FARMACOLOGIA CARDIOLOGICA

INTRODUCCION.-

Para introducirnos en el tema hablaremos sobre el órgano que rige la función del aparatocirculatorio, y en la
fisiologia básica para comprender conceptos los cuales son impresindibles para el desarrollo del tema.

El corazón pesa entre 7 y 15 onzas (200 a 425 gramos) y es un poco más grande que una mano cerrada. Al final de
una vida larga, el corazón de una persona puede haber latido (es decir, haberse dilatado y contraído) más de 3.500
millones de veces. Cada día, el corazón medio late 100.000 veces, bombeando aproximadamente 2.000 galones
(7.571 litros) de sangre.

El corazón se encuentra entre los pulmones en el centro del pecho, detrás y levemente a la izquierda del esternón.
Una membrana de dos capas, denominada «pericardio» envuelve el corazón como una bolsa. La capa externa del
pericardio rodea el nacimiento de los principales vasos sanguíneos del corazón y está unida a la espina dorsal, al
diafragma y a otras partes del cuerpo por medio de ligamentos. La capa interna del pericardio está unida al músculo
cardíaco. Una capa de líquido separa las dos capas de la membrana, permitiendo que el corazón se mueva al latir a la
vez que permanece unido al cuerpo.

El corazón tiene cuatro cavidades. Las cavidades superiores se denominan «aurícula izquierda» y «aurícula derecha»
y las cavidades inferiores se denominan «ventrículo izquierdo» y «ventrículo derecho». Una pared muscular
denominada «tabique» separa las aurículas izquierda y derecha y los ventrículos izquierdo y derecho. Las parede del
ventrículo izquierdo tienen un grosor de sólo media pulgada (poco más de un centímetro), pero tienen la fuerza
suficiente para impeler la sangre a través de la válvula aórtica hacia el resto del cuerpo. La área izquierda es más
gruesa el musculo que compone es por eso que se siente el latido con mas fuerza a lado izquierdo.

Las válvulas cardíacas son válvulas que controlan el flujo de la sangre por el corazón son cuatro:

a.-) La válvula tricúspide controla el flujo sanguíneo entre la aurícula derecha y el ventrículo derecho.

b.-) La válvula pulmonar controla el flujo sanguíneo del ventrículo derecho a las arterias pulmonares, las cuales
transportan la sangre a los pulmones para oxigenarla.

c.-) La válvula mitral permite que la sangre rica en oxígeno proveniente de los pulmones pase de la aurícula izquierda
al ventrículo izquierdo.

d.-) La válvula aórtica permite que la sangre rica en oxígeno pase del ventrículo izquierdo a la aorta, la arteria más
grande del cuerpo, la cual transporta la sangre al resto del organismo.

El sistema de conducción

Los impulsos eléctricos generados por el músculo cardíaco (el miocardio) estimulan la contracción del corazón. Esta
señal eléctrica se origina en el nódulo sinoauricular (SA) ubicado en la parte superior de la aurícula derecha. El
nódulo SA también se denomina el «marcapasos natural» del corazón. Los impulsos eléctricos de este marcapasos
natural se propagan por las fibras musculares de las aurículas y los ventrículos estimulando su contracción. Aunque
el nódulo SA envía impulsos eléctricos a una velocidad determinada, la frecuencia cardíaca podría variar según las
demandas físicas o el nivel de estrés o debido a factores hormonales.
El corazón se compone de dos bombas musculares separadas: la derecha y la izquierda. Cada una consta de una
aurícula y un ventrículo que se separan por una válvula. La sangre entra libremente a ambas bombas por las venas
correspondientes y sale por las arterias correspondientes pasando a través de las válvulas semilunares que impiden
el retroceso de la sangre al corazón.

El ventrículo izquierdo es una bomba de presión y el ventrículo derecho una bomba de volumen. El ventrículo
izquierdo también participa en el vaciado del ventrículo derecho al introducirse en su interior durante la contracción
cuando el septo interventricular adopta una forma convexa.

El corazón bombea la sangre al lecho vascular gracias a los ciclos repetitivos de llenar y vaciar las cámaras cardíacas:
primero las aurículas y luego los ventrículos. Todos los fenómenos que se producen en el corazón desde el inicio de
una contracción hasta el inicio de la siguiente reciben el nombre de ciclo hemodinámico cardíaco o ciclo cardíaco en
el que se distinguen la fase de la diástole y la fase de la sístole.

En la fase de la diástole las válvulas aórtica y pulmonar permanecen cerradas, mientras que las válvulas
auriculoventriculares están abiertas. La sangre fluye de forma pasiva (conforme al gradiente de tensión) de las venas
a los ventrículos a través de las aurículas. Al principio fluye rápidamente (fase de llenado rápido ventricular), luego
más despacio (fase de llenado lento) y, finalmente, la contracción auricular (la onda P en el ECG) aumenta
activamente el volumen de sangre en los ventrículos en un 10-25 %. El aumento del volumen de sangre en los
ventrículos va acompañado de un ligero incremento de la presión ventricular y de un estiramiento de las paredes
ventriculares, el cual activa el mecanismo de Frank-Starling .se explicara mas adelante

En la fase de la sístole la estimulación eléctrica de las células del corazón desencadena una contracción de los
ventrículos (el complejo QRS en el ECG). Aumenta la presión en los ventrículos y las válvulas auriculoventriculares se
cierran (1.er ruido cardíaco). La presión intraventricular sigue creciendo rápidamente sin alterar el volumen de los
ventrículos (fase de contracción isovolumétrica) y alcanza la presión existente en la aorta y en la arteria pulmonar,
respectivamente. Al abrir las válvulas aórtica y pulmonar se produce una eyección de sangre a la aorta y a la arteria
pulmonar (fase de eyección). A continuación las células cardíacas se repolarizan (la onda T en el ECG), el miocardio
ventricular se relaja y la presión en los ventrículos desciende hasta por debajo de la presión en las grandes arterias.
Al cerrarse las válvulas aórtica y pulmonar (2.o ruido cardíaco), se produce la fase de relajación isovolumétrica.
Cuando la presión ventricular cae por debajo de la presión auricular, se abren las válvulas auriculoventriculares y se
inicia el siguiente ciclo cardíaco.

Con la frecuencia cardíaca de ~70/min el ciclo cardíaco dura ~800 ms, de lo que ⅓ le corresponde a la contracción de
los ventrículos. La aceleración de la frecuencia cardíaca produce principalmente un acortamiento de la fase de la
diástole y un alargamiento relativo de la fase de la sístole, lo que empeora el llenado ventricular e implica un
aumento de la resistencia a la compresión de las arterias coronarias.

En un corazón que funciona correctamente el volumen de sangre en el ventrículo izquierdo al final de la fase
diastólica (volumen telediastólico) es de 110-120 ml, para descender hasta 40-50 ml al final de la fase de eyección
(volumen telesistólico). El volumen de sangre bombeada hacia la aorta en un ciclo cardíaco (volumen de eyección) es
de 70-80 ml, lo que constituye un 65 % del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo. Se lo denomina fracción
de eyección del ventrículo izquierdo (volumen de eyección / volumen telediastólico × 100 %) y es un indicador
clínicamente útil de la eficiencia del corazón en calidad de bomba.

El corazón de un adulto bombea 4-5 l de sangre por minuto (gasto cardíaco; volumen cardíaco por minuto), y
durante un ejercicio intenso llega hasta 20-25 l/min. El gasto cardíaco de un corazón que funciona correctamente
depende :

1) del volumen de eyección, condicionado por la contractilidad del miocardio y la magnitud de la poscarga del
corazón

2) de la frecuencia cardíaca.

