TECNOLÓGICO NACIONAL DE MÉXICO

Instituto Tecnológico de Zacatepec

“ESTUDIOS DE OPTIMIZACIÓN Y DETERMINACIÓN DEL ESPACIO

DE DISEÑO PARA EL PROCESO DE SÍNTESIS DE LOS IAF
SONIDEGIB Y SUNITINIB.”

RESIDENCIA PROFESIONAL

QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE:

INGENIERA BIOQUIMICA

PRESENTA:

LAURA VIRIDIANA BARRETO HERNANDEZ

ZACATEPEC, MORELOS MARZO, 2018

AGRADECIMIENTO

Le doy gracias a mis padres Alfonso Barreto Elvira y Lilia Hernández Flores por el
amor recibido, la dedicación y la paciencia con la que cada día se preocupaba por
mi educación. Por ser los principales promotores de mis sueños al confiar y creer
en mí.

A mi madre por estar dispuesta a acompañarme cada larga y agotadora noche de

estudio. Le agradezco a mi padre por desear y anhelar siempre lo mejor para mi
vida, le agradezco cada consejo brindado que me han guiado en el transcurso de
mi vida. Por apoyarme en todo momento, fomentándome valores para ser una
persona íntegra, y le doy gracias por haberme dado la oportunidad de tener una
excelente educación.

Le agradezco a dios por darme una vida llena de aprendizajes, experiencias, salud
y felicidad.

A mis hermanos Alfonso Barreto Hernández por el apoyo, amor dado y creer en mi
potencial académico, a mi hermano Juan Antonio Barreto Hernández (+) por ser
parte de mi motivación diaria. También les doy gracias a mis tías y tíos por el amor
que me dan, ser parte importante y representar la unión familiar.

Agradezco a mis amigos por darme días de felicidad e historias que contar.

Agradezco a la empresa Apotex, Signa CIVAC S.A. de C.V., así mismo al personal
del área de Investigación y Desarrollo por la confianza, amistad, apoyo y préstamo
de servicios.

Gracias a la Dra. María Duran Galván, por confiar en mí, por brindarme la
oportunidad de que pudiera realizar mi residencia profesional, y crecer
profesionalmente. Por todo su apoyo brindado a lo largo de mi estancia como
residente, por su tiempo y amistad.

A mi asesor externo, el Dr. Eder Iván Martínez Mora, por todo el tiempo brindado
al resolver mis dudas e inquietudes, por compartir de sus conocimientos conmigo,
capacitarme en el manejo de distintos equipos dentro de Apotex, CIVAC, por su
amistad y por el apoyo para la realización de este proyecto.

Al Instituto Tecnológico de Zacatepec por ser mi casa de estudios y brindarme los

conocimientos necesarios para mi desarrollo académico y profesional. A mi
asesor interno el M.E.C. Faustino Espín González por la paciencia que me dio y
por guiarme en la elaboración de mi proyecto presente. Agradezco a mi tutora la
M.E.C Deyanira Ochoa Vázquez por apoyarme en mis problemas, dándome
consejos y saber escuchar.
RESUMEN

En este proyecto se presenta un estudio, análisis y determinación de espacios de

diseño y optimización de los ingredientes activos farmacéuticos Sonidegib y
Sunitinib. Todo esto con la finalidad de evaluar las condiciones de reacción
óptimas y adecuadas en las etapas de síntesis. En el caso de Sonidegib tiene un
efecto terapéutico en la supresión de la vía de señalización Hedgehog, implicada
en la patología de carcinoma baso celular, ya que bloquea una proteína que
participa en el crecimiento y reparación de los tejidos, y puede impedir el
crecimiento de las células cancerosas, a todo esto, se generó un estudio de
diseño y optimización de la etapa 1 (SON 30). Por otro lado, el ingrediente activo
farmacéutico Sunitinib inhibe las señales celulares por unión a múltiples
receptores de tirosina quinasa (RTKs), estas provocan angiogénesis y en su
mayoría provocan tumores gastrointestinales de células estromales. Es por ello
por lo que con el uso de tecnología se generara un nuevo (IAF) en Apotex, Signa
CIVAC S.A. de C.V. y así ayudar a la visión de ser una opción mundial en el
suministro de ingredientes activos farmacéuticos.

Para lograr nuestro propósito se trabajó evaluando los siguientes puntos críticos:
el tiempo de reacción, la adición de reactantes, que sucedía al adicionar una
mayor cantidad o menor cantidad de la base. Para esto, se experimentó con cada
una de las etapas de síntesis, modificando variables relacionadas principalmente
con la cantidad de equivalentes molares, reactivos, pH, tiempo de reacción. Estos
se emplearon en cada etapa de síntesis, también se realizaron pruebas para la
selección de disolvente y rangos de temperatura óptimos para cada reacción.

En la etapa de SON 30 se modificaron los puntos críticos dentro del proceso de

transferencia para controlar y mejorar la formación de impurezas.

Todas las metodologías para el aislamiento de intermediarios y producto final

fueron diseñadas, de un modo el cual pudieran ser implementadas
adecuadamente a escala industrial.

Los resultados en Sunitinib fueron satisfactorios ya que en las tres etapas se logró
tener un avance de reacción adecuado. En la etapa de SUI25 se obtuvo una
pureza mayor al 90% y cumpliendo con un rendimiento molar aceptable dentro de
los parámetros establecidos.
1.- GENERALIDADES DEL PROYECTO

INTRODUCCION
Sonidegib, es un ingrediente activo farmacéutico con propiedades antineoplásicas
que inhibe la ruta metabólica de señalización Hedgehog, un regulador clave en el
desarrollo y la morfogénesis de los mamíferos, la cual está unida a la patogénesis
de varios cánceres incluyendo carcinoma basocelular (CBC). Está indicado para el
tratamiento de pacientes adultos con CBC localmente avanzado y no candidatos
para cirugía o radioterapia

Actualmente es distribuido comercialmente con el nombre de Odomzo® por

Novartis Pharmaceuticals Corporation; Sonidegib también es conocido con el
nombre de Erismodegib y LDE225, pero su nombre químico es N-[6-(cis-2,6-
dimetilmorfolina-4-il) piridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluorometoxi) [1,1'-bifenil]-3-
carboxamida. En este caso solo se optimizará la primera etapa SON 30, debido a
que entrara a planta antes Sunitinib.

Por otra parte, Sunitinib inhibe las señales celulares por unión a múltiples
receptores de tirosina quinasa (RTKs). Estas provocan angiogénesis y en su
mayoría provocan tumores gastrointestinales de células estromales. Actualmente
es distribuido con el nombre de SUTENT® por Pfizer, su nombre químico es N-(2-
(Diethylamino) ethyl)-5-((Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)
methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (2S)-hydroxybutanedioate.

El desarrollo de la tecnología a nivel laboratorio de la ruta de síntesis para

Sunitinib y su implementación/transferencia a nivel planta de producción industrial
permite que Apotex, Signa CIVAC cuente con un ingrediente activo farmacéutico
más dentro de su gama de API´s oncológicos.

Sunitinib consta de tres etapas, la primera ocurre una purificación para eliminar las
impurezas de la materia prima SUI20 (2-Methyl-3-hydroxy-4-formyl-5-
hydroxymethylpyridine) con KOH provoca una reacción acido –base, teniendo
como producto a SUI-25(2-Methyl-3-hydroxy-4-formyl-5-hydroxymethylpyridine)

La etapa 2 es la conversión de SUI25 (2-Methyl-3-hydroxy-4-formyl-5-

hydroxymethylpyridine) a SUI40 (2-[1-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethylpyrrol-3-yl]-1,3-
oxazole-4-carboxylic acid) a partir de una condensación de Michael.

1
Y por último la etapa 3 SUI 40((2-[1-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethylpyrrol-3-yl]-1,3-
oxazole-4-carboxylic acid) a SUIFA N-(2-(Diethylamino) ethyl)-5-((Z)-(5-fluoro-1,2-
dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
(2S)-hydroxybutanedioate. Que es una reacción nucleofílica.

DESCRIPCIÓN DE LA EMPRESA U ORGANIZACIÓN Y DEL

PUESTO O ÁREA DE TRABAJO DEL ESTUDIANTE.
Química Ecosistemas (Quimec) fue fundada en 1991, la cual producía químicos
biodegradables. En el año 2004 Quimec inició con la producción de ingredientes
farmacéuticos activos para uso veterinario y la recuperación de disolventes
procedente de la misma producción.

Signa, S.A. de C.V. (Signa Toluca) adquirió en 2006 a Quimec y para el año 2013
cambio de razón social a Signa Civac, S.A de C.V.; tanto Signa Civac como Signa
Toluca forman parte del Grupo APOTEX Pharmachem Group.

Signa CIVAC S.A. de C.V. es una empresa mexicana dedicada a la fabricación y

venta de productos químicos que se utilizan como materia prima en la industria
Farmacéutica, conocidos como ingredientes Activos Farmacéuticos (API’s/IAF’s).
En la actualidad Signa CIVAC acaba de cambiar de nombre a APOTEX Inc. El
cual, es el laboratorio número uno en Canadá, fue fundada en 1974 por el Dr.
Barry Sherman, en Toronto. Hoy en día cuenta con más de 5,500 empleados en
investigación, desarrollo, manufactura y distribución a nivel mundial. Es una
empresa canadiense perteneciente al sector industrial farmoquímico.

La planta de Apotex, Signa CIVAC se especializa en la fabricación de Ingredientes

Activos Farmacéuticos, tales como: Sunitinib, Imatinib Mesilato, Capecitabina,
Erlotinib, Olaparib, Exemetano; estas sustancias son identificadas como
ingredientes activos para atacar enfermedades crónicas.

Apotex, Signa CIVAC se encuentra ubicada en Calle 37 Este, #358 C.P. 62578
CIVAC, Jiutepec, Morelos, México. Ver figura 1.

2
 Fig. 1 Ubicación de Apotex, Signa CIVAC SA.de C.V

Las instalaciones de Signa cuentan con cuatro plantas productivas y una unidad
de hidrogenación de alta presión en un bunker aislado. La capacidad total de
reacción es 94 800 galones. La gama de la capacidad volumétrica varía de 300 a
3 000 galones. La planta de Signa CIVAC se designa como una planta multi
producto y planta de usos múltiples con la capacidad de manejar 35-40 productos
finales diferentes y sus intermedios al mismo tiempo. Cada planta tiene su propia
área limpia (clase 100 000), donde se aísla el API, se seca, se muele y se envasa.

Como una instalación de usos múltiples, Signa CIVAC puede llevar a cabo una
amplia gama de diferentes reacciones químicas que cumple con los más altos
estándares de seguridad, protección ambiental y cGMP.

1.2.1 ORGANIGRAMA DE LA EMPRESA.

3
Cada una de las gerencias en Signa CIVAC se presenta en forma de un
organigrama como se muestra en la figura 2.

Fig. 2 Organigrama de la empresa Apotex, SIGNA CIVAC S.A DE C. V

1.2.2 ÁREA DE DESARROLLO DEL PROYECTO .

El proyecto fue realizado en el área de Gerencia de Investigación y Desarrollo en
el Departamento de Síntesis, en Signa CIVAC.

1.2.3 DESCRIPCIÓN DEL ÁREA DE DESARROLLO DEL

PROYECTO.

Una de las áreas más importantes dentro de Signa CIVAC S.A. de C.V. es el área
de Investigación y Desarrollo, que se encarga de desarrollar y transferir las rutas
de síntesis a nivel laboratorio de nuevos API’s, cumpliendo con las
especificaciones requeridas por las farmacopeas de los sitios en donde se piensa
comercializar el API. El área de Investigación y Desarrollo en conjunto con las
áreas de Ingeniería de Procesos y Producción, se encargan de implementar el
proceso en planta, para esto se soporta en cuatro departamentos que trabajan a la
par: Síntesis, Desarrollo Analítico, Servicios Analíticos y Asuntos Regulatorios.

4
1.3 PROBLEMAS A RESOLVER.
Establecer dentro de las instalaciones de Apotex, Signa CIVAC, establecer el
estudio y optimización del espacio de diseño utilizando desarrollos tecnológicos,
es decir establecer la información científica-técnica de la ruta de síntesis de un IAF
Sonidegib y Sunitinib. Al realizar el análisis se pretende ayudar a la producción de
Ingredientes Activos Farmaceuticos de Apotex, Signa CIVAC S.A. de C.V.

