximo = 0Æ1 milimoles ⁄ L = 15 yogramo ⁄ ml;
tiempo de retraso en LCR C; metanálisis de

otros datos mostraron plasma

C 0Æ06–0Æ13 milimoles ⁄ L (9–20 yogramo ⁄ mL) asociado
con efecto antipirético; El modelo de PD mostró CSF C
más cercano al efecto C, pero aún con un retraso; EC50 =
0Æ064 milimoles ⁄ L =
9Æ6 yogramo ⁄ ml

20 Metanálisis, estudios en humanos EC50 = 4Æ63 miligramos ⁄ L para antipiresis EC50 =

9Æ98 miligramos ⁄ L para analgesia Cplasma
19 Humano, pediátrico con 0–33 mg ⁄ L CCSF 0–21 mg ⁄ L
escalado a un cuerpo de 70 kg; 30–40 mg por vía rectal Rata
dieciséis 0Æ6 miligramos ⁄ rata iv APAP cruza la BBB Blood conc. 5- a
11 veces mayor que el cerebro; C cerebral más alta
observada en el cerebelo a los 120 min y en la corteza
frontal a los 15 min después de la dosis
17 Ratones (ddY macho), infusión iv Plasma Css = 8Æ7 yogramo ⁄ ml, cerebro
DL 46Æ3 miligramos ⁄ kg y MD 12Æ1 mg ⁄ kg CSS = 5Æ8 yogramo ⁄ ml

para plasma objetivo C 10 yogramo ⁄ ml

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convirtiéndolos en sus formas oxidadas inactivas. células. Otro subtipo es el inducible (iNOS) y juega un
Específicamente, la capacidad reductora del papel en los procesos inflamatorios (96).
paracetamol podría interrumpir el paso del radical L -nitro-L-arginina (L-NO-ARG),
GRAMO
un inhibidor no
tirosilo de la vía COX (89). específico de los subtipos NOS, 7-nitroindazol (7-NI), un
Otro mecanismo para disminuir el tono del peróxido inhibidor específico de nNOS y L-N6 (1-Iminoetil)lisina (L
puede ser mediante la eliminación y reducción de peróxidos -NIL), un inhibidor específico de la iNOS, potencian la
libres como el peroxinitrato. El paracetamol posee una antinocicepción del paracetamol (97), lo que sugiere que
potencia de captación de peróxido similar a la de otros el paracetamol podría ser un inhibidor de la NOS. L-NO-
agentes reductores conocidos como el ácido úrico y ARG y 7-NI también potencian los efectos del
antioxidantes como el ácido ascórbico (vitamina C) (90). Este paracetamol cuando se administran por vía intratecal,
mecanismo de acción podría ser contrarrestado (superado) pero L-NIL no lo hace, lo que sugiere que iNOS puede
en presencia de altas concentraciones de peróxidos estar involucrado solo en cualquier acción periférica del
oxidativos, a menudo liberados en áreas de inflamación (91). paracetamol (98).
Esta hipótesis está respaldada por la evidencia de que el Se ha informado que el paracetamol carece de
paracetamol es capaz de eliminar de manera eficiente el efecto inhibidor directo sobre cNOS o iNOS in vitro (
tono de peróxido excesivo causado por peroxinitrato en 99), pero quizás el efecto sea indirecto, ya que el
dosis bajas, pero no el tono de peróxido causado por paracetamol inhibe la expresión del gen iNOS en
peroxinitrato en dosis altas, por H2O2 o por terc-butil-OOH respuesta a lipopolisacáridos e interferón gamma en
(90). Esto sugiere que el paracetamol puede inhibir la macrófagos RAW 264.7 (96).
estimulación de PGHS por peróxido de leve a moderada,
pero es superado en concentraciones más altas o por
cannabinoide
diferentes tipos de peróxidos que están presentes en las
respuestas inflamatorias. Otro estudio encontró que el El descubrimiento de que un receptor media los efectos
paracetamol inhibe la COX-2 en células intactas en de los cannabinoides (compuestos similares a la
concentraciones muy por debajo de la IC50 conocida en marihuana) impulsó la búsqueda de ligandos endógenos
humanos, pero no afecta a la COX-2 en preparaciones de (endocannabinoides) (100). Esta búsqueda condujo a la
células rotas. Este efecto puede bloquearse por completo anandamida (101), que es la amida de etanol del ácido
mediante un aumento de los hidroperóxidos intracelulares, araquidónico. Investigaciones posteriores llevaron al
lo que respalda aún más la teoría de la inactivación del reconocimiento de que el sistema endocannabinoide es
paracetamol por el tono abrumador del peróxido (92). evolutivamente antiguo y se presenta tanto en
La hipótesis de que el paracetamol produce su efecto invertebrados como en vertebrados (ver (102) y las
analgésico por ser un fenol y actuar como agente reductor referencias allí). Los endocannabinoides están
plantea la pregunta: ¿todos, o al menos algunos, los fenoles involucrados y las sustancias cannabinoides exógenas
y los agentes reductores son analgésicos? pueden modificar una variedad de procesos fisiológicos,
incluidos el dolor, la actividad motora, la función
cognitiva, el sueño y el apetito (102). Además, el sistema
Óxido nítrico sintasa
endocannabinoide está involucrado en la "diafonía" con
La inhibición de la enzima óxido nítrico sintasa una variedad de otros sistemas de receptores, incluidos
(NOS) ha sido otro mecanismo hipotético de la 5-HT (serotonina), NMDA y vaniloide (TRPV1) (102).
acción analgésica del paracetamol. El óxido nítrico Recientemente se ha propuesto que el sistema
(NO) se produce en respuesta a la activación del endocannabinoide está involucrado en el mecanismo de
NMDA (NORTE-metilo-D-aspartato) y amplifica la acción analgésica del paracetamol. El paracetamol en sí no
actividad neuronal y facilita la nocicepción (93, 94). se une a los receptores de cannabinoides (103, 104), pero
La inhibición de la síntesis de NO puede atenuar la uno de sus metabolitos muestra una actividad similar a la de
nocicepción, dependiendo del estímulo doloroso los cannabinoides (105). En consecuencia, el paracetamol
(95). Hay varios subtipos de NOS. Un subtipo es podría activar el sistema endocannabinoide al actuar como
constitutivamente activo (cNOS) y se puede dividir profármaco.
en NOS neuronal (nNOS), ubicado en los sistemas Específicamente, el paracetamol se desacetila para
nerviosos central y periférico, y NOS endotelial formar una amina primaria, pags-Aminofenol, que
(eNOS), ubicado en el endotelio. posteriormente se conjuga con araquidónico