La contractilidad es la capacidad del músculo de provocar la contracción. El corazón humano está formado por ~5,5
mil millones de células musculares estriadas cardíacas (cardiomiocitos). En la contractilidad del miocardio en su
totalidad influye:

1) número y calidad de los cardiomiocitos

2) contractilidad de los cardiomiocitos

3) mecanismos electrofisiológicos que causan que las contracciones de los cardiomiocitos individuales sean rítmicas,
coordinadas en el espacio (las aurículas se contraen antes que los ventrículos) y en el tiempo (los cardiomiocitos
ventriculares se contraen casi simultáneamente)

4) mecanismos que les garantizan energía a los cardiomiocitos para que estos puedan contraerse.

Potenciales funcionales y desencadenamiento de la contracción celular

Las células de trabajo del miocardio presentan un potencial eléctrico de reposo negativo y estable que oscila
alrededor de –85 mV, y no son autoexcitables. Estas células son estimuladas por la corriente eléctrica conducida
desde un cardiomiocito adyacente ya excitado, a través de las llamadas uniones comunicantes (uniones gap). Si la
intensidad de dicha corriente es lo suficientemente alta como para despolarizar la membrana celular hasta alcanzar
–65 mV (el potencial umbral), se producen sucesivamente:

1) cambios en la permeabilidad de los canales iónicos de la membrana

2) paso a través de la membrana de corrientes iónicas despolarizantes de sodio y calcio tipo L, y luego de corrientes
iónicas repolarizantes de potasio, lo cual va acompañado de un aumento momentáneo del potencial celular (el
potencial de acción)

La repolarización se produce a consecuencia de la inactivación de los canales de sodio y calcio y la apertura de los
canales de potasio. Las proporciones recíprocas de los flujos iónicos a través de dichos canales determinan la
duración del potencial de acción, del período refractario (período de no excitabilidad de las células durante el
potencial de acción) y del intervalo QT en el ECG. Cualquier alteración de este equilibrio provocada por fármacos
bloqueantes de los canales de potasio, sodio o calcio, o por estructura defectuosa de dichos canales determinada
genéticamente (p. ej. formas congénitas del síndrome del QT largo), ocasiona cambios en la duración de los
potenciales de acción y del período refractario.
En una célula individual, el potencial de acción desempeña el papel de mecanismo desencadenante de la
contracción, activando una serie de procesos celulares, el denominado acoplamiento electromecánico que está
integrado por:

1) aumento de la concentración intracelular de iones de calcio (Ca2+)

2) activación de las proteínas contráctiles

3) contracción del cardiomiocito

4) eliminación de Ca2+ del citoplasma

5) relajación del cardiomiocito.

Cada potencial de acción va acompañado de la apertura (activación) de los canales de calcio tipo L de la membrana
celular y un flujo de Ca2+—conforme al gradiente electroquímico hacia adentro de la célula— al estrecho espacio
subsarcolémico (diada) comprendido entre la membrana celular y las membranas de las vesículas terminales del
retículo sarcoplasmático, el cual constituye el almacén celular de Ca2+. El aumento de la concentración de Ca2+ en la
diada causa sucesivamente: la apertura de los canales de calcio en la membrana del retículo sarcoplasmático (los
denominados receptores de rianodina), la liberación desde el retículo del Ca2+ allí acumulado y un incremento
brusco de la concentración citoplasmática de Ca2+. Se produce la unión de Ca2+ con su proteína receptora, la
troponina C, en el aparato contráctil. Gracias a esto se hace posible la interacción entre las proteínas contráctiles
(actina y miosina) y la contracción de la célula, que es proporcional a la cantidad de complejos Ca2+–troponina. A
continuación los iones de Ca2+ se eliminan del citoplasma, lo que provoca una relajación de la célula. La mayoría de
los iones de Ca2+ es recaptada por la ATPasa de calcio (SERCA) del retículo sarcoplasmático, que es donde se
almacenan hasta el siguiente potencial de acción con el que se inicia el siguiente ciclo de circulación celular de Ca2+.
La parte restante de Ca2+ de la célula se elimina por el intercambiador iónico de la membrana, el cual transporta
fuera de la célula un ion de Ca2+ a cambio de la entrada de 3 iones de sodio (intercambiador Na+/Ca2+). Un cierto
papel en la eliminación de Ca2+ de la célula lo desempeña también la ATPasa de calcio de la membrana celular.

existen 2 mecanismos fisiológicos que permiten regular la contractilidad de los cardiomiocitos:

El mecanismo molecular de la contracción

La contracción de los cardiomiocitos es posible gracias a la presencia de las proteínas del aparato contráctil, el cual
consta de sarcómeros alineados a lo largo de la célula (visibles al microscopio estructuras comprendidas entre los
subsiguientes discos Z), compuestos de filamentos delgados (actina) y gruesos (miosina), extendidos entre los discos
Z. Durante la contracción los filamentos se deslizan unos sobre otros, lo que hace que los discos Z se acerquen entre
sí y los sarcómeros se acorten. Como el aparato contráctil establece conexiones con la membrana celular
(costámeros), el acortamiento de los sarcómeros provoca el acortamiento (contracción) de toda la célula. La
membrana celular de los cardiomiocitos establece conexiones con la densa red de elementos del tejido conectivo
con la que la célula está envuelta. Por esta razón, la contracción de los cardiomiocitos produce cambios en la forma y
el volumen de las aurículas y ventrículos enteros.

El acortamiento de los sarcómeros se produce a consecuencia de un ciclo, repetido varias veces, de formar uniones
(denominadas puentes cruzados) entre los filamentos de miosina y los de actina. Un aumento de 10 veces de la
concentración de Ca2+ citoplasmático (0,1-1,0 µmol/l) provocado por el potencial de acción y la formación de
complejos Ca2+–troponina C producen cambios de conformación de las proteínas reguladoras asociadas al filamento
de actina (la tropomiosina y las troponinas: T, I y C), así como la exposición de los sitios de la actina, con los que
pueden interactuar las llamadas cabezas de miosina. A consecuencia de dichas interacciones los filamentos de actina
y los de miosina se desplazan unos respecto a otros. La relajación requiere que los filamentos se separen y depende
de la velocidad de eliminación del Ca2+ del citoplasma.

En la fuerza de contracción de los cardiomiocitos influye el número de puentes entre los filamentos de miosina y los
de actina. Factores que determinan el número de puentes (y la contractilidad) :

1) concentración de Ca2+ en el citoplasma

2) sobreposición de los filamentos de actina y de miosina en el momento en el que se inicia la contracción.

Los impulsos eléctricos rítmicos, generados espontáneamente en el nodo sinusal localizado en la aurícula derecha,
estimulan a las células adyacentes de la aurícula derecha y, a continuación, la estimulación se propaga a todo el
miocardio auricular para llegar finalmente al nodo AV, el cual constituye la única conexión eléctrica entre la aurícula
y el ventrículo (en el síndrome de preexcitación hay más conexiones de este tipo). Luego, a través del sistema de
conducción ventricular, la estimulación llega al miocardio ventricular. Gracias a una conducción rápida las células de
trabajo de los ventrículos son estimuladas y forzadas a la contracción casi al mismo tiempo (la estimulación de los
ventrículos dura 80-100 ms). La insuficiencia cardíaca va acompañada de trastornos de conducción intraventricular
debidos, entre otros, al bloqueo de la rama izquierda del haz de His. En caso del bloqueo de la rama la pared libre del
ventrículo izquierdo se estimula con mucho retraso respecto al septo interventricular, lo que causa la disincronía de
la contracción ventricular. Una de las consecuencias inmediatas de este fenómeno es el empeoramiento de la
función hemodinámica del ventrículo. Las consecuencias a largo plazo son los cambios que se producen en el
fragmento de la pared libre con disincronía, incluidos: activación de su contractilidad en el mecanismo de Frank-
Starling, aumento del consumo de oxígeno, alteraciones en la expresión y actividad de las proteínas de la circulación
intracelular de Ca2+, a, fibrosis y otros cambios típicos para el proceso de remodelación del miocardio. La terapia de
resincronización cardíaca (TRC), implementada lo suficientemente temprano, mejora la función cardíaca y revierte el
proceso de remodelación. Esto demuestra que la actividad eléctrica es una determinante importante de la función
hemodinámica del corazón.