1.4 OBJETIVOS
1.4.1 OBJETIVO GENERAL
Determinar el espacio de diseño y optimización en los procesos de los IAF
Sonidegib y Sunitinib.

1.4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

 Establecer por medio de evidencia experimental los parámetros de control
críticos, así como los intervalos de operación del proceso para asegurar
que el producto cumpla con todos los atributos de calidad establecidos.

 Mejorar la etapa SON 30 eliminando las sales de la base inorgánica

presentes en la reacción.

 Establecer el disolvente apropiado para extracción liquido-liquido en

SON30, así como el volumen óptimo que se debe utilizar para la
cristalización.

 Fijar el disolvente apropiado para la reacción SUI 40, verificar que no haga
pastosa la reacción.

 Obtener un intermediario SUI 25 con un mayor rendimiento molar y una

pureza mayor a 90%

 Determinar la metodología y las condiciones adecuadas como temperaturas

y avances de reacción de SUI 40 y SUIFA

 Acelerar el tiempo de reacción en el proceso de SUIFA, controlando

variables...

5
1.5 JUSTIFICACIÓN
En el presente proyecto se expone un análisis del espacio de diseño del proceso
de los IAF sonidegib y Sunitinib para establecer los parámetros críticos como:
temperatura, utilización de reactantes, tiempos de reacción, control de exotermas,
mejoras en el avance de reacción, la determinación de la pureza del producto y
buscar un proceso en el cual elimine las sales de la reacción.
Se ajustó a nivel laboratorio el tiempo de reacción y llevar un seguimiento de
avance e identificar que materias primas provocan reacciones exotérmicas y poder
controlar la temperatura, controlar la adición de materias primas. Para tener a
escala industrial un proceso rápido y eficiente.

Se realizaron diferentes pruebas con varios tipos de disolventes para saber cuál
era el óptimo para la reacción y cual nos favorecía para tener un costo menor de
tiempo y de dinero. Por último y no menos importante, el IAF Sonidegib sirve para
controlar el carcinoma de células basales (CBC, por sus siglas en ingles), lo ha
colocado como el tumor maligno de piel más frecuente, representando el 70%
aproximadamente, de todos los cánceres cutáneos no melanomatosos. El número
de personas afectadas no es muy exacto, por falta de registros de este tipo
específico de cáncer de piel, sin embargo, se tiene que en promedio 20 de cada
100 000 personas sufren de carcinoma de células basales. Mientras el Sunitinib es
un inhibidor de la tirosina quinasa provocando angiogénesis. El sunitinib es el
tratamiento estándar de primera línea del carcinoma de celular renal (CCR).

La mayor estrategia de estrategia de Apotex, Signa es generar ingredientes

activos farmacéuticos y que su costo sea bajo, así habrá mayor disponibilidad a
pacientes con esta enfermedad.

6
2. MARCO TEORICO
2.1 LA INDUSTRIA FARMOQUIMICA
Este sector se encarga de proveer los insumos y materias activas para la
farmacéutica en general. [1]

La industria farmoquímica comprende a las materias primas naturales y a las

sintéticas de uso en la industria farmacéutica. Conforme a los requerimientos de
las empresas innovadoras de los compuestos y el medicamento final, se necesitan
múltiples insumos para su manufactura, que con frecuencia se producen en la
misma empresa. Aun así, no todas las industrias farmacéuticas poseen este grado
de integración vertical. Con los insumos requeridos, y siguiendo las
especificaciones de la empresa innovadora, se lleva a cabo el proceso de
transformación de las sustancias activas para producir los medicamentos de
consumo final. [14]

También refleja fielmente la de los países industrializados, la diferencia está en

que en nuestro país no se hace investigación científica.

2.2 INGREDIENTE ACTIVO FARMACÉUTICO (API)

En el ámbito de la industria química un ingrediente activo farmacéutico se emplea
para nombrar al componente que porta las cualidades farmacológicas presentes
en una sustancia. Esto quiere decir que el principio activo de un fármaco es aquel
que permite prevenir, tratar o curar una enfermedad u otro tipo de trastorno de
salud. [8]

Un principio activo, por lo tanto, genera un efecto que puede medirse en un ser
vivo. Los IAF son también conocidos como API´s por sus siglas del inglés “active
pharmaceutical ingredients”, o en algunos casos también se mencionan como
“principios activos farmacéuticos. [8]

2.2.1 SISTEMA DE CATEGORÍAS DE LOS IAF

Un principio activo se clasifica mediante un sistema que se basa en la toxicidad y
la potencia farmacológica del mismo, datos que se obtienen a partir de los
estudios toxicológicos llevados a cabo para evaluar los efectos de estas
sustancias en animales. Los mecanismos de la acción farmacológica, dosis
terapéutica y el espectro y gravedad de los efectos clínicos observados
proporcionan la base para evaluar la toxicidad. El proceso de evaluación implica
clasificar el compuesto químico en una de las cuatro categorías siguientes:

7
 1. Toxicidad baja

2. Toxicidad intermedia

3. Potente / Tóxico

4. Muy potente / Muy tóxico

Un compuesto clasificado en la categoría 3 y 4 se asocia a bajas dosis

terapéuticas por ejemplo una exposición de 10 mg o menor del API genera un
efecto genético a individuos expuestos provocando: problemas carcinógenos,
mutagénicos o tóxico para la reproducción.

A continuación, se plantean las características de potencia y toxicidad del

compuesto utilizados para establecer cada una de estas categorías:

Categoría 1

 Irritante para los ojos y la piel.

 Efectos sistémicos agudos o crónicos poco importantes.

 Baja potencia farmacológica (efectos 10-100 mg/kg o superiores).

 Efectos reversibles.

 Aparición de los síntomas de forma inmediata.

 No es mutagénico, cancerígeno ni toxico para la reproducción.

 Tiene buenas propiedades de alarma: el umbral de olor es inferior a la

concentración a la que causa el efecto toxico.

 Límites de exposición laboral, en su caso ≥0.5 mg/m 3

Categoría 2

 Toxicidad sistémica aguda (por ejemplo, efecto sobre el corazón y el

hígado) entre moderada y elevada.

 Toxicidad sistémica reversible.

 Toxicidad sistémica crónica moderada, de baja gravedad (toxicidad

observada a 1-10 mg/kg).

8
  Corrosivo

 Sensibilizante dérmico y respiratorio débil.

 Se absorbe de forma moderada por vía inhalatoria o dérmica.

 La aparición de los síntomas puede ser inmediata o retardada.

 Puede ser necesaria una intervención médica, aunque no supone una

amenaza para la vida.

 Puede carecer de propiedades de alarma o ser insuficientes.

 No es mutágeno, cancerígeno ni tóxico para la reproducción.

 Límites de exposición laboral, en su caso, entre 10 µg/m3 a 0,5 mg/m 3.

Categoría 3

 Mutágeno

 Cancerígeno.

 Tóxico para la reproducción.

 Potencia farmacológica significativa (efectos a aproximadamente 0,011

mg/kg o dosis clínicas de 10 mg).

 Sensibilizantes.

 Buena absorción por las vías de exposición laboral.

 Efectos irreversibles. • Efectos sistémicos agudos graves.

 Efectos sistémicos crónicos graves.

 Posible necesidad de intervención médica inmediata.

 Malas, o no posee, propiedades de alarma.

 Límites de exposición laboral, en su caso, entre 30 ng/m3 a 10 µg/m 3.

Categoría 4

9
  Actividad farmacológica muy potente (observada a aproximadamente 10
µg/Kg).

 Efectos irreversibles.

 Mutágeno.

 Cancerígeno.

 Tóxico para la reproducción.

 Buena absorción por las vías de exposición laboral.

 Efectos sistémicos agudos y crónicos graves.

 Puede afectar de forma significativa a subpoblaciones sensibles (p.e.

asmáticos).

 Límites de exposición laboral, en su caso, ≤ 30 ng/m 3

2.2.2 INGREDIENTES ACTIVOS DE ALTA POTENCIA

Los compuestos HPAPI son conocidos por su capacidad de dirigirse a las células
enfermas de forma más precisa y selectiva que otras API. Son altamente efectivos
en dosis pequeñas y, por lo tanto, mucho más eficiente en la cura de algunas
enfermedades. [8]

La base de la ruta de síntesis para elaborar HPAPI (High Potential Active

Pharmaceutical Ingredient) pueden ser sintéticas o biotecnológicas.

Las características de estos compuestos están altamente desplegadas en el

tratamiento del cáncer, y el mercado de HPAPI es principalmente impulsado por el
crecimiento en el mercado de la terapéutica oncológica en todo el mundo. América
del Norte y Europa juntas tienen más del ochenta por ciento del mercado mundial
de HPAPI. Se ha generado un mayor aumento en la producción de Hpapi, para
esto se requiere de inversión, experiencia y estrictas normas de especificación.

2.3 PRINCIPIO ACTIVO SONIDEGIB

Sonidegib es una sustancia que impiden el desarrollo, crecimiento, o proliferación
de células tumorales malignas. A su vez inhibe la vía de señalización Hedgehog,
el cual es un regulador clave en el desarrollo y la morfogénesis de los mamíferos,

10
la cual está unida a la patogénesis de varios canceres incluyendo carcinoma
basocelular (CBC).

Sonidegib ha mostrado reducir las lesiones del CBC localmente avanzado con una
tasa de respuesta del 54% y una supervivencia libre de progresión de
aproximadamente 22 meses.

Su nombre químico es N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il) piridina-3-il]-2-metil-4'-

(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenilo]-3–carboxamida, de formula condensada
C26H26F3N3O3 y peso molecular de 485.5 g/mol, ver figura

Fig. 3 Estructura molecular del Sonidegib

2.3.1 INDICACIONES DE USO Y ADMINISTRACIÓN DE

SONIDEGIB.
El principio activo Sonidegib, un agente antineoplásico que inhibe la vía de
señalización Hedgehog, un regulador clave en el desarrollo y la morfogénesis de
los mamíferos, la cual está unida a la patogénesis de varios cánceres incluyendo
carcinoma baso celular (CBC).

Está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CBC localmente

avanzado y no candidatos para cirugía o radioterapia.

Sonidegib ha mostrado reducir las lesiones del CBC localmente avanzado con una
tasa de respuesta del 54% y una supervivencia libre de progresión de
aproximadamente 22 meses. [11]

Sonidegib sólo debe ser prescrito por o bajo la supervisión de un médico

especialista con experiencia en el manejo de la indicación aprobada. La dosis

11
recomendada es 200 mg de Sonidegib por vía oral una vez al día al menos dos
horas después de una comida y al menos una hora antes de la siguiente comida, a
la misma hora cada día. El tratamiento debe continuarse mientras se observe el
beneficio clínico o hasta que se desarrolle toxicidad inaceptable. [2]

Sonidegib puede causar muerte embrionaria o defectos congénitos severos

cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción
animal, sonidegib tuvo efectos embriotóxicos, fetotóxicos y teratogénicos en
exposiciones maternas por debajo de la dosis humana recomendada de 200 mg.
[10]

Las reacciones adversas más frecuentes ocurrieron en ≥10% de los pacientes

tratados con Sonidegib son espasmos musculares, alopecia, fatiga, náuseas, dolor
musculoesquelético, diarrea, disminución de peso, disminución del apetito,
mialgia, dolor abdominal, dolor de cabeza, vómitos, y prurito. [10]

2.3.2 EL CARCINOMA DE CÉLULAS BASALES Y LA VÍA DE

SEÑALIZACIÓN HEDGEHOD.
El carcinoma de células basales o también conocido como carcinoma baso celular
(CBC) y el carcinoma de células escamosas, son los subtipos más comunes de
cáncer de piel no melanomatosos, con el CBC representando aproximadamente el
80% de cáncer de piel no melanomatoso. [2]

Específicamente el CBC, es el tumor más frecuente de todas las enfermedades

malignas de la piel, por su lento crecimiento se asocian con baja mortalidad, pero
un pequeño porcentaje de estos tumores, pueden desarrollar recurrencia local o
metástasis. Localmente puede ser muy agresivo, si no es tratado a tiempo, este
carcinoma tiene la propiedad de destruir los tejidos vecinos, causando ulceración e
invadiendo en profundidad cartílago y hueso.