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ácido en el cerebro para formar NORTE- entrando en la médula espinal. Estas proyecciones
Araquidonoilfenolamina (AM404) (105). La conjugación del descendentes ejercen un efecto inhibidor (analgésico) sobre
ácido araquidónico conpags-El aminofenol es catalizado por la señal de dolor entrante antes de que se transmita a los
la enzima FAAH (amida hidrolasa de ácidos grasos). Se ha centros superiores del SNC.
informado que la inhibición de FAAH suprime el efecto Aunque el paracetamol no tiene afinidad por los
antinociceptivo del paracetamol en ratones (104), lo que receptores 5-HT o los sitios de recaptación neuronal de 5-HT
sugiere que la acción analgésica del paracetamol está (103, 118–120), hay evidencia que sugiere un mecanismo
relacionada con la producción de AM404. Dado que AM404 indirecto. Administración de paracetamol (100-400 mg⁄ kg
carece de una afinidad significativa por los receptores de por vía oral y 200–400 mg ⁄ kg ip) aumenta los niveles de 5-
cannabinoides, la interacción debe ser indirecta. La HT en varias regiones del cerebro (de rata) (cortical, pontina,
naturaleza de dicho mecanismo se sugirió cuando se hipotálamo, cuerpo estriado, hipocampo, tronco encefálico)
observó que AM404 tenía una similitud estructural con los (121-123) y la subsiguiente regulación a la baja de 5HT2A
agonistas en el receptor vanilloide (106) y se demostró que receptores (121, 122, 124, 125). Cuando se lesiona la vía
el paracetamol tenía afinidad de unión por los receptores espinal de la 5-HT en ratas, utilizando 5,6-
vanilloide en células humanas (107). Investigaciones Dihidroxitriptamina (5,6-DHT) inyectada por vía intratecal, se
posteriores han demostrado que AM404 es un activador del reduce la antinocicepción inducida por paracetamol en la
receptor vanilloide subtipo 1 (TRPV1 o anteriormente prueba de formalina, mientras que lesionando la vía
conocido como VR1; un CB probado1 agonista del receptor) y noradrenérgica, utilizando 6-Hidroxidopamina (6- OHDA) no
un inhibidor de la captación del endocanbinoide tiene efecto (126) sobre la antinocicepción del paracetamol.
anandamida (108, 109). TRPV1 en sí mismo está involucrado Asimismo, la depleción de 5-HT en regiones corticales y
en el dolor (110) y quizás en las vías termorreguladoras pontinas (12% y 19% de la línea de base) usandopags-La
(111). Las propiedades analgésicas del paracetamol se clorofenilalanina disminuyó significativamente la
bloquean con la administración de CB1 antagonistas de los antinocicepción inducida por paracetamol en ratas en la
receptores en dosis que inhiben los CB conocidos1 prueba de placa caliente, lo que se muestra por una
agonistas de receptores (104, 112). Esto proporciona más disminución en el umbral del dolor de 32Æ8% a 11% máximo
evidencia para la hipótesis de los cannabinoides. efecto posible (121).
Además de su acción antinociceptiva, los Los enfoques farmacológicos han arrojado resultados
cannabinoides también reducen la temperatura corporal menos consistentes. Tropisetrón, un 5HT3 antagonista del
en ratas (113). Sin embargo, la administración de un CB1 receptor, cuando se administra IT inhibe los efectos
antagonista del receptor no cambia el efecto hipotérmico antinociceptivos del paracetamol en varios modelos de
del paracetamol (Scott Rawls, PhD, Escuela de Farmacia dolor, lo que sugiere 5HT3 compromiso del receptor (63, 119,
de la Universidad de Temple, comunicación personal). 127, 128). Sin embargo, granisetrón y ondasetrón, también
Si el paracetamol tiene un componente cannabinoide 5HT3 los antagonistas de los receptores, cuando se
importante, es razonable esperar que produzca efectos administraron IT o SQ, no lograron bloquear la
similares a los de los compuestos cannabinoides. En un antinocicepción del paracetamol en ratas (118, 120, 129); 5-
esfuerzo por respaldar la hipótesis de los cannabinoides, HT3 los desoxinucleótidos antisentido del receptor tampoco
se ha afirmado que el paracetamol puede producir lograron inhibir la antinocepción del paracetamol (120).
sentimientos de relajación, tranquilidad e infundir una Aunque estos resultados parecen contradictorios,
sensación de bienestar (114, 115). Sin embargo, hasta la tropisetrón, a diferencia de granisetrón y ondansetrón,
fecha estos no han sido respaldados por ensayos tiene afinidad por 5HT1B, 5HT2A, 5HT2C receptores además
objetivos y actualmente se consideran anecdóticos (116). de 5HT3 receptores (129), lo que lleva a estudios que
involucran estos subtipos de receptores. Un estudio,
usando ratas y la prueba de presión de la pata, concluyó
5-HT (5-hidroxitriptamina, serotonina)
que la antinocicepción del paracetamol es bloqueada por
Existe evidencia sustancial de que el mecanismo de analgesia del el penbutolol IT (5HT1B antagonista), ketanserina (5HT2A
paracetamol de alguna manera involucra la vía serotoninérgica antagonista) y mesolergina (5HT2C antagonista), pero no
descendente. Las neuronas 5-HT, que se originan en gran WAY100635 (5HT1A antagonista) (129). Hay datos
medida en los núcleos del rafe ubicados en el tronco encefálico contradictorios sobre la participación de 5HT1A También
(117, 118), envían proyecciones a la médula espinal que hacen se ha demostrado que el receptor WAY100635 inhibe la
sinapsis con las neuronas aferentes. antinocicepción del paracetamol.