La frecuencia de las estimulaciones espontáneas de las células del nodo sinusal es el resultado del ritmo propio de
las células del nodo sinusal y de las influencias simultáneas del sistema simpático (que acelera el ritmo sinusal) y del
sistema parasimpático (que ralentiza el ritmo sinusal). En personas adultas en reposo la influencia del sistema
simpático en el ritmo es insignificante, como lo pone de manifiesto el hecho de que un bloqueo de los receptores β-
adrenérgicos ralentiza el ritmo sinusal en entre diez y veinte estimulaciones por minuto. En cambio la atropina, que
bloquea los receptores colinérgicos, provoca en las mismas condiciones un aumento de la frecuencia de estimulación
en ~40 %, lo que demuestra que el ritmo sinusal permanece bajo una influencia dominante y ralentizadora del nervio
vago.

La velocidad de conducción de los estímulos eléctricos en el tejido cardíaco va creciendo con el aumento de la
amplitud de los potenciales de acción de los cardiomiocitos y con la conductividad eléctrica de las uniones
comunicantes entre los cardiomiocitos adyacentes (estructuras proteicas en la membrana celular que forman
canales que unen cardiomiocitos adyacentes). P. ej. una de las causas de una conducción lenta en un corazón
insuficiente es la expresión disminuida de los conexones, es decir de las proteínas que forman las uniones
comunicantes.

La amplitud de los potenciales de acción es tanto mayor cuanto más negativo es el potencial de reposo de la célula.
Razón por la cual todos los factores que despolarizan las células cardíacas causan una reducción de la amplitud de
sus potenciales de acción y una ralentización de la conducción. En las células de trabajo auriculares y ventriculares, y
en el sistema del haz de His y de las fibras de Purkinje, la amplitud de los potenciales es muy grande porque depende
de la corriente de sodio. En estas áreas la conducción es rápida (0,5-2 m/s) y la pueden afectar las intervenciones
que modifiquen la actividad de los canales de sodio (los fármacos antiarrítmicos de clase 1 ralentizan la conducción
porque bloquean los canales de sodio). En cambio en las células del nodo sinusal y del nodo AV la amplitud de los
potenciales es baja, dado que depende de la corriente de calcio tipo L. Por lo tanto, la conducción en ambos nodos
es muy lenta (<10 cm/s) y se puede modificar mediante las intervenciones que afecten a los canales de calcio. La
velocidad de conducción en los nodos la aumentan las catecolaminas y todos los factores que aumenten la
concentración de AMP cíclico en la célula. La conducción en ambos nodos la inhiben los calcioantagonistas.

1. Filamentos gruesos: compuestos por miosina. La miosina es una proteína formada por 6 cadenas
polipeptídicas: 2 cadenas ligeras esenciales, 2 cadenas ligeras reguladoras y 2 cadenas pesadas, cuyos
dominios amino-terminales forman una estructura globular, llamada cabeza de la miosina, donde se van a
unir las 4 cadenas ligeras. 2. Filamentos delgados: compuestos por 3 tipos de proteínas: la actina, que forma
una doble hélice a partir de la actina G; la tropomiosina que también tiene forma de hebra y se asocia a cada
uno de los monómeros de la actina y la troponina, que está constituida por tres subunidades distintas: la
troponina T (TnT) que se une a la molécula de tropomiosina; la troponina I (TnI) que está unida a la actina, en
una posición que bloquea los centros de unión que existen en la actina para la miosina y la troponina C
(TnC), la cual tiene dos dominios: uno de ellos, sería el correspondiente a la terminal amino y el otro a la
terminal carboxilo. En cada uno de los dominios existen dos centros de unión al Ca2+. 3. Filamentos
intermedios como la titina, la desmina y la vimentina. La titina es una proteína fibrosa, una de las más largas
que se conoce. Actúa como un muelle y tiene una secuencia de aminoácidos que permite que se produzcan
las contracciones y se relaja en cuanto finaliza la contracción muscular.
2. La secuencia de eventos que se produce durante una contracción del músculo cardíaco es la siguiente:
inicialmente, un potencial de acción se desplaza por el sarcolema, incluidos los túbulos T. Durante la fase de
la meseta del potencial, se produce el ingreso de Ca2+ en los miocitos a través de los canales tipo L4. Este
Ca2+ que ingresa funciona como mensajero para producir la liberación de calcio del RS. El fenómeno se
conoce como “liberación de Ca2+ inducida por Ca2+” y ocurre a través de canales que están presentes en la
membrana del RS y que se conocen con el nombre de receptores de rianodina tipo 2 (RyR2). Los RyR2 se
localizan próximos a los canales de Ca2+ tipo L, formando unidades funcionales llamadas “couplon”, las
cuales constan de aproximadamente 100 RyR2 junto con 25 canales tipo L. El Ca2+ que ingresa desde el
exterior celular interactúa con los RyR2 y produce su apertura. Al abrirse los RyR2, el calcio que se encuentra
almacenado dentro del RS sale, con lo que aumenta la concentración de Ca2+ en el citosol. El Ca2+ liberado
se une a la TnC. El complejo Ca2+troponina produce el desplazamiento de la tropomiosina del surco de la
actina en que estaba ubicada. Ese desplazamiento deja descubiertos los sitios de la actina a los cuales se
unen las cabezas de la miosina (puentes cruzados). La interacción entre la actina y las cabezas de miosina
permite que ocurra el ciclo de los puentes cruzados y de esa manera se produzca el acortamiento, es decir,
la contracción. Para que se dé este ciclo, es necesario que se hidrolice el ATP y que las cabezas de la miosina
interaccionen con los sitios descubiertos de la actina. La frecuencia de los ciclos de los puentes cruzados
determina la velocidad de acortamiento del músculo. Cuando cesan los potenciales de acción que recorren
el sarcolema, la concentración de Ca2+ citosólico comienza a disminuir, provocando que la tropomiosina
cubra nuevamente los sitios de la actina que interaccionan con los puentes cruzados. Al cubrirse los sitios de
interacción, cesa el deslizamiento y el sarcómero recupera la longitud que tenía antes de la contracción, es
decir, ocurre la relajación muscular. La concentración de Ca2+ citosólico disminuye por la recaptación de
calcio en el RS debida a la Ca2+-ATPasa presente en la membrana del RS de los miocitos, o por la salida de
este catión de la célula, gracias a la Ca2+-ATPasa del sarcolema y al antiportador 3Na+/1Ca2+ (NCX1)
también presente en el sarcolema. La actividad de la Ca2+-ATPasa es regulada por una proteína llamada
fosfolamban: cuando el fosfolamban está defosforilado, inhibe a esta bomba4,5,11-14.
.a.Tratamiento Farmacológico de la insuficiencia cardiaca
1.- Inhibidores de la enzima convertidora de RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA (IECA)
ENALAPRIL.-
FARMACODINAMIA.-
Inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina. Reduce los niveles de angiotensina II y aldosterona y
la resistencia vascular periférica y reduce la retención de sodio y agua.
La adición de hidroclorotiazida, un diurético que aumenta la excreción de sodio, cloro y agua, tiene un efecto
aditivo sobre la presión arterial en pacientes hipertensos.
FARMACOCINETICA.-
Su acción hipotensora es máxima 1 h después de su administración, persiste por 24 h y su acción terapéutica
más significativa se logra después de varias semanas de tratamiento. En pacientes con insuficiencia cardiaca
reduce la resistencia vascular periférica y la presión pulmonar, aumenta el gasto cardiaco, hace que
disminuyan los niveles plasmáticos de aldosterona y aumenta la tolerancia al ejercicio. Se absorbe hasta 60%
a través de la mucosa gastrointestinal; no se conoce su distribución. Se metaboliza extensamente en el
hígado, donde se forma su metabolito activo, enalaprilat, que alcanza concentraciones plasmáticas máximas
en 3 a 4 h. Alrededor de 94% de la dosis administrada se elimina en la orina como metabolito o como
fármaco original. La vida media del enalaprilat es de 11 h, que se prolonga en casos de insuficiencia renal.