El Comité de tipificación histológica de los tumores de piel de la Organización

Mundial de la Salud, define al CBC como un tumor de invasión local y crecimiento
lento, que rara vez produce metástasis; cuyo origen son las células epidérmicas
de los folículos pilosos o las células basales de la epidermis. [9]

La incidencia exacta de CBC no está clara debido a la falta de un registro de

cáncer para esta condición. Sin embargo, una revisión sistemática de la incidencia
mundial de CBC reportó estudios que mostraron que la incidencia del CBC varía
según la localización geográfica, en países como Alemania, entre los años 1998-

12
2000, la incidencia era de 100.2 hombres por cada 100 000 habitantes por año y
72.6 mujeres por cada 100 000 habitantes por año. En la ciudad de New
Hampshire, Estados Unidos de Norteamérica, para los años 1993-1994, la tasa de
incidencia era de 309 hombres y de 100.5 mujeres por cada 100 000 habitantes
por año. [12]

El CBC puede estar presente como esporádica, así como parte de una rara
condición heredada autosómica dominante, el llamado síndrome de Gorlin o
síndrome de carcinoma basocelular nevado, causado por mutaciones
inactivadoras en el gen Patched 1 (PTCH1). La pérdida de función de PTCH1
resulta en la transducción no controlada de la señal de Hedgehog, que está
relacionada con el desarrollo de CBC. [2]

La vía de señalización del Hedgehog, cuenta con tres genes homologos en los
vertebrados: Sonic hedgehog (SHH), Indianhedgehog (IHH) y Deserthedgehog

(DHH).Sonic hedgehog es fundamental durante el desarrollo embrionario, donde

participa como molécula de señalización en procesos que inician desde la
gastrulación, pasando por diversos estadios de la organogénesis, destacan sitios
como el nodo primitivo, la notocorda, la placa neural, el intestino primitivo, la zona
de actividad polarizante en las extremidades, los folículos pilosos, las
prominencias ectodérmicas durante el desarrollo facial, los esbozos pulmonares,
la retina, el tubérculo genital y recientemente se describe también su participación
en la hematopoyesis. [8]

Las proteínas de la familia hedgehog son ligandos para el receptor Patched, una
proteína con 12 dominios transmembrana. La vía de señalización del SHH
normalmente está silenciada en adultos, sin embargo, recientemente se ha
estudiado su papel en la oncogénesis, pues esta vía regula procesos de
proliferación y diferenciación celular. Se propone que su participación en la
oncogénesis se puede explicar por dos mecanismos fisiopatológicos. El primero
ligando independiente, donde una mutación de los genes que codifican para las
proteínas SHH provoca una activación aberrante de la vía. El segundo es ligando
dependiente, debido a una activación anormal de SHH en las células tumorales.
Por este motivo, la vía de señalización del SHH ha sido objeto de investigación
como un blanco para terapias que inhiben la proliferación celular dependiente de
esta vía. Hasta la fecha, se han desarrollado inhibidores de la vía del Hedgehog,
como Saridegib, Sonidegib/Erismodegib y Vismodegib (figura 4). [8]

13
 Fig. 4 Inhibidores de la vía Hedgedog (Sonidegib, Vismodegib y Saridegib)

2.3.3PRINCIPIO ACTIVO SUNITINIB

El sunitinib, comercializado por Pfizer con el nombre de Sutent®, fue aprobado por
la FDA en enero de 2006 para el tratamiento del carcinoma de células renales y
tumores del estroma gastrointestinal (GIST) resistentes al imatinib. [19]

Fig. 5 Inhibidores de la vía Hedgedog (Sonidegib, Vismodegib y Saridegib)

El sunitinib inhibe la señalización celular bloqueando diferentes receptores de tipo

tirosinaquinasa entre los que se incluyen los receptores de los factores de
crecimientos derivados de plaquetas (PDGFR) y los receptores del factor de
crecimiento vascular endotelial (VEGFR).

Estos receptores juegan un papel crucial en la proliferación celular y la

angiogenesis. El sunitinib se une al bolsillo de unión del ATP de PDGFRs y de

14
VEGFRs, impidiendo la fosforilación del receptor. La inhibición de PDGFRs y de
VEGFRs reduce la vascularización del tumor (efecto antiangiogénico) y provoca la
muerte celular.

El sunitinib también inhibe KIT, un receptor de citoquinas. Las mutaciones del gen
KIT provocan sobreexpresiones del receptor KIT que están asociadas con muchos
tumores gastrointestinales. El sunitinib inhibe al receptor KIT. En la parte A de la
figura se indica la colocación del sunitinib en la forma inactiva de la quinasa KIT.
En esta imagen se superponen las dos conformaciones de la quinasa, la no
enlazada a sunitinib (en color amarillo) y la unida a sunitinib (en color gris). Se
puede observar que las dos conformaciones son muy similares.

En la parte B de la figura 6 se indica el encaje del sunitinib en el bolsillo de unión

de ATP en la quinasa. En la parte C de la figura 6 se indica el sunitinib unido a la
forma mutada de la quinasa (coloreada en azul oscuro) y superpuesta a la forma
salvaje (no mutada) de la quinasa (en color amarillo). Se puede observar que las
dos conformaciones son muy similares.

Fig. 6 Unión del sunitinib a la forma salvaje y a la mutada de la quinasa KIT

Sunitinib se utiliza para tratar a pacientes con los siguientes tipos de cáncer:

 Tumor del estroma gastrointestinal (GIST):

Se trata de un tipo de cáncer del estómago y el intestino delgado, por el que las
células crecen descontroladamente en los estromas de estos órganos. Se utiliza
en pacientes con GIST que no puede extirparse quirúrgicamente o se han

15
extendido por otras partes del organismo. También cuando el tratamiento con
imatinib (otro medicamente contra el cáncer) ha fracasado.

 Carcinoma de células renales:

Un tipo de cáncer de riñón que se ha extendido a otras partes del organismo

 Tumores neuroendocrinos pancreáticos (tumores de las células del

páncreas que producen hormonas) que se han propagado o que no pueden
eliminarse con cirugía. Se administra cuando la enfermedad empeora y las
células tumorales son bien diferenciadas (son similares a las células
normales del páncreas). [19]

Fue aprobado por la Administración de Alimento y Medicamentos (por sus siglas

en ingles FDA), para tratar a los pacientes con cáncer de la célula renal avanzada
y los tumores estromales gastrointestinales (GIST, por sus siglas en ingles) que no
han respondido ni han progresado con imatinib.

Es un inhibidor de la tirosina quinasa y también un inhibidor enzimático que

bloquea específicamente la acción de una o más proteínas cinasas. Estas
enzimas se hallan en algunos receptores de la superficie de las células
cancerosas, donde intervienen en su crecimiento y propagación, así como en los
vasos sanguíneos que irrigan los tumores, interviniendo el desarrollo de nuevos
vasos sanguíneos. Al bloquear estas enzimas, sunitinib puede reducir el
crecimiento y propagación del cáncer, y cortar el riego sanguíneo que permite
crecer a las células cancerosas.

2.3.4 INDICACIONES DE USO Y ADMINISTRACIÓN DE SUNITINIB

En el caso del Carcinoma de Células Renales este principio activo se administra
en ciclos de seis semanas, a una dosis de 50 mg una vez al día durante cuatro
semanas seguidas y un periodo de descanso de dos semanas. La dosis puede
ajustarse en función de cómo responda el paciente al tratamiento, pero nunca
deberá ser inferior a 25 mg ni superior a 75 mg. [19]

En el caso de los tumores neuroendocrinos pancreáticos, la dosis de sunitinid es

de 37.5 mg una vez al día sin periodo de descansa.

Su médico le indicará qué dosis de Sunitinib necesitará tomar. Cuando se

administra para tratar el cáncer renal o GIST, la dosis habitual es de 50 mg una
vez al día durante cuatro semanas, seguido de dos semanas sin la droga. Esto
hace un ciclo de tratamiento que tiene una duración de seis semanas.

16
Cuando se administra para el tratamiento de tumores neuroendocrinos
pancreáticos (TNE pancreáticos), Sunitinib se da generalmente a una dosis de
37,5 mg y se toma una vez al día.

2.3.5 INHIBIDORES DE QUINASA

Las estrategias convencionales para el tratamiento de cáncer se basan en una
combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia. Sin embargo, dado que la
base molecular que reside en muchos tipos de cáncer es una disfunción de la
actividad de las quinasas, estas enzimas constituyen dianas moleculares del
mayor interés en el diseño de inhibidores específicos.

La función de las quinasas consiste en mantener la unión proteína-sustrato y el

ATP antes de que lleve a cabo la actividad catalítica y se forme el grupo fosfato.
De acuerdo con esto una de las principales labores de los inhibidores de quinasas
es no dejar que exista una formación entre proteína y ATP. Una fosforilación
descontrolada puede provocar que se formen células cancerígenas y estas se
propaguen por el organismo. En la figura 6 se representa esquemáticamente las
consecuencias positivas del bloqueo del receptor EGFR por parte de un inhibidor
de tirosina-quinasa (TKI).

Los fármacos como gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, vandetanib y pazopanib,

basan su acción anticancerígena en el bloqueo del proceso de autofosforilación de
receptores tirosina quinasa, como los receptores EGFR, VEGFR, etc. [19]

Fig. 7 Consecuencias de la inhibición de la actividad EGFR

17
 Fig. 8 Inhibidores de Tirosina Quinasas

Tirosina quinasa

Los receptores de tirosina quinasa están unidos a un largo dominio citoplasmático

dotado de actividad de la proteína quinasa específica para tirosina. La unión del
ligando al receptor activa la quinasa que agrega grupos fosfato a los residuos de
tirosina propios y a los de otras proteínas. Los receptores de tirosina quinasa (por
sus siglas en ingles RTK) están implicados en procesos tales como proliferación,
diferenciación, migración celular, cambios metabólicos y apoptosis, también tienen
un papel en varios procesos patológicos como cáncer. [19]

Los inhibidores de tirosina quinasa es un inhibidor de enzima que bloquea la

acción de una o más proteínas quinasas. Las proteínas quinasas son enzimas que
agregan un grupo fosfato (PO4) a una proteína y pueden modular su función. Los
inhibidores de las quinasas se pueden subdividir según el aminoácido en una
proteína que agrega el fosfato para inhibir la fosforilación de ese aminoácido.

3.- DESARROLLO
Para la realización de los siguientes proyectos se siguieron los siguientes
procedimientos.

18
 Fig. 9 Metodología general, utilizada para cada una de las etapas de síntesis de Sunitinib y
para la etapa 1 (SON 30) de Sonidegib

3.1 ENSAYOS PRELIMINARES

Se revisó de manera general, los datos crudos obtenidos por el grupo de síntesis
del área de Investigación y Desarrollo. La ruta sintética general de Sunitinib consta
de 3 etapas, mientras que Sonidegib consta de 6 etapas en este caso solo me
enfoque en la primera etapa SON-30. Ver figura (Mecanismo de reacción de
Sunitinib) y ver figura (Mecanismo de reacción de Sonidegib). Las condiciones,
reactivos, así como las cantidades de estos aún no se consideraban definitivas
para la síntesis.

3.1.1 ANÁLISIS DE DATOS PREVIOS PARA SONIDEGIB

A continuación, se presenta en la figura 10 un esquema de la síntesis de
Sonidegib, pero solo me enfocare en la etapa 1 cuando ocurre la formación de
SON30 (Figura 11)

19
 Fig. 10 Esquema general de síntesis de Sonidegib

Fig. 11 Esquema síntesis de SON 30.

3.1.1.2 ANÁLISIS DE DATOS PREVIOS PARA SUNITINIB

El esquema de Sunitinib consta de tres etapas de las cuales habrá que

implementar equivalencias molares, verificación de disolventes y mejoras en los
parámetros críticos como temperaturas y pH.