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(30) y para aumentar la antinocicepción del paracetamol analgésicos (AINE) fue descubierto. Era natural y
(117). Los últimos estudios utilizaron diferentes ensayos de razonable postular que el mecanismo de acción
dolor (presión de la pata y plato caliente respectivamente) y analgésica del paractamol es el mismo. El primer
especies (ratón o rata). postulado, la inhibición de la COX-1, es difícil de
Dos estudios en voluntarios humanos respaldan un conciliar con la falta de acción antiinflamatoria del
mecanismo analgésico relacionado con 5-HT para el paracetamol (pero se ofrecieron, y se siguen
paracetamol. Ambos estudios utilizaron voluntarios que eran ofreciendo, explicaciones razonables), fue seguido
metabolizadores rápidos de tropisetrón para garantizar la por la inhibición de la COX-2, luego la inhibición de
homogeneidad de la población de estudio y evitar largos la supuesta COX-3 (posteriormente se demostró
períodos de lavado. El primer estudio (norte = 26) encontró que era muy poco probable). Cuando se reconoció
que el efecto analgésico de 1000 mg de paracetamol oral que 'débil' no es una designación útil para el
contra la estimulación eléctrica del nervio mediano se redujo mecanismo analgésico, se propusieron otras vías
significativamente con los antagonistas del receptor 5-HT fisiológicas. El consenso parece sugerir un sitio de
tropisetrón (5 mg) y granisetrón (3 mg) administrados por acción principalmente central (SNC) (curiosamente,
vía iv (130). Un estudio de seguimiento (norte = 18) del esto es similar a la primera propuesta, pero para
mismo grupo encontró que tropisetrón inhibía un mecanismo diferente).
completamente el efecto analgésico de 1000 mg de
paracetamol oral en una prueba de presión en frío (131).