INDICACIONES.-
ƒ - Tratamiento de la hipertensión.
- Tratamiento de la insuficiencia cardíaca sintomática.
- Prevención de la insuficiencia cardíaca sintomática en pacientes con disfunción ventricular izquierda
asintomática (fracción de eyección ≤35%).
DOSIS Y POSOLOGIA.-
Los alimentos no afectan a la absorción de enalapril La dosis debe ser individualizada según el perfil del
paciente y la respuesta de la presión arterial
Hipertensión La dosificación inicial es de 5 mg hasta un máximo de 20 mg, dependiendo del grado de
hipertensión y del estado del paciente.
Enalapril se administra una vez al día. En la hipertensión leve, la dosis inicial recomendada es de 5 a 10 mg.
Los pacientes con sistema renina-angiotensina-aldosterona muy activo (p.ej., hipertensión renovascular, sal
y/o depleción de volumen, descompensación cardíaca, o hipertensión grave) pueden experimentar una
caída excesiva de la presión arterial después de la dosis inicial. En estos pacientes se recomienda una dosis
de inicio de 5 mg o menos y el inicio del tratamiento debe realizarse bajo supervisión médica. Un
tratamiento previo con dosis altas de diuréticos puede resultar en una depleción de volumen y un riesgo de
hipotensión cuando se inicia el tratamiento con enalapril. En estos pacientes se recomienda una dosis de
inicio de 5 mg o menos. Si es posible, se debe interrumpir el tratamiento con diuréticos durante 2-3 días
antes de iniciar el tratamiento con enalapril. Se debe vigilar la función renal y el potasio sérico. La dosis
habitual de mantenimiento es 20 mg al día. La dosis máxima de mantenimiento es 40 mg al día.
Insuficiencia cardíaca/Disfunción ventricular izquierda asintomática 2 de 15 En el tratamiento de la
insuficiencia cardíaca sintomática, enalapril se usa junto con diuréticos y, si es apropiado, con digitálicos o
betabloqueantes. La dosis inicial de enalapril en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática o disfunción
ventricular izquierda asintomática es de 2,5 mg y se debe administrar bajo estrecha supervisión médica para
determinar el efecto inicial sobre la presión arterial. Si no se produce hipotensión sintomática después del
inicio del tratamiento de la insuficiencia cardíaca con enalapril, o si aparece y se trata con éxito, debe
aumentarse la dosis gradualmente hasta la dosis de mantenimiento habitual de 20 mg, administrada en una
o dos tomas, según la tolerancia del paciente. Este ajuste de la dosis puede realizarse a lo largo de un
periodo de 2 a 4 semanas.

EFECTOS SECUNDARIOS.- propio del medicamento.

Trastornos del sistema nervioso y psiquiátrico: cefalea y depresión.
Trastornos oculares: visión borrosa.
Trastornos cardiacos y vasculares: mareos, hipotensión (incluyendo hipotensión ortostática), síncope, dolor
torácico, trastornos del ritmo cardiaco, angina de pecho y taquicardia.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos y disnea.
Trastornos gastrointestinales: náuseas, diarrea, dolor abdominal y alteración del gusto.
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: erupción cutánea e hipersensibilidad / edema angioneurótico.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia y fatiga.
Exploraciones complementarias: hiperpotasemia (más frecuente en neonatos, insuficiencia renal crónica,
tratamiento con suplementos de potasio o con diuréticos ahorradores de potasio) y aumentos en la
creatinina sérica.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS:
-Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio: riesgo de hiperpotasemia. Diuréticos (tiazida o
diuréticos del asa): riesgo de hipotensión.
Otros fármacos antihipertensivos (por ejemplo, nitroglicerina u otros nitratos o vasodilatadores): aumento
de los efectos hipotensores.
-Litio: aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad. No se recomienda el uso de
enalapril con litio.
-Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos/estupefacientes: el uso concomitante puede reducir
aún más la presión arterial.
-Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluyendo los COX-2: el efecto antihipertensivo puede verse
disminuido; además, puede producir incremento del potasio sérico y provocar deterioro de la función renal.
-Antidiabéticos: riesgo de hipoglucemia.
-Alcohol.
-Ácido acetilsalicílico, trombolíticos y β-bloqueantes.
CONTRAINDICACIONES .-
Hipersensibilidad al principio activo .o a alguno de los excipientes incluidos.
Antecedentes de angioedema asociado con tratamiento previo con inhibidor de la ECA.
Angioedema hereditario o idiopático.
Segundo y tercer trimestres del embarazo.
El uso concomitante de enalapril con medicamentos con aliskirén está contraindicado en pacientes
con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2)
La combinación con sacubitrilo/valsartán debido a un mayor riesgo de angioedema. No
administrar enalapril dentro de las 36 horas siguientes al cambiar a sacubitrilo/valsartán, un medicamento
que contiene un inhibidor de neprilisina, o de sacubitrilo/valsartán a enalapril.

REACCIONES ADVERSAS.- propio del paciente.

Reacciones adversas
Frecuentes: tos seca, cefalea.
Poco frecuentes: hipotensión, pulso rápido e irregular, erupción cutánea, prurito, fiebre, pérdida del sabor,
diarrea, cansancio, fotosensibilidad.

Raras: neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia, hiperuricemia, angioedema, dolor precordial,

pancreatitis.
DATOS FARMACÉUTICOS:
Excipientes: (pueden ser diferentes según la presentación comercial; consultar la ficha técnica específica):
hidrogenocarbonato de sodio, almidón de maíz, almidón de maíz pregelatinizado, estearato de magnesio,
lactosa monohidrato, óxido de hierro rojo (E 172) y óxido de hierro amarillo (E 172).

LISINOPRIL.-
cada TABLETA contiene:

Lisinopril 20 mg

A diferencia del enalapril que dá origen al metabolito activo enalaprilato, el lisinopril no es una prodroga sino
un inhibidor activo de la enzima de conversión de Angiotensina I (ACEI), con una acción igualmente eficaz
pero de duración más prolongada que la de enalapril.
Otro punto a diferenciar, es la duración del efecto hipotensor, mientras que el Lisinopril se mantiene 24
horas, el enalapril 12 horas. Por tanto es más cómodo utilizar el Lisinopril, pues se administra en una dosis
diaria, lo que facilita el cumplimiento del tratamiento.
Lisinopril se basa en dihidrato de lisinoprile, un agente hidrofílico que no se metaboliza en el cuerpo y se
excreta a través de los riñones. Tiene un número de contraindicaciones menos significativo.
FARMACOCINETICA:
el lisinopril se absorbe mal después de su administración oral (sólo el 25%). Después de una dosis oral, se
observan los primeros efectos al cabo de una hora, siendo estos máximos a las 6 horas. El fármaco se
distribuye ampliamente por el organismo, y sólo cruza la barrera hematoencefálica en cantidades mínimas.
El lisinopril no se metaboliza y la mayor parte de la dosis absorbida se elimina en la orina, y por lo tanto la
semivida plasmática depende de la función renal. En los pacientes con la función renal normal, la semi-vida
de eliminaciòn es de 12 horas.
El lisinopril es eliminado por hemodiálisis.
CAPTOPRIL.-
Cada tableta contiene .-
25 mg por comprimido

DOSIS. Adultos: 25 a 50 mg cada 8 ó 12 horas.