20
 Fig. 12 Esquema general síntesis de Sunitinib.

3.1.2.- SELECCIÓN DE VARIABLES PARA SONIDEGIB

Las variables seleccionadas fueron 5 para el proyecto Sonidegib

a) Temperatura
b) Disolvente
c) Tiempo de reacción
d) Equivalencia molar
e) Reactivos

ETAPA 1: SON 30:

a) Temperatura
La etapa SON 30 tiene varias exotermas por lo cual fue preciso cuidar la
temperatura para que no sobrepasara la óptima.

b) Disolvente
En la optimización se generó una extracción liquido-liquido utilizando diferentes
disolventes para saber cuál era el mejor empleado:
 Diclorometano
 Tolueno
 Acetato de etilo

c) Tiempo de reacción

21
Para que el reactivo limitante (SON 10) se consuma completamente se lleva un
tiempo definido, dando como resultado la formación de SON 30.

d) Equivalencia molar
Se llevaron a cabo experimentos para saber qué efecto contraproducente se
podría producir si adicionaran más o menos materia prima a la reacción.

e) Reactivos
Se cambió el carbonato de potasio y se adiciono carbonato de sodio y observar si
la reacción se producía más rápidamente.

3.1.2.1 SELECCIÓN DE VARIABLES PARA SUNITINIB

Las variables seleccionadas fueron 5:

a) Temperatura
b) Disolvente
c) Tiempo de reacción
d) Equivalencia molar
e) Reactivos
f) pH

a) Temperatura

En la reacción de SUNITINIB se optimizo la temperatura en la etapa de SUI 40

b) Disolvente
Se emplearon en las tres etapas diferentes disolventes para verificar que efecto
provocaban en el producto

 Diclorometano
 Metanol
 Acetato de etilo
 Etanol
 Isopropanol

c) Tiempo de reacción

Hubo un seguimiento del tiempo marcando los parámetros y generar un menor

tiempo.

d) Reactivos
22
Se emplearon lotes de materias primas de diferentes proveedores en la
elaboración de SUNITINIB

e) pH

Realice lotes diferentes para ajustar y optimizar su pH.

3.2.- VARIACIÓN DE CONDICIONES EN SONIDEGIB

Etapa 1

1) Reacción 1, Obtención de SON30 (figura 13).

Fig. 13 Esquema de reacción de SON30.

Se realizaron una serie de experimentos, variando la cantidad de equivalentes

molares, cambiando la adición de agua para la cristalización, estableciendo rangos
de temperatura para saber cómo afectaban a la reacción, extracción liquido-
líquido para eliminar sales, se emplearon dos tipos diferentes de bases orgánicas
K2CO3 y Na2CO3 Ver tabla 1.

Tabla 1. Experimentos para verificar el comportamiento de SON 30.

No. Lote Son Son K2CO3 DMF

23
 10(g) 20(Eq. Mol)
SON-003-175 100 1.1 0.55 5 Vol
SON-003-184 100 1.1 0.55 5 vol.
SON-003-187 100 1.1 0.55 5 vol.
SON-003-190 100 1.1 0.55 5 vol.
A continuación, se presenta la metodología ocupada para realizar cada uno de los
cuatro lotes:

SON-003-175: Escalamiento 100 g/Proveedores aprobados/Cambio lote

base/Adición SON20 controlada NMT (No mayor) 30 ºC/ICP: CCF/Cristalización
10 vol agua

SON-003-184: Cambio orden adición: SON20 y base + SON10/No controlar la

exóterma generada al adicionar SON10; TI: 78,1 ºC/ICP: Cristalización 10 vol
agua

SON-003-187: Metodología SON-003-184/Adicion SON10 controlada NMT 30 ºC

SON -003-190: Metodología SON-003-184/Adicion SON10 controlada NMT 15 ºC

Tabla 1 Experimentos donde se utilizó la extracción liquido-liquido, evaluación de

disolvente óptimo
No. SON SON 20 K2CO3 DMF DISOLVENTE INTERCAMBIO
LOTE 10(g) (Eq.Mol) (Vol.) EXTRACCIO DISOLVENTE
N

SON-003-196 100 1.1 0.55 5 CH2CL2 Acetona

SON-003-199 100 1.1 0.55 5 Tolueno Acetona

SON-003-203 100 1.1 0.55 5 Acetato Acetona

de
Etilo

A continuación, se presenta la metodología ocupada para realizar cada uno de los

cuatro lotes:

SON-003-196: Método normal adicionar SON10 y base + SON20 (adición

controlada por goteo debido a la exoterma generada, temperatura interna menor a
NMT 30 ºC/ICP (verificar el avance de reacción a partir de TLC).

Para eliminar las sales en el producto se llevó a cabo una extracción liquido-liquido
utilizando 11 Vol. de CH2Cl2, para cristalizar se utilizan 10 vol. agua.

24
SON-003-199: Método normal: SON10 y base + SON20/Adicion CON20
controlada NMT 30 ºC/ICP: CCF/Extracción AcOEt (11 vol.) Utilice intercambio
disolvente para

Eliminar completamente el AcOEt presente, cambiando por Acetona/Cristalización

10 vol. agua

SON-003-203: Método normal: SON10 y base + SON20/AdicionN20 controlada

NMT 30 ºC/ICP: CCF/Extracción tolueno (11 vol.) /Intercambio disolvente
Acetona/Cristalización 10 vol. agua.

Tabla 2 Cambiando los equivalentes molares

NO.LOTE SON SON20 K2CO3 DMF CONDICIONES

10(G) (EQ.MOL)

SON-003-208 20 1.1 0.55 100 ‹son 10(0.9 eq.molar)›son20

SON-003-214 20 1.1 0.55 100 ›son 10(1.2 eq. molar)‹son20

Nota: La temperatura de la reacción es 22-25°C

Se realizaron dos experimentos para realizar el espacio de diseño y observar si

afectaba la reacción.

Tabla 3 Optimización del proceso de SUI 25

SON10 SON20 K2CO3

No. Lote Lote Cantidad Eq Lote Cantidad Eq Lote Cantidad Eq

(g) mol (g) mol (g) mol
SON-003-256 20151225 50 1 SL20160517 39,95 1,1 QMR-16- 23,97 0,55
028
SON-003-259 20151225 50 1 SL20160517 39,95 1,1 QMR-16- 23,97 0,55
028
SON-003-262 20151225 50 1 SL20160518 39,95 1,1 QMR-16- 23,97 0,55
029
SON-003-265 20151225 50 1 SL20160519 39,95 1,1 QMR-16- 23,97 0,55
030

Nota: En esta ocasión solo optimizamos cuantos volúmenes de H2O necesitaríamos para que
precipitara el producto.

25
3.2.1 VARIACIÓN DE CONDICIONES DE SUNITINIB
3.2.1.1ETAPA 1
1) Reacción 1, Obtención de SUI 25(figura 12)

Fig. 14 Esquema de reacción de SUI25

Se generó un estudio de la primera etapa de SUNITINIB, se llevó a cabo una serie

de experimentos, variando el pH de la reacción, se intercambiaron disolventes y se
realizaron diferentes soluciones de ácido clorhídrico (HCl 3 N y HCl 1N). Esto se
realizó para verificar que efecto favorable o contraproducente tendría en la
producción de SUI 25.

Tabla 4 Condiciones de reacción ajustando a diferente pH y diferente concentración en la

solución de HCl al 1N y 3N.
KOH
SUI 20 CH2Cl2
    AGUA MeOH    
   
 
Cantidad Eq Cantidad Eq
Lote Lote Lote (mL) Lote (mL) (mL) pH
(g) mol (g) mol
SN-
SUI-001-220 25 1 0000003919 8.8 1.05 150 0000027936 150 150
11705002 1
SN-
SUI-001-223 25 1 0000003919 8.8 1.05 150 0000027936 150 150
11705002 2
SN-
SUI-001-226 25 1 0000003919 8.8 1.05 150 0000027936 150 150
11705002 3
SN-
SUI-001-232 25 1 0000003919 8.8 1.05 150 0000027936 150 150
11705002 5
SN-
SUI-001-235 25 1 0000003919 8.8 1.05 150 0000027936 150 150
11705002 4
SN- Acidificación
SUI-001-253 25 1 0000003919 8.8 1.05 150 0000027936 150 150 3
11705002 con 3N 
SN- Acidificación
SUI-001-256 25 1 0000003919 8.8 1.05 150 0000027936 150 150 3
11705002 con1 N 
Se generaron dos soluciones de HCl una al 1N y otro de 3N para saber si la
condición de la concentración afectaba a la reacción. El estudio de transferencia
señala que el pH óptimo de la reacción puede ser de 3-4. Se produjeron diferentes

26
pruebas ajustándolo con el objeto de optimizar el proceso de producción y verificar
que el método analítico cumpla con un ensayo favorable.

Tabla 5 Optimización proceso de SUI 25

SIU20 KOH Agu CH2Cl2 H2 MeO Lavado

a O H
EX
T.
Lote Lote Cantid Eq Lote Cantid Eq (mL Lote (mL) (m (mL) Disolven (mL)
ad (g) m ad (g) mo ) L) te
ol l
SUI-001- SN- 100 1 00000039 35,23 1,0 600 00000193 600 300 600 H2O/ 500/1
265 117050 19 5 66 MEOH 00
03
SUI-001- SN- 100 1 00000039 35,23 1,0 600 00000193 600 300 600 H2O/ 400/1
268 117050 19 5 66 MeOH 00
02
SUI-001- SN- 100 1 00000039 35,23 1,0 600 00000193 600 300 600 H2O/ 600/1
271 117050 19 5 66 MEOH 00
02
SUI-001- SN- 100 1 00000039 35,23 1,0 600 00000193 600 300 600 H2O/ 700/1
274 117050 19 5 6 MEOH 00
03
SUI-001- SN- 100 1 00000039 35,23 1,0 600 00000193 600 300 600 H2O/ 700/1
277 117050 19 5 66 MEOH 00
03
SUI-001- SN- 100 1 00000039 35,23 1,0 600 00000193 600 300 600 H2O/ 400/1
280 117050 19 5 66 MeOH 00
02

NOTA: A todos los lotes se le hizo una segunda extracción

Se realizaron pruebas por TLC a la fase orgánica de que se desecha en la
extracción líquido – líquido y se observó que una parte del producto se iba en la
fase orgánica, esto afectaba el rendimiento molar. Así que se realizó una segunda
extracción utilizando 3 Vol. de H2O.

3.2.1.2 ETAPA 2.
2) Reacción 2.-Obtención de SUI 40

Fig.15.- Esquema de reacción SUI 40

27
El estudio de transferencia establece que el disolvente utilizado es el acetato de
isopropilo, y que debe reflujar la reacción en un rango de 85-95°C. Experimentos
anteriores demuestran que utilizar acetato de isopropilo como disolvente provoca
que la reacción contenida en el reactor se proyecte y que el grado de pureza del
producto no cumpla con el ensayo requerido. Una forma de optimizar el proceso
fue cambiar el acetato de isopropilo por el acetato de etilo, debido a que este tiene
un punto de ebullición más bajo al anterior y alcanzaba el reflujo a los 70°C y el
producto se mantenía estable.

A continuación, se presentan tablas con los tratamientos hechos, los cuales tienen
repeticiones.
Tabla 6 Cambio de disolvente y ajuste de temperatura

SIU20 / SUI25 SUI30 SUI50 Condiciones de

reacción
Lote MP Lote Cantida Eq Lote Cantida Eq Lote Cantida Eq Disolvent Vol.
d (g) mo d mol d (g) mol e
l (g)
SUI-001- SUI2 SN- 25 1 SNT-ZJ-C-1- 22,6 1 2017040 0,87 0,0 AcOIP 15
178 5 1170500 170101 5 5 (37
1 5
mL)
SUI-001- SUI2 SN- 25 1 SNT-ZJ-C-1- 22,6 1 2017030 0,87 0,0 AcOEt 10
181 5 1170500 170102 2 5 (25
2 0
mL)
SUI-001- SUI2 SN- 25 1 SNT-ZJ-C-1- 22,6 1 2017030 0,87 0,0 AcOEt 10
184 5 1170500 170102 2 5 (25
2 0
mL)
SUI-001- SUI2 SN- 25 1 SNT-ZJ-C-1- 22,6 1 2017030 0,87 0,0 AcOEt 10
187 5 1170500 170102 2 5 (25
2 0
mL)
SUI-001- SUI2 SN- 25 1 SNT-ZJ-C-1- 22,6 1 2017030 0,87 0,0 AcOEt 10
190 5 1170500 170102 2 5 (25
2 0
mL)
Nota: Hubo un control de temperatura de 70-75°C.