Auto-sinergismo

Desde un principio, el foco de la búsqueda del

mecanismo analgésico del paracetamol se ha
CONCLUSIÓN
concentrado en el sistema nervioso central. Cuando se
administra por vía intraventricular (icv), el paracetamol El paracetamol, como todos los fármacos, tiene
no produce analgesia significativa (115, 132). Este características deseables e indeseables. Tiene beneficios
hallazgo condujo a intentos de inyectar paracetamol en relacionados con el alivio del dolor y tiene riesgos
la médula espinal (it), lo que produjo una marcada relacionados con los efectos adversos. Por lo tanto, hay
antinocicepción relacionada con la dosis (132). Además, razón y motivación para entender cómo produce su acción
se demostró que la administración combinada de analgésica. Este conocimiento también sería útil para el
paracetamol en el cerebro y la médula espinal producía diseño o descubrimiento de un fármaco similar con una
una antinocicepción sinérgica (132). Esta propiedad del ventana terapéutica aún mayor.
paracetamol se ha denominado "autosinergia". Los El mecanismo de los efectos adversos del paracetamol se
antagonistas de los receptores opioides administrados comprende bastante bien. Por el contrario, ninguna de las
por inyección atenúan el sinergismo observado con la propuestas sobre el mecanismo de acción analgésico del
administración combinada de paracetamol (132, 133). paracetamol es completamente satisfactoria. Algunas
Recordando que el paracetamol en sí mismo no se une a propuestas han sido descartadas, otras siguen siendo
los receptores opioides (103), esto sugiere que los prometedoras, pero a la fecha carecen de evidencia
opioides endógenos contribuyen a los efectos suficiente para concluir que son definitivas. Hasta ahora,
antinociceptivos del paracetamol a nivel espinal. Una ningún mecanismo único ha sido capaz de describir todas
advertencia es que la unión de acetaminofeno se ha sus acciones de manera suficiente. Sin embargo, es
investigado en sólo 10yoMETRO. Dado que el paracetamol razonable concluir que es probable que el paracetamol
alcanza concentraciones significativamente más altas en tenga un mecanismo farmacológico que interactúe con una
el SNC en dosis analgésicas (123), se debe probar la variedad de vías fisiológicas, probablemente dentro del
unión de opioides a concentraciones más altas. sistema nervioso central.
Mientras el mecanismo de acción analgésico del
paracetamol siga siendo un enigma, la evaluación de su
RESUMEN
beneficio ⁄ razón de riesgo y diseño o descubrimiento de
El paracetamol ya estaba en uso generalizado antes fármacos con un mecanismo similar, pero mayor beneficio ⁄
del mecanismo molecular de los otros 'débiles' relación de riesgo, se verá impedida.

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