En Insuficiencia cardiaca administrar 25 mg cada 8 ó 12 horas.

debe utilizarse 1 h antes de los alimentos para evitar las molestias gastrointestinales. Puede causar
desvanecimientos (hipotensión postural).
Enalapril no es superior al Captopril ambos por vía sublingual para el control de la urgencia hipertensiva.
2.- Antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II) Los ARA-II.- Mas potente
El ARA II se utiliza de segunda línea.
Su eliminación biliar
FARMACODINAMIA.-
Los ARA-II son un grupo de fármacos no peptídicos, antagonistas competitivos del receptor AT1R, en el sitio
de unión de la angiotensina. La unión al receptor es saturable (por ello presentan dosis máximas más allá de
las cuales no se observan efectos adicionales). La unión, químicamente es “reversible”, pero en la mayoría
de la literatura se la describe como “insuperable por angiotensina II”.
FARMACOCINETICA.-
F: Biodisponibilidad (expresada como % de la dosis de principio activo contenida en la presentación
administrada)

- ProF.: ProFármaco

- T½ (horas):Vida media en plasma

- TMÁX (horas): tiempo transcurrido desde la administración hasta que se alcanza la concentración
máxima, expresado eh horas

- UPP: Unión a Proteínas del Plasma (expresado en porcentaje del Principio Activo total en plasma)

- Eliminación: R (renal); F (fecal); MH (Metabolismo Hepático)

- Dosis IR (%): Reajuste de la dosis en caso de Insuficiencia Renal (% de la dosis que debe administrarse)

- Dosis IH (%): Reajuste de la dosis en caso de Insuficiencia Hepática (% de la dosis que ha de

administrarse en caso de insuficiencia hepática)
LOSARTAN.-
FARMACODINAMIA.-
Antagonista oral sintético del receptor de la angiotensina II (tipo AT1). Bloquea selectivamente el receptor
AT1 , lo que provoca una reducción de los efectos de la angiotensina II.
FARMACOCINETICA.-
Farmacocinética: el losartan se absorbe muy bien por el tracto digestivo, pero experimenta un importante
metabolismo de primer paso. Su biodisponibilidad sistémica es de aproximadamente el 35%.
Aproximadamente el 14% de una dosis oral es metabolizada en el hígado al E-3174, el metabolito
hidroxilado activo. En el rango de dosis de 10 a 200 mg, la farmacocinética del losartan y de su metabolito es
linear, si bien la curva dosis-respuesta no lo es: a medida que aumentan las dosis, las reducciones de la
presión arterial son proporcionalmente más pequeñas. Las concentraciones séricas máximas se obtienen al
cabo de una hora para el losartan y de 3-4 horas para su metabolito activo, si bien la AUC del metabolito es
unas 4 veces mayor. Los alimentos reducen las máximas concentraciones plasmáticas y la AUC del losartan
en un 10%. Tanto el losartan como su metabolito activo se unen extensamente a las proteínas del plasma,
sobre todo a la albúmina. Este fármaco no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. El losartan es
metabolizado a su metabolito activo y a otros metabolitos inactivos por el citocromo P430 hepático en
particular por los sistemas CYP2C9 y CYP3A4. Este metabolismo se encuentra reducido en los pacientes con
insuficiencia hepática o cirrosis, pacientes en los que el aclaramiento del fármaco disminuye
considerablemente, siendo necesarios reajustes en las dosis.

Aproximadamente el 35% de una dosis oral se excreta por vía renal: un 4% de la dosis se elimina como
losartan sin alterar y el resto en forma de metabolitos.
El 60% de la dosis se excreta en las heces. En los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina
< 30 ml/min) las AUCs del losartan y de su metabolito aumentan un 50%, mientras que en los pacientes bajo
hemodiálisis aumentan hasta en un 100%. Ni el losartan, ni su metabolito activo son eliminados por
hemodiálisis. Las semi-vidas de eliminación del losartan y de su metabolito activo son de 2 y 6 horas,
respectivamente, en los pacientes sin insuficiencia renal. Los efectos máximos del losartan se observan por
lo general en la primera semana de tratamiento, aunque en algunos casos son necesarias entre 3 y 6
semanas.
Administración oral
Adultos: las dosis iniciales deben de ser 50 mg una vez al día a menos que el paciente sufra una depleción de
volumen. Las dosis de mantenimiento oscilan entre 25 y 100 mg administrados en 1-2 dosis divididas. Los
máximos efectos antihipertensivos se observan al cabo de 3 a 6 semanas.
El uso concomitante de un diurético tiene un efecto más importante que el aumentar las dosis de losartan
más allá de los 50 mg/día. Por ejemplo, la adición de 12.5 mg de hidroclorotiazida a 50 mg de losartan
resulta en una reducción adicional del 50% de las presiones arteriales sistólica y diastólica, mientras que el
pasar de 50 a 100 mg/día de losartan sólo reduce la presión arterial en 3 mm de Hg.

En los pacientes con depleción de volumen, las dosis iniciales de losartan deben ser de 25 mg/día

Ancianos: se utilizan las mismas dosis que en los adultos

Adolescentes y niños: no se han evaluado a seguridad y eficacia del losartan en estas poblaciones.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva:

Administración oral:

Adultos: inicialmente, las dosis recomendadas son de 12.5 mg una vez al día, dosis que serán aumentadas
progresivamente hasta un total de 50 mg una vez al día,. Varios estudios clínicos han mostrado que las dosis
de 25 mg y 50 mg de losartan durante 8 semanas son tan eficaces como el enalapril. En comparación con el
captopril (estudio ELITE I) el grupo de pacientes tratados con losartan mostró una incidencia de mortalidad y
una necesidad de hospitalización menor que el grupo tratado con captopril
Ancianos: no se requieren reajustes en las dosis. En el estudio ELITE II en pacientes con insuficiencia cardíaca
de grado NY II-IV de más de 60 años fueron tratados con losartan o captopril. Los resultados clínicos fueron
similares para ambos fármacos, pero el número de pacientes que tuvieron que discontinuar el estudio por
reacciones adversas fue menor en los tratados con losartan
Adolescentes y niños: no se han establecido la seguridad y eficacia del losartan

Tratamiento de la microalbuminuria y proteinuria en pacientes con diabetes tipo II :

Administración oral:

Adultos: el estudio RENAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) ha
puesto de manifiesto que el tratamiento con dosis de 50 a 100 mg/día de losartan, reduce en un 16% el
riesgo de desarrollar una enfermedad renal terminal, frena el aumento de la creatinina plasmática y
disminuye el número de muertes en diabéticos tipo II con proteinuria.
Máximas dosis recomendadas

Adultos: 100 mg/día por vía oral.

Ancianos: 100 mg/día por vía oral.
Adolescentes: No se han establecido la seguridad y eficacia
Niños: No se han establecido la seguridad y eficacia
Pacientes con insuficiencia hepática: comenzar el tratamiento con 25 mg una vez al día
Pacientes con insuficiencia renal: no se requieren reajustes a las dosis a menos que los pacientes
experimenten depleción de volumen
 Hemodiálisis intermitente: ni el losartan ni su metabolito activo son eliminados. No se requieren reajustes en
las dosis a menos que los pacientes experimenten depleción de volumen. En pacientes con insuficiencia
renal moderada a severa (es decir, aclaramiento de creatinina <20 ml/min.) o pacientes sometidos a diálisis,
se recomienda una dosis inicial más baja: 25 mg una vez al día.