28
 Tomar Control de
Cargar SUI25 Calentar 70-75°C
Proceso NMR

Cargar SUI 30(1.0 Adicionar SUI

Enfriar 15-30°C
eq) 50(0.05 eq)

Adicionar ACoEt (7.0

Agitar a 15-30°C Filtracion
Vol)

Fig. 15 Diagrama de flujo de la metodología para SUI-40

3.2.1.3 ETAPA 3
OBTENCION DE SUIFA
3) Reacción. Obtención de SUI-II a partir de SUI 40.

Fig. 16 Esquema de reacción SUI-II

En la obtención del intermediario, se optimizo la temperatura de reacción con el fin

de acelerar la formación de SUI-II y reducir el tiempo del proceso.

29
A continuación, se presenta una tabla donde se especifica los experimentos
hechos para mejorar su proceso de producción.

Tabla 7 Control de temperatura. (Formación del N-acilimidazol)

  SUI40 NMP CDI Temp

Lote Lote Cantidad Eq Lote (ML/vol.) Lote Cantidad Eq ºC

(g) (g)
SUI-001-202 SUI-001-145 25 1 0000026699 125/5 00000028608 16,21 1,2 30-35

SUI-001-217 SUI-001-148 25 1 0000026699 125/5 00000028608 16,21 1,2 50

SUI-001-229 SUI-001-169 25 1 0000026699 125/5 00000028608 16,21 1,2 50

En esta tabla se muestra el primer control de proceso para la conversión de SUI

40 a SUI-II.

En la próxima tabla 9 se ve la segunda etapa para el proceso de formación de

SUIFA. Son los mismos lotes de la tabla 8.

Tabla 8 Control de la formación de la amida por adición de SUI50 y formación de la sal

con l-ácido málico

Lote SUI 50 Temp L-ácido málico MeoH Ad meoH MeoH

extra lavado
Anterio Lote Cantidad Eq ºC Lote Cantidad Eq (ml/vol) (ml/vol) (ml/
r (g/ml) (g) vol)
SUI- 2017030 19,36/23, 2 20 C50887 27,92 2,5 125/5 500/20 100/4
001-211 2 4 2
SUI- 2017030 19,36/23, 2 20 C50886 27,92 2,5 125/5 250/10 100/4
001-247 2 4 9
SUI- 2017030 19,36/23, 2 20 C50886 27,92 2,5 250/10 250/10 100/4
001-259 2 4 9
Para la formación de la amida se adiciono SUI 50 cuidando que no incrementara la
temperatura para no formar algunas impurezas. También al añadir la solución de
ácido málico/MeOH se cuida que no incremente, ya que puede afectar a la mezcla
impidiendo que precipite.

Se realizan purificaciones a SUIFA para eliminar los remanentes de impurezas.

Tabla 9 Purificación de SUIFA con DMF

30
   SUIFA crudo DMF Temp tiemp DMF lavado MeOH
o lavado
Lote Lote Cantida Lote (mol/ ºC h Lote (mL/ (mL/
d (g) vol) vol) vol)
SUI-001-211 SUI-001-202 41 000001973 200/8 90 2 0000019735 50/2 50/2
5
SUI-001-247 SUI-001-217 41 000001973 200/8 90 2 0000019735 50/2 50/2
5
SUI-001-259 SUI-001-229 40 000001973 200/8 90 2 0000019735 50/2 50/2
5

NOTA: Todos los volúmenes y equivalentes son calculados basados en SUI 40.
Se especifica de que lote proviene cada SUIFA.

El SUIFA crudo se saca de la estufa de secado, se le toma perdida por secado. El

producto se pone en un reactor, adicionar DMF, reflujar durante 2 horas a
TI=90°C.

Tabla 10 Segunda purificación de SUIFA con MeOH/H2O

SUIFA MeOH H2O Temp tiempo MeOH

húmedo
LOTE Lote Cantidad (mL/vol) (mL/vol) ºC h (mL/vol)
(g)
SUI-001-202 SUI-001- 46,25 188/7,5 63/2,5 70 2 50/2
211
SUI-001-217 SUI-001- 49,02 188/7,5 63/2,5 70 2 50/2
247
SUI-001-229 SUI-001- 50,83 188/7,5 63/2,5 70 2 50/2
259

NOTA: Todos los volúmenes y equivalentes son calculados basados en SUI 40.

31
 Cargar SUI 40 Enfriar a 20°C por Cargar el L-Malic
(1.0 eq) 1h Acid(2.5 eq)/MeOH

Tomar control de
Cargar N-methyl-2- Cristalizacion(Agitar
proceso de SUI-II a
pyrrolidone(5.0Vol) por 8h )
SUNITINIB

Adicionar SUI
Burbujear N2 a 15-
50(2.0 eq) por Filtracion
30°C goteo a 20C.

Calentar a 48-50°C Tomar control de

por 2h. proceso por HPLC.

Fig. 17 Diagrama de flujo de la metodología para SUIFA

3.3 VARIACIÓN DEL PROCESO

Caracterización del proceso de las IAF Sonidegib y Sunitinib

La caracterización del proceso se realizó debido a que se trata de un producto que

se producirá en APOTEX, SIGNA CIVAC, S.A de C.V. y no se cuenta con la
información requerida para su implementación en planta.

Para la caracterización de Sonidegib, se contempló:

32
3.3.2 BALANCE ESTEQUIOMÉTRICO Y BALANCE DE MATERIA.

Fig. 18 Balance Estequiométrico y de materia para la reacción de SON30

Para la caracterización de Sunitinib, se contempló:

Fig. 19 Balance Estequiométrico y de materia para la reacción de SUI 25

3.3.2.1BALANCE ESTEQUIOMÉTRICO Y BALANCE DE MATERIA.

En la síntesis de SUI 20. La base de cálculo y reactivo limitante fue SUI 20, ver la
figura 20.

33
Para la formación de SUI40, se utilizó como base de cálculo y reactivo limitante
SUI 25, ver figura 21

Fig. 20 Balance Estequiométrico y de materia para la reacción de SUI 40

También, por último, para la síntesis de SUIFA se utilizó como base de cálculo y
de reactivo limitante SUI 40(figura 22).

Fig. 21 Balance Estequiométrico y de materia para la reacción de SUIFA

34
3.3.3 DIAGRAMA DE FLUJO DE PROCESO.
Los Diagramas Flujos de Procesos se mostrarán en el apartado de resultados,
debido a que, estos se modificaron conforme a los experimentos realizados
mostrados en las tablas anteriores en cada etapa.

3.4 PROCESO OPTIMIZADO

Unificando los resultados de los experimentos realizados en cada una de las
etapas de síntesis de Sonidegib, y en cada una de las etapas de síntesis de
Sunitinib, se realizaron pruebas de reproducibilidad y además se escaló la
cantidad en gramos, de 20g a 100 g de reactivo limitante, para verificar el
comportamiento de cada reacción.

4.-RESULTADOS
Se expondrán los resultados alcanzados en cada uno de los procesos de
obtención de los IAF Sonidegib y Sunitinib.

En primer lugar, con el proceso de obtención de la primera etapa de Sonidegib

(SON 30)

4.1 MECANISMO DE REACCIÓN DE SON30

Para la síntesis de la primera reacción, SON30, se explica con el siguiente
mecanismo de reacción, mostrado en la figura 23, el mecanismo trata de una
reacción de sustitución nucleofílica aromática.

La reacción es promovida por la base (carbonato de potasio), donde el amiduro

derivado de la morfolina, sustituye al cloro del nitro piridina.

Fig. 22 Esquema síntesis de SON 30

35
 -
Fig. 23 Mecanismo de reacción de SON 30

4.1.2 PRUEBAS DE VARIACIÓN DE CONDICIONES DE SON 30

Los resultados de las pruebas de variación se presentarán según la etapa de

síntesis de Sonidegib.

a) Resultados de las experimentaciones en la Etapa 1.

Tabla 11 Experimentos para verificar el comportamiento de SON 30 haciendo una

diferente adición de las materias primas.

SON30

Lote Cantidad Rendimiento PxS (%) KF P.C CONDICIONES

(g) (%) menor a (%) 98%
2% menor
a
0.5%
SON-003-175 150,01 100,24 0.73 0,0355 99,787 20-25 ºC, 21 h

SON-003-184 147,54 98,58 1,36 0,1193 97,857 78-25 ºC, 3 h

SON-003-187 149,18 99,68 0,7 0,1364 96,6 20-25 ºC, 2 h

SON-003-190 141,71 94,69 1,92 0,4871 97,9 20-25 ºC, 17 h

NOTA: “Los lotes SUI-001-184, SUI-001-187, SUI-001-187 y SUI-001-190” no cumplen con la pureza cromatografica,
ya que existen impurezas que impiden un producto limpio. Quiere decir que, al adicionar las materias primas de
manera diferente a la transferencia, si tiene un efecto contraproducente en la reacción.

36
A continuación, se exponen los parámetros críticos que afectaron a la reacción
antes de tomar control de proceso por TLC.

 La adición de manera diferente de materias primas

 Incremento de la temperatura provocando una exoterma.
Estas pruebas se generaron modificando la adición de las materias primas a la
reacción y observar que comportamiento tiene SON 30. Todos estos lotes
cumplen con la perdida por secado y KF establecida pero solo cuatro lotes no
cumplen con la pureza cromatográfica, pues son menores al 98%. En el lote SON-
003-175 se realizó un escalamiento empleando 100 g de reactivo limitante (SON
10), utilizando la metodología establecida por la estrategia de transferencia
tecnológica (Figura 65-66). Diagrama de flujo reacción SON 30). Es el único que
paso la pureza cromatografica.

Fig. 24 Cromatograma de SON-003-175, analizado por HPLC.

El cromatograma del lote SON-003-175, nos muestra una señal en un tiempo de

retención de 13.195 el cual es característico de SON 30. Se puede observar un
producto libre de impurezas ya que la única es del producto.

37
 Tabla 12 Experimentos donde se utilizó la extracción liquido-liquido (primera prueba).

SON30
Lote Cantidad Rendimiento PxS KF (%) PC CONDICIONES
(g) (%) (%) menor
menor a
a 2% 0.5%
SON-003-196 96,64 64,6 0,98 0,2024 98,7571474 20-25 ºC, 3 h

SON-003-199 140,09 93,6 0,91 0,0766 98,7629785 20-25 ºC, 3 h

SON-003-205 104,94 95,4 0,76 0,0599 99,8143669 20-25 ºC, 3 h

NOTA: DISOLVENTES UTILIZADOS FUERON SON-003-196(CH2CL2), SON-003-199(TOLUENO) Y SON-

003-205(AcOEt).

El rendimiento molar de las reacciones salió bastante bien, pero en la extracción

liquido-liquido el disolvente que ayuda a separar mejor la fase acuosa y la fase
orgánica fue el acetato de etilo.

Todos los lotes cumplieron con la pureza cromatografía dando un porcentaje mayor o
entre el 98%. Las tres reacciones cumplieron el consumo del reactivo limitante (SON 10)
en un tiempo de 3h, dando paso al producto SON 30. El indicen de agua en cada prueba
es menor al establecido pasando la perdida por secado y KF. A continuación, se
presentan los cromatogramas de cada una de ellas.

38
Fig. 25 Cromatograma de SON-003-196, utilizando CH2CL2, analizado por HPLC

Fig. 26 Cromatograma de SON-003-199 utilizando Tolueno, analizado por HPLC

Fig. 27 Cromatograma de SON-003-205 utilizando Acetato de etilo, analizado por

39
 HPLC.

Los tres cromatogramas cumplen con la pureza requerida, no existe ninguna

impureza que pueda afectar la calidad del producto y el tiempo de retención en los
tres cromatogramas está en el rango característico de SON 30.

Tabla 13 Cambiando los equivalentes molares

SON30

LOTE CANTIDAD RENDIMIENT PXS (%) KF (%) PC ENSAYO CONDICIONES

(g) O MENOR A MENOR
(%) 2% A
0.5%

SON-003-208 28,94 96,7 1,37 0,203 95,2 98 20-25 ºC, 2 h

SON-003-214 30,08 100,5 0,89 0,1102 98,7 98 20-25 ºC, 19 h

Realice dos pruebas para observar cómo podría afectar al espacio de diseño:
adicionar una menor cantidad de SON10 y adicionar en una mayor cantidad
SON10. La única que paso fue la SON-003-214, ya que le adicione mayor base
K2CO3. Estos estudios se general para verificar como afectaría si adicionaran
más o menor materia prima, en planta

A continuación, se muestra el cronograma de reacción.