Valores normales de aclaramiento de creatinina

1. Aclaramiento de creatinina:
A) Hombres:
• aproximadamente 25 años: 95 – 140 ml/min
• aproximadamente 50 años: 70 – 115 ml/min
• aproximadamente 75 años: 50 – 80 ml/min
B) Mujeres:
• aproximadamente 25 años: 70 – 110 ml/min
• aproximadamente 50 años: 50 – 100 ml/min
• aproximadamente 75 años: 35 – 60 ml/min
C) Niños:
• 1-2 semanas: 25 – 35 ml/min
• 3-8 semanas: 25 – 55 ml/min
• 3-12 meses: 35 – 80 ml/min
• > 12 meses: > 90 ml/min

INTERACCIONES

. El losartan no afecta la farmacocinética de la digoxina, ni de la hidroclorotiazida, ni de la warfarina.

La administración concomitante de losartan y cimetidina incrementa efecto hipotensor del losartan en un

15%, pero no afecta la biodisponibilidad de su metabolito. Esta interacción no tiene ninguna relevancia
clínica.

Por el contrario, el fenobarbital y el ritonavir reducen el efecto del losartan y de su metabolito en un 20%, si
bien se desconoce la significancia clínica de esta interacción.

El uso concomitante del losartan con diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio pueden
ocasionar un aumento de los niveles plasmáticos de potasio.

El losartan puede incrementar los efectos antihipertensivos de otros fármacos o diuréticos administrados
simultáneamente. Este efecto puede ser aprovechado clínicamente, siendo necesario el reajuste de la dosis.
Cuando se asocia a diuréticos tiazídicos el losartan revierte la pérdida de potasio y el aumento de ácido úrico
que suelen ocasionar dichos diuréticos.

El fluconazol es un potente inhibidor del sistema enzimático hepático CYP2C9 y puede inhibir la conversión
del losartan a su metabolito activo, aunque no hay datos clínicos acerca de esta interacción. Un informe
sugiere que el losartan puede aumentar los niveles plasmáticos de litio, por lo que se recomienda
monitorizar los niveles plasmáticos de este elemento en los pacientes que sean tratados con losartan.
La rifampina es un potente inductor enzimático y puede aumentar el metabolismo del losartan y de su
metabolito activo, reduciendo la biodisponibilidad y semi-vida de ambos compuestos. Se recomienda que los
pacientes bajo tratamiento con losartan y rifampina sean monitorizados frecuentemente por si ocurriera una
pérdida de la eficacia antihipertensiva.

REACCIONES ADVERSAS

En general el losartan es bien tolerado.

Los efectos adversos digestivos (diarrea, 2.4% y dispepsia, 1.3%) fueron ligeramente superiores a los del
placebo. En menos del 1% de los pacientes se observó hipotensión ortostática y síncope y algunos efectos
musculoesqueléticos detectados con una frecuencia algo mayor que el placebo fueron mialgia (1.1% vs
0.38% para el losartan y el placebo, respectivamente), calambres musculares (1% vs. 0.9%) dolor de espalda
(1.8% vs. 1.2%) y dolor de piernas (1% frente al 0%).

Los efectos adversos sobre el sistema nervioso central son mareos (3.5%) e insomnio (1.4%) También se han
comunicado cefaleas, astenia y fatiga pero estos también fueron observados y con mayor frecuencia en los
pacientes tratados con placebo.

Los efectos sobre el sistema respiratorio que se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados
con losartan fueron congestión nasal (3.4% vs 3.3%), tos (3.4% vs 3.3%) e infecciones del tracto respiratorio
superior (7.9% vs 6.9%). El losartan produce menos tos que los inhibidores de la enzima de conversión al no
inhibir la kinasa II de la enzima convertidora que se cree es la responsable de la tos que estos fármacos
producen en muchos pacientes. Otros efectos adversos que aparecieron con una frecuencia menor o igual
que el placebo fueron las faringitis.

Se han comunicado varios casos de reacciones anafilácticas y de angioedema en pacientes tratados con
losartan, aunque desde el punto de vista teórico, los antagonistas del receptor AT1 no causan la acumulación
de kininas. Los pocos pacientes que experimentaron angioedema con el losartan habían experimentado
previamente esta reacción adversa con inhibidores de la ECA o con otros fármacos (incluyendo alergias a la
penicilina y aspirina).

El losartan tiene un cierto efecto uricosúrico, reduciendo los niveles plasmáticos de ácido úrico a menos de
0.4 mg/dL.

Se ha comunicado un caso de un paciente bajo hemodiálisis que desarrolló una dermatitis exfoliativa
subsiguiente a un tratamiento con losartan.

CONTRAINDICACIONES .-
Hipersensibilidad a losartán.
I.H. grave.
2º y 3 er trimestre de embarazo.
El losartan debe utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedades hepáticas. Se requieren
reajustes en la dosis en los pacientes con cirrosis alcohólica ligera a moderada ya que la biodisponibilidad del
fármaco puede aumentar hasta 5 veces.

Igualmente, el losartan debe ser administrado con precaución en pacientes cuya función renal sea
dependiente del sistema renina-angiotensina (p.ej. pacientes con insuficiencia cardíaca). Se han reportado
cambios en la función renal en sujetos susceptibles tratados con losartan, cambios que fueron reversibles al
discontinuar el tratamiento. Igualmente, en pacientes susceptibles, los antagonistas del receptor de la
angiotensina II, incluidos el losartan pueden aumentar los niveles séricos de creatinina. Generalmente, estos
niveles vuelven a la normalidad con el uso continuo del losartan, pero ocasionalmente puede darse oliguria,
azoemia y más raramente, insuficiencia renal aguda.

El losartan no ha sido estudiado en pacientes con estenosis renal, aunque se puede anticipar que mostrará
unos efectos similares a los inhibidores de la enzima de conversión. Estos fármacos pueden ocasionar
azoemia en los pacientes con estenosis renal uni- o bilateral. Por lo tanto, se recomienda la vigilancia de la
función renal durante el tratamiento con losartan.

De la misma manera, el losartan se debe administrar con precaución en los pacientes con hipovolemia
debido a que la depleción del volumen intravascular aumenta el riesgo de hipotensión durante el
tratamiento. En estos pacientes, se recomienda iniciar el tratamiento con dosis más bajas.

El bloqueo de la angiotensina II puede elevar las concentraciones de potasio al bloquear la secreción de

aldosterona, pudiendo empeorar una hiperkaliemia existente. Se debe instruir a los pacientes para que no
utilicen suplementos de potasio o sales de régimen a base de potasio sin consultar previamente al médico.

El losartan puede aumentar los efectos hipotensores de los anestésicos generales utilizados en cirugía. Por lo
tanto, debe ser administrado con precaución previamente a una intervención quirúrgica. Si durante la
anestesia o el procedimiento se desarrollase una hipotensión debida al bloqueo de la angiotensina II, puede
ser corregida mediante la expansión de volumen.

El losartan se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo y no se debe utilizar durante el

segundo o tercer trimestre, a menos que los beneficios para la madre superen los posibles riesgos para el
feto. Los fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina están asociados a varios efectos fetales y
neonatales. Entre estos, se incluyen hipertensión, hipoplasia neonatal del cráneo, anuria, fallo renal
reversible o irreversible y muerte fetal. También se ha descrito oligohidramnios, que se atribuye a una
disminución de la función renal fetal. Estos efectos adversos no se producen durante el primer trimestre, por
lo que durante este período el losartan entra dentro de la categoría C de riesgo. Una vez confirmado el
embarazo, se procurará evitar este fármaco.

No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con losartan por los posibles efectos secundarios en el
lactante. Se desconoce si el losartan o sus metabolitos se excretan en la leche materna, aunque si se detecta
el fármaco en la leche de las ratas.

No se han establecido la seguridad y eficacia del losartan en niños y adolescentes de menos de 18 años.

INTERACCIONES

No se han comunicado interacciones significativas del losartan con otros fármacos.

de la digoxina, ni de la hidroclorotiazida, ni de la warfarina.

La administración concomitante de losartan y cimetidina incrementa la AUC del losartan en un 15%, pero no
afecta la biodisponibilidad de su metabolito. Esta interacción no tiene ninguna relevancia clínica.
Por el contrario, el fenobarbital y el ritonavir reducen la AUC del losartan y de su metabolito en un 20%, si
bien se desconoce la significancia clínica de esta interacción.

El uso concomitante del losartan con diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio pueden
ocasionar un aumento de los niveles plasmáticos de potasio.

El losartan puede incrementar los efectos antihipertensivos de otros fármacos o diuréticos administrados
simultáneamente. Este efecto puede ser aprovechado clínicamente, siendo necesario el reajuste de la dosis.
Cuando se asocia a diuréticos tiazídicos el losartan revierte la pérdida de potasio y el aumento de ácido úrico
que suelen ocasionar dichos diuréticos.

El fluconazol es un potente inhibidor del sistema enzimático hepático CYP2C9 y puede inhibir la conversión
del losartan a su metabolito activo, aunque no hay datos clínicos acerca de esta interacción. Un informe
sugiere que el losartan puede aumentar los niveles plasmáticos de litio, por lo que se recomienda
monitorizar los niveles plasmáticos de este elemento en los pacientes que sean tratados con losartan.

La rifampina es un potente inductor enzimático y puede aumentar el metabolismo del losartan y de su

metabolito activo, reduciendo la biodisponibilidad y semi-vida de ambos compuestos. Se recomienda que los
pacientes bajo tratamiento con losartan y rifampina sean monitorizados frecuentemente por si ocurriera una
pérdida de la eficacia antihipertensiva.

REACCIONES ADVERSAS.-

En general el losartan es bien tolerado. La incidencia de reacciones adversas observada en los estudios
clínicos realizados sobre más de 4000 pacientes, muchos de ellos tratados durante 6 a 12 meses, fue similar
a la del placebo.

Los efectos adversos digestivos (diarrea, 2.4% y dispepsia, 1.3%) fueron ligeramente superiores a los del
placebo. En menos del 1% de los pacientes se observó hipotensión ortostática y síncope y algunos efectos
musculoesqueléticos detectados con una frecuencia algo mayor que el placebo fueron mialgia (1.1% vs
0.38% para el losartan y el placebo, respectivamente), calambres musculares (1% vs. 0.9%) dolor de espalda
(1.8% vs. 1.2%) y dolor de piernas (1% frente al 0%).

Los efectos adversos sobre el sistema nervioso central son mareos (3.5%) e insomnio (1.4%) También se han
comunicado cefaleas, astenia y fatiga pero estos también fueron observados y con mayor frecuencia en los
pacientes tratados con placebo.

Los efectos sobre el sistema respiratorio que se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados
con losartan fueron congestión nasal (3.4% vs 3.3%), tos (3.4% vs 3.3%) e infecciones del tracto respiratorio
superior (7.9% vs 6.9%). El losartan produce menos tos que los inhibidores de la enzima de conversión al no
inhibir la kinasa II de la enzima convertidora que se cree es la responsable de la tos que estos fármacos
producen en muchos pacientes. Otros efectos adversos que aparecieron con una frecuencia menor o igual
que el placebo fueron las faringitis.

Se han comunicado varios casos de reacciones anafilácticas y de angioedema en pacientes tratados con
losartan, aunque desde el punto de vista teórico, los antagonistas del receptor AT1 no causan la acumulación
de kininas. Los pocos pacientes que experimentaron angioedema con el losartan habían experimentado
previamente esta reacción adversa con inhibidores de la ECA o con otros fármacos (incluyendo alergias a la
penicilina y aspirina).
En los estudios clínicos preliminares se observó azoemia en < 0.1% de los pacientes hipertensos tratados con
el losartan. Sin embargo, en el estudio ELITE se produjo una disfunción renal en el 10.5% de los pacientes
con insuficiencia cardíaca que fueron tratados con losartan, igual que el captopril que también ocasionó
disfunción renal en el 10.5% de los casos. Estos resultados sugieren que en los pacientes cuya función renal
es dependiente en alto grado del sistema renina-angiotensina, la supresión de la angiotensina II puede
ocasionar una disfunción renal.

Raras veces se han comunicado alteraciones en los parámetros analíticos. Se han observado ligeros
descensos de la hemoglobina (0.11%) y del hematocrito (0.09%) en algunos pacientes tratados con losartan,
pero en ningún caso hubo que discontinuar el fármaco por anemia. En un caso, el losartan fue retirado por
una elevación de las enzima hepáticas con hiperbilirrubinemia, y se han comunicado hepatitis en muy
contadas ocasiones. El losartan tiene un cierto efecto uricosúrico, reduciendo los niveles plasmáticos de
ácido úrico a menos de 0.4 mg/dL.

Se ha comunicado un caso de un paciente bajo hemodiálisis que desarrolló una dermatitis exfoliativa
subsiguiente a un tratamiento con losartan.
VALSARTAN.-
LA COMBINACIÓN VALSARTÁN/AMLODIPINA ES MÁS EFICAZ QUE LA DE LOSARTÁN MÁS AMLODIPINA PARA
CONTROLAR LA PRESIÓN ARTERIAL.

PROTOCOLO DE INTERCAMBIO TERAPÉUTICO NORMALIZADO CON LOS ARA-II

OLMESARTAN.-
El olmesartán medoxomil es un bloqueante del receptor de la angiotensina II (BRA) que ha sido aprobado
por la US Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la hipertensión. Es una prodroga que
se absorbe rápidamente y es hidrolizada completamente en el tracto gastrointestinal a su metabolito activo,
olmesartán (RNH-6270). El olmesartán es muy selectivo para el receptor tipo 1 (AT1) de la angitensina II, al
cual se une completamente y de forma irreversible. Tiene muy poca afinidad, si es que tiene alguna, por los
otros subtipos de receptores AT2 y AT4. Luego de la administración oral, en animales o humanos, la
concentración máxima de la droga en sangre se alcanza dentro de un tiempo máximo de dos horas,
aproximadamente. Luego es eliminado lentamente a través de la orina y materia fecal. Su vida media es de
13 horas aproximadamente, lo que lo hace adecuado para la administración en una sola toma diaria. El
olmesartán medoxomil administrado por vía oral en una dosis diaria única de 20 a 40 mg demostró un
significativo descenso de la presión arterial (PA) en pacientes hipertensos. En estudios clínicos con un diseño
correcto, el olmesartán medoxomil presentó una acción antihipertensiva similar a las otras drogas
antihipertensivas. Algunos estudios comparativos con otros BRA informaron que el olmesartán medoxomil
tiene una acción antihipertensiva superior a las dosis equivalentes de losartán, valsartán, irbesartán y
candesartán. Además, su efecto antihipertensivo se potencia considerablemente con la combinación de
bajas dosis de diurético. También, al igual que otros BRA, el olmesartán medoxomil demostró un excelente
perfil de seguridad.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Valsartán Pensa 80 mg comprimidos recubiertos con película
Un comprimido recubierto con película contiene 80 mg de valsartán. . Cada comprimido recubierto con
película de Valsartán Pesa 80 mg contiene 9,25 mg de sorbitol y 1,08 mg de lactosa monohidrato. Cada
comprimido recubierto con película de Valsartán Pensa 160 mg contiene 18,50 mg de sorbitol y 2,16 mg de
lactosa monohidrato.