Fig. 28 Cromatograma de SON-003-214 adición mayor de base, analizado por HPLC.

40
Tabla 14 Resultados de optimización SON 30

SON30
KF (%)
Cantida Rendimiento PxS menor CONDICIONE
Lote PC ENSAYO
d (g) (%) menor a 2% a S
0.5%
SON-003-256 70,92 94,8 1.81 0,0603 100,09037 98 20-25 ºC, 3 h
SON-003-259 72,31 96,6 1,34 0,0944 99,4909002 98 20-25 ºC, 3h
SON-003-262 72,55 96,9 1.3 0,0764 100,399095 98 20-25 ºC, 3h
SON-003-265 72,38 96,7 1,18 0,0834 99,6128979 98 20-25 ºC, 3h
Nota: El tiempo de reacción utilizado para ver el control de proceso (CP) es de 3 h. En ese tiempo se consume
completamente mi reactivo limitante SON 10.

Los ensayos generados para lograr la optimización fueron exitosos las perdidas
por secado y el KF salen menores a las especificaciones establecidas

Para el lote SON-003-256 la optimización aislamiento fue utilizar 8 Vol. de acetato

de etilo para la extracción. La adición de SON 20 fue controlada por goteo
utilizando un rango de TI: 10°C y se utilizó 1 vol. H2O para lograr cristalizar la
reacción.

SON-003-259: Optimización aislamiento utilizando para separar fase 8 vol. de

acetato de etilo, la adición de SON 30 fue controlada por goteo, debido a que
produce una exoterma de más de 30°C y no es conveniente ese incremento de
temperatura. Se cristalizo utilizando 3 vol. H2O.

SON-003-262: Optimización aislamiento: Extracción AcOEt (8 vol.) / Adición de

SON 20 controlada por goteo temperatura optima TI: 10ºC y se cristalizo
utilizando 5 vol. H2O.

SON-003-265: Optimización aislamiento: Extracción AcOEt (8 vol.) / Adición de

SON 20 controlada por goteo temperatura optima TI: 10ºC y se cristalizo
utilizando 8 vol. H2O.

El lote con mejor especificación fue SON-003-265, debido a que su perdida por
secado y KF, pureza cromatografica, rendimiento molar y cristalización cumplen
con el estudio de transferencia a planta.
A continuación, se presenta el cromatograma del lote óptimo SON-003-262.

41
 Fig. 29 Cromatograma de SON-003-262, analizado por HPLC.

4.2 MECANISMO DE REACCION SUI 25

Fig. 30 Mecanismo de reacción SUI25

En solución el KOH se disocia formando iones hidroxilo (OH) y iones potasa (K).
Aquí tenemos el ácido carboxílico. Lo único que ocurre es una reacción acido-
base. Se forma el carboxilato de potasio y H2O.

42
Lo que ocurre en realidad es que en mi materia prima SUI 20 existe una impureza
llamada sui 25-ii, esta es derivada de la incompleta transformación de SUI 25- III a
SUI-20, el KOH lo que hace es hidrolizar al éster etílico, deslocaliza y elimina el
ion etoxilo para formarse el ácido.

El éster de inmediato se protona con el agua se forma etanol y iones hidroxilo

porque es en medio básico.

Esta reacción se utiliza para transformar los remanentes que tiene la materia
prima a sui 20.

La solución original está en agua, le adiciono CH2CL2 y se genera una separación

de fases es más denso el diclorometano que la fase acuosa. los carboxilatos son
más afines a la fase acuosa que a fase orgánicas porque está en su forma de sal.
Las impurezas orgánicas se van a la fase orgánica. Recuperar la fase acuosa y
acidificar con HCl formando sui 25 y cloruro de potasio (como es soluble se
elimina).

Pruebas de Variación de Condiciones proceso Sunitinib

Los resultados de las pruebas de variación se presentarán según la etapa de

síntesis de Sunitinib

4.2.1RESULTADOS DE LAS EXPERIMENTACIONES EN LA ETAPA

1. SUI 25

Tabla 15 Resultados de las experimentaciones en la etapa 1. SUI 25

          CR-I  
  Cantidad Rendimiento PxS KF SUI25- SUI25- SUI25- Imp PC Ensayo
III V VI Totales
Lote (g) (%) (%) (%) NMT NMT NMT NMT % NLT
<5% menor a 0,15% 0,15% 0,40% 1,0% 97%
2%
SUI-001-220 19,29 77,16 1,32 0,07 0,008 0,023 ND 0,143 99,9 94
SUI-001-223 19,67 78,68 0,91 0,07 0,01 ND ND 0,103 99,9 88,2
SUI-001-226 18,69 85.7 1,19 0,6202 0,009 ND ND 0,086 99,9 98.1
SUI-001-232 20,36 81,44 1,6 0,09 0,012 ND ND 0,087 99,9 96,7
SUI-001-235 20,85 83,4 1,31 6,1287 0,017 ND ND 0,109 99,9 95,2
SUI-001-241 16,89 67,56 1,14 0,05 0,009 ND ND 0,074 99,9 96,7
SUI-001-250 19,28 77,12 0,88 5,7779 0,008 ND ND 0,09 99,9 93,2
SUI-001-253 18,6 84.3 1,46 0,9186 0,01 ND ND 0,102 99,9 97.9
SUI-001-256 17,84 86.1 1,36 0,1 0,011 0,017 ND 0,113 99,9 97.6
El estudio de transferencia menciona que el pH optimo se encuentra entre el rango
3-4, se generaron diferentes pruebas para verificarlo, ajustando pH =1, 2, 3,4 y 5.
También se realizó un intercambio de disolventes cambiando el metano por etanol
e isopropanol. Se desarrollaron dos soluciones de HCl al 3N y 1N, con el fin de

43
observar con cual precipita más rápido la mezcla. El resultado obtenido se
presenta en la tabla (arriba), la pureza cromatográfica en todos estos lotes es de
99.9% siendo favorable, ya que la mayoría de las impurezas no pasa los límites de
especificación.

Pero solo tres lotes aprueban el ensayo requerido son los siguientes: SUI-001-
226; 98.1%, SUI-001-253; 97.9% y SUI-001-256; 97.6%. Cumplen con una
especificación de impurezas menor a la requerida, una pérdida de secado menor a
5%, un KF menor a 2% y su rendimiento molar está en el rango 80-85%.

Tabla 16 Resultados optimización compuestos relacionados

Cantida Rendimient PxS KF pH i pHf SUI25 SUI25 SUI25 Imp P.C Ensay
d o meno meno -III -V -VI Totale o
ra ra s
5% 2%
Lote (g) (%) (%) (%) NMT NMT NMT NMT % NLT
0,15% 0,15% 0,40% 1,0% 97%
SUI-001- 92,9 90,6 1,98 0,14 8,9 3,4 0,015 0,013 0,052 0,08 99,9 98
265 4 3
SUI-001- 93,54 93,54 0,54 0,12 8,9 3,2 0,020 0,010 0,02 0,0509 98,8 97,6
268 4 5 3 6
SUI-001- 92 92 0,93 0,14 8,7 3,1 0,012 0,039 0,020 0,0731 99,9 98,2
271 3 6 8 4 9
SUI-001- 93,16 93,16 1,8 0,12 8,3 3,5 0,036 0,030 0,016 0,0825 99,9 98
274 2 3 4 1

La optimización del proceso se generó añadiendo una segunda extracción para

recuperar producto de la fase orgánica, el pH en el cual se generó un polvo
manejable fue pH=3. La optimización cumple con rendimiento molar, perdida por
secado, KF y el número de impurezas es menor al 1%.

44
4.2.2 MECANISMO DE REACCION SUI 40

Fig. 31 Esquema mecanismo de reacción SUI 40

El SUI 30 reacciona con SUI 25, la reacción se hace utilizando una amina, los
hidrógenos de SUI 30 son muy ácidos que fácilmente pueden extraerse. Entonces
si yo les coloco una base va a realizarse una reacción acido-base. Quita un protón
sui 50 a sui 30 el compuesto que se forma es un enolato, donde el par electrónico
alfa deslocaliza la densidad electrónica del oxígeno formando un enlace y se
forma un equilibrio. Cuando se forma el enolato ataca al aldehído de SUI 25,
deslocaliza la densidad electrónica formando una reacción nucleofílica, formando
un intermediario el cual se puede protonar para formar un alcohol y formarme SUI
40.

45
 Etapa 2. RESULTADOS SUI 40

Tabla 17 Resultado experimentos de optimización (SUI 40 crudo)

  CR-I CR-II
SUI40-II/ SUI40-IV/SUI- Imp. SUI40-I/
  Crudo SUI40 SUI40-VII SUI40-VIII  
SUI30 IX Totales SUI25
Peso (NMT
PxS (NMT 0,30 (NMT (NMT 1,0 Ensayo
Lote Aspecto obtenido (NMT 0,15%) (NMT 0,30 %)
(%) 1,0 %) %) 2,0%) %) (%)
(g)
Polvo 2,73
SUI-001-175 36,31 1,2 0,12 0 0 1,32 0,48 95
rojizo (0,534 g)
Polvo 3,47
SUI-001-178 46,71 1,2 0,12 0 0 1,32 0,64 95,8
rojizo (0,576 g)
Polvo 9,30
SUI-001-181 48,47 0,89 0,11 0 0,02 1,02 0 98,2
rojizo (0,478 g)
Polvo 8,10
SUI-001-184 48,55 0,76 0,12 0 0,02 0,9 0 98,8
rojizo (0,579 g)
Polvo 9,23
SUI-001-187 48,85 0,6 0,12 0 0,02 0,74 0 98,8
rojizo (0,590 g)
Polvo 8,69
SUI-001-190 48,62 0,8 0,12 0 0,02 0,94 0 98,5
rojizo (0,473 g)
Nota: En el lote SUI-001-175 se utilizó como disolvente acetato de isopropilo. En
los siguientes con acetato de etilo.

En SUI 40 Crudo existen impurezas que no se pudieron eliminar en la filtración,

por esa razón se efectúa una purificación para eliminar los remanentes que
pudieran existir.

Los resultados de cuatro ensayos fueron favorables debido a que cumplían con la
especificación.

En esta etapa la impureza que abunda es SUI 40-II/SUI 30 es un remanente que

se encuentra en la materia prima, que al purificar haciendo reflujo con EtOH se
elimina.

a) SEGUIMIENTO DE REACCION POR NMR

Se tomó muestra para el control de proceso por NMR al cumplir las 3 h de
reacción a 70-75°C. La reacción se considera completa cuando SUI 30≤5%.

46
 Fig. 32 Control de proceso SUI 40(SUI-001-184-CP3h), utilizando NMR

El avance de reacción se produce justamente a las tres horas, la especificación de

transferencia expone que, si SUI 30≤5% se debe continuar con el siguiente paso
de lo contrario agitar la reacción por una hora y volver a tomar control de proceso.

En este caso la reacción se cumple debido a que tiene 3.84% de SUI 30 y 96.16%
de SUI 40

47
 CR-I

SUI40 puro SUI40-II/ SUI40-IV/SUI- SUI40-VII SUI40-VIII Imp.

SUI30 IX Totales
LOTE Peso Peso obtenido Rendimiento (%) PxS (NMT 1,0 %) (NMT 0,15%) (NMT 0,30 (NMT 0,30 (NMT
Teórico (g) (%) %) %) 2,0%)
(g)
SUI-001-175 35,93 30 84,98583 1,53 0,87 0,02 0 0 0,89
SUI-001-178 44,91 40,26 89,6459 1,19 0,85 0,1 0 0,02 0,97
SUI-001-181 44,91 40,49 90,158094 0,83 0,47 0,12 0 0,02 0,61
SUI-001-184 44,91 40,09 89,2674237 0,9 0,25 0,13 0 0,02 0,4
SUI-001-187 44,91 37,86 84,3019372 1,24 0,12 0,13 0 0,02 0,27
SUI-001-190 44,91 38,53 85,7938098 0,61 0,12 0,13 0 0,02 0,27

Tabla 18 Resultados optimización SUI 40 PURO

El total de impurezas es menor a las especificaciones de transferencia quiere decir

que los resultados fueron favorables. Solo se cumplió con el ensayo en tres lotes
dando el 98%.

Tabla 19 Resultados Compuestos relacionados II, Ensayo y Pureza Cromatografía

  CR-II Ensayo  
SUI40-I/
  NLT PUREZA
SUI25
(NMT
LOTE 98%  
1,0%)
SUI-001-175 0,31 96,9 97,50%
SUI-001-178 0,24 97,2 97,80%
SUI-001-181 0 97,8 97.85%
SUI-001-184 0 98 98,10%
SUI-001-187 0 98 98.10%
SUI-001-190 0 98 97,95%

A continuación, se mostrarán los cromatogramas de los lotes que cumplen con el

ensayo establecido.

48
 Fig. 33 Cromatograma de SUI-001-184 Puro (SUI 40 puro), utilizando HPLC

El SUI 40 puro se pueden observar varias impurezas, pero se puede ver el pico de
SUI 40, con tiempo de retención 25.445 minutos teniendo un área de 98.0622%.

Fig. 34 Cromatograma de SUI-001-187 Puro (SUI 40puro), utilizando HPLC

El SUI 40 puro se pueden observar varias impurezas, pero se puede ver el pico de
SUI 40, con tiempo de retención 25.432 minutos teniendo un área de 96.9796%

4.2.3 ETAPA 3. MECANISMO DE REACCION SUIFA

49
Fig. 35 Esquema primera parte mecanismo de reacción SUIFA.

50
 Fig. 36 Esquema segunda parte mecanismo de reacción SUIFA

El primer paso es una reacción acido- base, la amina de la CDI formando el

intermediario SUI-II.

A continuación, en la siguiente imagen se produce un enlace nucleófilo –

electrófilo entre mi intermediario SUI_II con SUI 50 ataca al hidrogeno del
carboxilo perteneciente a SUI 40 desprotonando dejando el oxígeno el ion que
ahora se produce una reacción nucleófilo- electrófilo con el imidazol

51
desprotonando el nitrógeno. La última reacción es una acido – base teniendo mi
SUIFA con mi ácido málico.

RESULTADOS SUIFA

En esta etapa se toman dos controles de proceso para verificar que la reacción
avance completamente y que cada intermediario se transforme a nuestro producto
final (SUNITINIB). Se toma control de proceso a la reacción que va de SUI40 A
SUI-II (Control de Proceso A) y el segundo CP, se efectúa al momento de que
cambia SUI-II a SUIFA.

A continuación, se presentan cada la cinética de reacción de cada lote y los

cromatogramas.

Tabla 20 Seguimiento de reacción de SUI 40 a SUI-II (SUI-001-202), analizado por HPLC

LOTE: SUI-00-202
SUI40 a SUI-II
Nombre 2h 4h
RT-8,153 0,14 0,13
SUI40/SUI-I (9,207) 0,22 0,01
RT-12,364 0,16 0,14
SUI-II (16,746) 94,43 94,71
RT-17,055 2,76 2,57
RT-17,570 0,10 0,10
RT-18,903 0,17 0,31
RT-19,934 0,92 0,81
RT-24,431 0,44 0,59
RT-24,788 0,19 0,14
En el análisis de reacción se muestra el avance de SUI-II a las 2 h, el porcentaje
es 94.43% y el de SUI 40 es 0.22. También se muestran otras impurezas y el
porcentaje que tienen en la reacción. La mezcla se dejó por otras 2 h haciendo un
total de 4h para verificar si llegaba a formarse más SUI-II.

El resultado de las 4 h es SUI –II tiene 94.71%, el avance de reacción solo subió
unas décimas. La especificación de transferencia señala que, para continuar con
el siguiente paso, el índice de SUI 40 en la mezcla será: SUI40<0.20%.

Quiere decir que nuestra reacción se ha completado satisfactoriamente. A

continuación, se muestra el avance de reacción en la figura#.

52
 SUI 40 a SUI-II
100.00
90.00 SUI40/SUI-I (9,207)
80.00 RT-12,364
70.00 SUI-II (16,746)
60.00
Porcentaje

RT-17,055
50.00 RT-17,570
40.00
RT-18,903
30.00
RT-19,934
20.00
10.00 RT-24,431
0.00 RT-24,788
0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2
tiempo

Grafica 1 Avance de reacción del experimento SUI-001-202, en la formación de SUI-II

Enseguida se muestra el cromatograma de reacción utilizando el método analítico

SOP-INP-SUI-004, el cual viene en las especificaciones de transferencia.

Fig. 37 Cromatograma de SUI-001-202-2h, seguimiento por HPLC a 268 nm.

Todos los picos de las impurezas son visibles en mayor proporción, la señal de
SUI-II tiene un tiempo de retención de 16.746, se encuentra entre los parámetros
15-20 minutos. Mientras que SUI 40 tiene un tiempo de retención 9.207.

Posteriormente se realizó otro análisis a las 4h de reacción y este es el

cromatograma.

53
 Fig. 38 Cromatograma de SUI 40 a SUI-II, seguimiento por HPLC a 268 nm

Tabla 21 Seguimiento de reacción de SUI –II a SUIFA (SUI-001-202), analizado por

HPLC.

  LOTE: SUI-00-202    
SUI-II a SUIFA
Nombre 2h 3h 3,5 h 4h 20 h
RT-8,175 0,65 0,54 0,50 0,45 0,05
SUI40/SUI-II 0,10 0,10 0,10 0,11 0,12
(9,233)
RT-10,318 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
RT-10,870 0,10 0,09 0,10 0,11 0,13
RT-12,389 0,33 0,19 0,17 0,13  
RT-12,489 0,10 0,10 0,11 0,11 0,13
RT-14,490 0,12 0,13 0,13 0,13 0,06
SUIFA (15,236) 68,50 78,07 80,95 84,14 97,73
SUI-II (16,744) 28,80 19,50 16,65 13,58 0,63
RT-17,565 0,12 0,11 0,11 0,10 0,03
RT-21,542 0,10 0,06 0,05 0,04 ND 
RT-22,145 0,14 0,16 0,15 0,14  ND
RT-24,812 0,14 0,14 0,14 0,14 0,14
Nota. Se está resaltando el avance de reacción de SUI-II y SUIFA. Las impurezas
RT-21.542 y RT-22.145 se consumen en el parámetro de 4h y 20 h.

Se monitoreo vía HPLC el avance de reacción desde la hora inicial hasta las
siguientes 20h. El resultado de SUIFA a las 20h fue de 97.73%, mientras que el
porcentaje de SUI-II fue de 0.63%.

54
 SUI-II a SUIFA
120.00 RT-8,175
SUI40/SUI-II (9,233)
100.00 RT-10,318
RT-10,870
80.00 RT-12,389
% de avance

RT-12,489
60.00 RT-14,490
SUIFA (15,236)
40.00 SUI-II (16,744)
RT-17,565
20.00 RT-21,542
RT-22,145
0.00 RT-24,812
0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5
t

Grafica 2 Avance de reacción del experimento SUI-001-202, en la formación de SUIFA.

Gráfica 2. Avance de reacción del experimento SUI-001-202, en la formación de

SUIFA.

La línea de color vino es de SUIFA que al transcurrir las horas su avance es más
elevado, mientras que la línea verde que representa SUI-II va decreciendo
conforme pasan las horas.

Enseguida se muestra el cromatograma de las 20 h de reacción utilizando el

método analítico, SOP-INP-SUI-005 el cual viene en las especificaciones de
transferencia.

Fig. 39 Cromatograma de SUI-II a SUIFA, seguimiento por HPLC a 268 nm

55
El tiempo de retención de SUIFA es de 15.209 con una anchura de 74.6000, una
altura de 1025425.56424, área =14866051.63684 y un %Área=97.7263. También
se puede ver el pico de SUI –II que tiene un tiempo de retención de 16.712 y su
%Área=0.6291. Quiere decir que mi reacción se ha completado cumpliendo las
especificaciones de transferencia.

Tabla 22 Seguimiento de reacción de SUI 40 a SUI-II (SUI-001-217), analizado por HPLC

Lote SUI-001-217
SUI40 a SUI-II
Nombre 1h 2h
RT-8,129 0,24 0,23
SUI40/SUI-I (9,300) 0,11 0,04
RT-10,133 0,13 0,15
RT-10,706 0,06 ND
RT-12,348 0,19 0,22
SUI-II (16,719) 94,88 95,02
RT-17,026 1,69 1,29
RT-17,542 0,10 0,12
RT-18,868 0,41 0,71
RT-19,894 0,96 0,63
RT-24,414 0,63 0,83
Nota: en el tiempo de retención 10.706 a las 2h ya no existe señal del pico. ND: No
Determinado.

SUI40 a SUI-II
100.00
RT-8,129
90.00
80.00 SUI40/SUI-I (9,300)
70.00 RT-10,133
RT-10,706
% de avance

60.00
50.00 RT-12,348
40.00 SUI-II (16,719)
30.00 RT-17,026
20.00
RT-17,542
10.00
RT-18,868
0.00
0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2 RT-19,894
t RT-24,414

56
Grafica 3 Avance de reacción del experimento SUI-001-217, en la formación de SUI-II.

Fig. 40 Cromatograma seguimiento de reacción de SUI 40 a SUI-II.

El tiempo de retención de SUI-II es 16.719, con una anchura de 23.200,

altura=2946495.04487, área=17395649.63316 y un %Área=94.8843.

A continuación, se presenta el control de proceso a las 2h.

Fig. 41 Cromatograma seguimiento de reacción de SUI 40 SUI-II a las 2h

57
El tiempo de retención está en el rango que caracteriza a SUI-II es de 16.718,
altura=23.4000, altura=3296772.73694, área= 20144914.67323 y un
%área=95.0196.

A las dos horas el SUI 40 contaba con 0.0423% y la especificación de

transferencia indica que: SUI 40 <0.20%, quiere decir que la reacción se ha
completado.

Tabla 23: Optimización a 50°C, seguimiento de reacción SUI –II a SUIFA (SUI-
001-217), analizado por HPLC.
Lote SUI-001-217
SUI-II a SUIFA
Nombre 1,5h 3h
RT-5,900 0,16 0,21
RT-8,177 0,82 0,65
RT-10,286 0,27 0,28
RT-10,765 0,18 0,16
RT-12,369 0,24 0,09
RT-12,833 0,12 0,12
RT-14,497 0,12 0,12
SUIFA (15,190) 76,77 87,16
SUI-II (16,727) 1,80 1,00
RT-17,008 0,15 0,16
RT-17,512 0,16 0,14
RT-20,440 0,10 0,10

NOTA: La temperatura utilizada fue de 50°C

El porcentaje de área de SUIFA a las tres horas de reacción fue de 87.16% y de

SUI-II de 0.11% cumpliendo con la especificación.

58
 SUI-II a SUIFA
100.00 RT-5,900
90.00 RT-8,177
80.00 RT-10,286
RT-10,765
70.00
RT-12,369
% de avance

60.00
RT-12,833
50.00
RT-14,497
40.00 SUIFA (15,190)
30.00 SUI-II (16,727)
20.00 RT-17,008
10.00 RT-17,512
0.00 RT-20,440
0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2
t

Grafica 4 Avance de reacción del experimento SUI-001-217, en la formación de SUIFA

Fig. 42 Cromatograma de SUI-001-217 correspondiente a SUIFA (268nm).

Tabla 23 Optimización de SUI-001-229

59
 Lote SUI-001-229
SUI40 a SUI-II  
Nombre 1h
RT-8,135 0,39
SUI40/SUI-I (9,220) 0.05
RT-10,097 0,10
RT-12,360 0,19
SUI-II (16,753) 93,75
RT-17,057 2,27
RT-17,572 0,10
RT-18,903 0,21
RT-19,920 1,13
RT-24,443 0,51
RT-24,793 0,11
En este lote se optimiza la temperatura a 50°c, debido a esto la reacción se
completa en menor tiempo. Se toma control de proceso y el resultado fue de SUI-II
tengo un %área=93.75% y de SUI 40/SUI-I; %área=0.05%.

SUI40/SUI-I a SUI- II
100.00
90.00 SUI40/SUI-I (9,220)
80.00 RT-10,097
RT-12,360
70.00
SUI-II (16,753)
60.00
RT-17,057
Axis Title 50.00 RT-17,572
40.00 RT-18,903
30.00 RT-19,920
20.00 RT-24,443
10.00 RT-24,793
0.00
0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5
Axis Title

Grafica 5 Avance de reacción del experimento SUI-001-229, en la formación de SUI-II.

En el avance de reacción se puede observar que se consumió SUI40/SUI-I y SUI-

II se encuentra en un rango de porcentaje de 90-100%

60
 Fig. 43 Cromatograma de SUI-001-229 correspondiente a SUI-II (268nm).

El avance de reacción tiene los siguientes resultados; el tiempo de retención de

SUI-II es16.753 con un %área = 93.7457 y en SUI 40 el tiempo de retención =
9.220 con un %área=0.05%

Tabla 24 Seguimiento de reaccion SUI-II a SUIFA de SUI-001-229 a 50°C

Lote SUI-001-229
SUI-II a SUIFA
Nombre 1,5h 3h 4,25 h 5,5h
RT-5,904 0,17 0,24 0,28 0,37
RT-8,186 0,86 0,61 0,47 0,40
SUI40/SUI-II (9,278) 0,18 0,16 0,16 0,15
RT-10,286 0,21 0,21 0,20 0,20
RT-10,801 0,11 0,14 0,14 0,14
RT-12,373 0,21 0,06  ND ND
RT-12,899 0,11 0,13 0,12 0,12
RT-14,503 0,10 0,09 0,07 0,05
SUIFA (15,243) 75,96 90,42 94,65 96,08
SUI-II (16,750) 21,12 7,05 3,01 1,45
RT-17,037 0,12 0,14 0,13 0,13
RT-17,539 0,17 0,15 0,12 0,13
RT-20,473 0,09 0,09 0,09 0,09
Nota:La impureza RT-12,373 no se detecto en los siguientes lotes de proceso.

61
 Chart Title
120.00
RT-5,904
100.00 RT-8,186
SUI40/SUI-II (9,278)
RT-10,286
80.00 RT-10,801
RT-12,373
60.00 RT-12,899
Axis Title
RT-14,503
SUIFA (15,243)
40.00
SUI-II (16,750)
RT-17,037
20.00 RT-17,539
RT-20,473
0.00
0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5
Axis Title

Grafica 6 Avance de reacción del experimento SUI-001-229, en la formación de SUIFA

La reaccion se completa al cumplir las cuatro horas el porcentaje de avance de

SUIFA se encuentra entre el rango 80-100%. La curva verde es SUIFA y la curva
morada es SUI-II.

Fig. 44 Cromatograma de SUI-001-229 correspondiente a SUIFA (268nm).

El analisis SUIFA: tiempo de retencio=15.215; %area=96.0777 y SUI-II: tiempo de

retencion=16.695; %area =1.4522

62
 Tabla 25 Purificaciones del SUIFA crudo con DMF

La primera purificación se hace para eliminar los contenidos de imidazole, L-(-)

Malic Acid, N-methyl-2-pyrrolidone, metanol y algunas impurezas orgánicas.
  SUIFA crudo DMF T Tiempo DMF lavado MeOH PXS
lavado
Lote Lote Cantida Lote (mL/ ºC H Lote (mL/vol) (mL/ meno
d (g) vol) vol) ra
1,0%
SUI- SUI-001- 41 000001973 200/8 90 2 0000019735 50/2 50/2 1,02
001-211 202 5
SUI- SUI-001- 41 000001973 200/8 90 1 0000019735 50/2 50/2 1,5
001-247 217 5
SUI- SUI-001- 40 000001973 200/8 90 2 0000019735 50/2 50/2 1,8
001-259 229 5

Nota: Todos los volúmenes y equivalentes son calculados con base a SUI 40. No
se producen reacciones exotérmicas.

En esta tabla especifico cuanto obtuve de cada lote y de cuanto fue mi perdida por
secado. De acuerdo con el estudio de transferencia la perdida por secado debe
ser menor al 1%, todos los experimentos cumplen ese parámetro. No se le toma
KF (Titulación Karl Fischer) porque a la reacción no se le adiciona agua.

Tabla 26 Purificación SUI crudo con H2O/MeOH

En la última purificación se le hace para eliminar los contenidos que tiene de la

impureza SUI-I, N, N- dimethylformamida, metanol y otras impurezas orgánicas
que pudieran existir en la reacción.
SUIFA Tem tiemp
MeOH H2O MeOH SUIFA
húmedo p o
Cantidad (mL/ (mL/ (mL/ Cantidad Rend.
ºC h Pxs<1% KF<0.5
(g) vol) vol) vol) (g) (%)
46,25 188/7,5 63/2,5 70 1,5 50/2 28,85 65,1 0.638 0.086
49,02 188/7,5 63/2,5 70 1 50/2 28,66 64,6 0.734 0.062
50,83 188/7,5 63/2,5 70 2 50/2 28,7 64,7 0.235 0.354
Nota: Todos los volúmenes y equivalentes son calculados basados en SUI 40=
25g

El producto se mete a la estufa de secado y se deja por 16 h a 50°C. El

rendimiento es mayor al establecido en el estudio de transferencia que era de 50-
55%. El rendimiento de los experimentos obtenidos fue de 64-65%.

63
4.3 DIAGRAMAS DE FLUJO DE PROCESOS
Con base a los resultados obtenidos, se desarrollaron cuatro diagramas de flujo de
proceso, para la síntesis de SON30 se elaboró un diagrama de flujo y para la
síntesis del Sunitinib se elaboraron 3 diagramas de proceso para cada una de sus
etapas (SUI 25, SUI 40 y SUIFA).

a) Diagrama de Flujo de Proceso de SON30

Se obtuvo mediante las experimentaciones realizadas, con la variación de
equivalentes molares de SON 10, del carbonato de potasio, también con la
implementación de la extracción liquido- líquido para eliminar sales y también
teniendo control de la temperatura en la reacción química.

El diagrama incluye la metodología de carga de las materias primas. Cabe

mencionar que el diagrama de flujo es tentativo, debido a que puede sufrir
modificaciones, una vez que se lleve la implementación del proceso en planta
industrial, puede sufrir modificaciones en cuanto a los tiempos de reacción y
tiempos de secado.

64
Fig. 45 Diagrama de Flujo de Proceso de SON30, 1er Parte

65
Fig. 46 Diagrama de Flujo de Proceso de SON30, 2da Parte

66
 b) Diagrama de flujo SUI 25

En este diagrama de flujo ya se añaden las optimizaciones realizadas; la adición

por goteo del HCl para no formar una externa y no incremente a 30°C, porque
podría formar una impureza, se añade la segunda extracción que se le hace a la
fase orgánica, con el fin de recuperar producto.

Fig. 47 Diagrama de Flujo de Proceso de SUI25

67
 c) Diagrama de flujo SUI 40

En este se muestran ya los cambios generados; como la utilización de acetato de

etilo, la optimización de la temperatura de reflujo.

Fig. 48 Diagrama de Flujo de Proceso de SUI40, 1er Parte.

68
El producto crudo se le realiza una purificación para eliminar las impurezas y sales
que puedan afectar la pureza cromatográfica.

Fig. 49 Diagrama de Flujo de Proceso de SUI40, 2da Parte.

d) Diagrama de flujo SUIFA

69
El diagrama de flujo para la producción de nuestro producto final esta actualizado.
A continuación, se presentan las optimizaciones: se establece la temperatura de
reacción en la cual debe de existir el reflujo que es de 48-50°C, burbujear
nitrógeno para eliminar una impureza que se forma en este proceso.

Fig. 50 Diagrama de Flujo de Proceso de SUIFA, 1ra Parte

70
Fig. 51 Diagrama de Flujo de Proceso de SUIFA, 2da Parte

71
 Fig. 52 Diagrama de Flujo de Proceso de SUIFA, 3ra Parte

Los diagramas de proceso ya están fijos para su transferencia a planta se realizó

un estudio de diseño para optimizar los parámetros críticos que pudieran afectar
su producción. Corriendo temperaturas, controlando exotermas, mejorando los
tiempos de reacción.

72
CONCLUSIONES
El objetivo general quedó cubierto, se lograron implementar las condiciones
adecuadas en la reacción para la síntesis de SON30, eliminando las sales
presentes. La carga de materia prima si afecta la reacción restándole pureza al
producto, la adición correcta de las materias primas es la adecuada, si adicionas
menos base k2co3 no se produce tu reacción, pero si tu adición es mayor se
generará rápido. Se estableció que con 1.0, 1.1 y 0.55 equivalentes molares de
SON10, SON20 y K2CO3 respectivamente, la reacción para la síntesis de SON30,
no se ve afectada en cuanto a la formación de impurezas desconocidas, incluso
los tiempos de reacción no se alargan a más de 4 horas, con rendimientos
molares mayores o igual al 95%.

. En la síntesis de SUI 25 se llegó a la conclusión que el pH óptimo es de 3, se

implementó una segunda extracción liquido-liquido de la fase orgánica para
recuperar producto. La textura de SUI 25 es polvo fino sin formación de gránulos.

Para SUI 40 se generó una mejora en su producción porque cuando se comenzó

a trabajar con la síntesis, se presentaba un producto pastoso difícil de manejar
que al utilizar acetato de isopropilo alcazaba el reflujo hasta los 90-95°C,
provocando que la mezcla se proyectara y ese proceso iba ser peligroso en planta,
por esa razón se cambió por acetato de etilo que tiene un punto de ebullición bajo
(70-75°C) y provoca que la mezcla sea fluida.

En cuanto a la etapa 3 para obtener SUIFA, se incrementó la temperatura a 50°C

para reducir tiempo de reacción y se genere más rápido. Esto no afecta a la
reacción formando impurezas, si en dado caso se subiera la temperatura cuando
se adiciona acido málico, si provocaría la formación de impurezas, además de que
provocaría una externa >50°C.

Para cristalizar SUIFA tienes que realizar tu solución de MeOH/acido málico de lo

contrario si adicionas el ac. málico en polvo la mezcla no precipitara.

Todas las tres etapas de Sunitinib al momento de llevar al secador la temperatura

no debe ser mayor a los 50°C, de lo contrario se quemará el producto y no servirá.

Habrá de incrementar más el rendimiento de la reacción para SUIFA ya que es de

60-65%. Para la purificación de SUIFA crudo todos los volúmenes se van a
calcular de acuerdo con el reactivo limitante SUI 40. Entre más adiciones SUI 50 a
tu reacción se formará rápidamente SUIFA

73
5. RECOMENDACIONES
Se debe establecer las condiciones de almacenamiento de SON30, ya que este se
observó que este intermediario es sensible a la luz, este se degrada, el
intermediario posee un color amarillo canario, el cual vira a un color naranja
después de 24 horas de exposición a la intemperie.

Se debe de realizar una solución que pueda solubilizar a SUI 40 y SUIFA, ya que
son insolubles en casi todos los disolventes. El único que si logra hacerlos
solubles es el DMSO (dimetilsulfóxido) pero es muy costoso y en planta se
ocuparían toneladas de este.

Reducir el tiempo de cristalización de SUIFA, debido a que duran 4 h en precipitar.

Que todo operador que maneje el producto final utilice las medidas de seguridad
industrial correctas porque SUNITINIB está clasificado en categoría 4.

6. COMPETENCIAS DESARROLLADAS Y/O APLICADAS

Las competencias desarrolladas durante la residencia profesional se enlistan a

continuación:

 Seguridad y acceso a los laboratorios de síntesis.

 Clasificación de Ingredientes Activos de Alta Potencia.
 Análisis de riesgos.
 Uso adecuado y manejo del Equipo de Protección Personal.
 Manejo y disposición de Residuos Peligrosos.
 Determinación de la Incompatibilidad de Residuos Peligrosos.
 Buenas Prácticas de Documentación.
 Plan de Respuesta a Emergencias.
 Seguridad Industrial
 Conocimiento de la Q7, Buenas Prácticas de Manufactura para Ingredientes
Activos Farmacéuticos.
 Conocimiento de la NOM-164, Buenas Prácticas de Fabricación para
Fármacos.
 Registro y control de bitácoras de experimentos.

74
  Calibración y mantenimiento a balanzas analíticas.
 Manejo y mantenimiento general del Rotavapor IKA RV 10 Control.
 Operación del Sistema NMR Bruker Espectrómetro Avance 300. Manejo de
19F, 13C, 1H
 Manejo de Cromatógrafo líquido de alta resolución (HPLC). Marca: Agilent
Technologies
 Manejo y operación del titulador de agua (Karl Fischer) 870 KF Titrino Plus.
 Manejo de Estufa de Secado con Vacío.

7.- BIBLIOGRAFIA
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