LOS ANTAGONISTAS O BLOQUEANTES DEL CALCIO.-

Son una serie de compuestos orgánicos cuyas fórmulas difieren profundamente entre sí, pero tiene el
común denominador de bloquear las corrientes iónicas del calcio a través de los canales lentos de la
membrana celular e impedir la entrada de este ion al citoplasma.

La presencia del calcio es imprescindible para la contractilidad muscular y de acuerdo con la diferente
reserva de este ion en el retículo sarcoplasmático de las miofibrillas, su ausencia se hace notar con mayor
intensidad en el músculo liso que en el miocardio y el músculo estriado. Por esta razón, la acción de los
antagonistas del calcio es mayor sobre el músculo liso de las paredes.

Los primeros compuestos datan del comienzo de la década de los años 60, por sus efectos inotrópicos
negativos (sustancia que posee un efecto sobre la contractilidad muscular, específicamente la cardiaca).que
en cierta forma son antagonizados por las catecolaminas, se les consideró a inicio como bloqueantes
betaadrenérgicos.

Fue Fleckenstein, en 1967, quien comprobó sus acciones específicas.

La efectividad para disminuir el tono muscular de la pared arterial y reducir el vasaespasmo condujo sus
primeras indicaciones en la cardiopatía isquémica, especialmente en la angina estable y la angina
vasoespástica. La acción hiotensora fue un hallazgo secundario que generó su utilización en la hipertensión
arterial2.
El calcio iónico se requiere para los procesos biológicos activos y puede actuar de dos maneras:
-como estructura estabilizadora, como sucede en el hueso, y
-como transductor de señales, como sucede por ejemplo cuando los iones calcio (Ca2+) activan la
contracción muscular.
Esta última lo veremos en este apartado para ver su acción y el fármaco.

De todas las técnicas con las que se determina el Ca2+ citosólico, únicamente las sondas fluorescentes y la
espectroscopía RMN son adecuadas para determinar las variaciones transitorias de Ca2+. Aunque la entrada
de iones Ca2+ resulta obligada para la liberación de neurotrasmisores, los antagonistas del calcio pueden
activar directamente la liberación de neurotrasmisores a través de un mecanismo que no depende de una
respuesta refleja3. La liberación tiene lugar por la apertura de gránulos de almacenamiento. En este sentido,
la potencia relativa de los antagonistas del calcio es como sigue: felodipino > nicardipino > nifedipino >
verapamilo > amlodipino = diltiazem. Nunca debe infravalorarse la posible relevancia clínica de estas
diferencias en potencia, porque existen muchas situaciones en donde la descarga de transmisores dista de
resultar deseable, como en el infarto del miocardio y la insuficiencia cardíaca.

Los canales selectivos de Ca2+, que representan el lugar de acción de los antagonistas del calcio, se hallan
repartidos de manera extensa, pero diferente, en los distintos tejidos como corazón, pulmones, vasos
sanguíneos, útero, brónquios, corteza cerebral y otras regiones del encéfalo.

Los canales voltaje-dependientes de Ca2+

de la membrana se subdividen en 4 tipos fundamentales según su electrofisiología y sensibilidad a ciertos
fármacos y toxinas. Estos canales se denominan en la actualidad:

 Canales L: De activación prolongada y alta conductancia. Localizados en el músculo esquelético,

cardíaco y vascular. Función: Contracción
 Canales T: De apertura transitoria (localizados en tejidos marcapasos). Función: entrada Ca2+ a
niveles negativos de potencial de membrana.

 Canales N: Ni L ni T, o neuronales. Función: liberación de transmisores en los sinaptosomas

cerebrales.

 Canales P: Localizados en las células Purkinge del cerebelo.

 Canales R: Sus características están siendo estudiadas.

Los "bloqueantes" específicos de estos canales son:

Canales L: antagonistas del Calcio;

Canales T: iones níquel, amilorida y mibefradil

Canales N: conotoxina omega (veneno de un molusco marino) y-

Canales P: veneno de las arañas de chimenea.

Los canales tipo L de Ca2+, se componen de diversas sub unidades: alfa 1, alfa 2, beta, gama y delta.( mas
adelante lo veremos).
TIPOS DE BLOQUEANTES DE LOS CANALES DEL CALCIO
Los bloqueantes de los canales del calcio existentes, se agrupan en tres grupos fundamentales, con un
principio activo cada uno como prototipo:

Dihidropiridinas: nifedipino
Bencilalquilaminas: verapamil
Bentiazepinas: dialtiazem.
Los tres grupos ejercen su acción mediante la interacción con lugares específicos en el canal de calcio
descrito. En el caso del verapamil y el diltiazem para llegar a su sitio de acción, el canal deberá encontrarse
en estado activo dado que sus receptores específicos se encuentran en la parte interna del canal y necesitan
atravesarlo para llegar hasta él; por tanto tendrán mayor efecto cuando la frecuencia de apertura del canal
sea mayor. Por el contrario, las dihidropiridinas como el nifedipino y el resto de fármacos de este grupo
pueden actuar en cualquier fase del canal ya que su receptor se encuentra en la parte externa del mismo, sin
embargo, algunos estudios demuestran que tienen preferencia a unirse cuando el canal se encuentra en su
fase inactiva. Según el mecanismo descrito, los bloqueantes de los canales del calcio actuarían en cualquier
célula que tuviese dichos, pero se ha comprobado que poseen una selectividad de sobre canales de calcio
localizados en territorio vascular y cardicaco.

Los lugares de unión a los antagonistas del calcio son heterogéneos.

Se conocen tres lugares de reconocimiento de las dihidropiridinas, a las que se accede desde la superficie
extracelular de la membrana. En cambio, el lugar de reconocimiento de las fenilolquilamidas (verapamilo) se
sitúa dentro de la célula y se extiende hasta la cadena carboxiterminal del complejo. El Mibefradil se une a
un sitio nuevo y único del canal de calcio y puede competitivamente, inhibir o desplazar al diltiazem, al
verapamil, etc. Sin unirse al receptor de la dihidropiridina. Hasta cierto punto, el inicio lento de los efectos
del amilodipino y, en parte, su perfil farmacológico especial son consecuencia de la ionización de la molécula
al pH fisiológico normal, que "impide" su aproximación a los lugares de unión.

EFECTOS DE LOS BLOQUEANTES DE LOS CANALES DEL CALCIO.-

Por ello, las acciones principales de los bloqueantes son cardiovasculares, con efecto sobre la
hemodinámica.
NIVEL VASCULAR
Producira vasodilatación arterial y arteriolar, disminución de la poscarga y vasodilatación coronaria.
NIVEL CARDIACO
los efectos más llamativos son: bradicardia, disminución de la conducción en el nodo auriculo – ventricular y
disminución de la fuerza de contracción (efecto inotrópico negativo). Las respuestas hemodinámicas
derivadas de estos efectos incluyen: disminución de la tensión arterial, aumento del gasto cardiaco,
disminución de la demanda de oxígeno por el miocardio y actuación sobre arritmias supraventriculares.

Sin embargo, no todos los bloqueantes del calcio presentan todas las acciones enumeradas. Por un lado, los
del grupo de las dihidropiridinas poseen un gran efecto vascular periférico pero no poseen acciones
cardiacas; en esta situación se puede observar que en lugar de producir bradicardia, induzcan taquicardia y
aumento de la contractilidad miocárdica, debido al efecto hemodinámico compensador. Un fármaco de este
grupo, el nimodipino, posee una importante acción sobre los vasos cerebrales, aumentando el riego
sanguineo cerebral.

Por otro lado, los del grupo de las bencilalquilaminas, y de las benzotiazepinas poseen los efectos cardiacos
descritos, y presenta menor acción sobre los vasos sanguineos periféricos.
DIHIDROPIRIDINAS
NIFEDIPINO.-
Farmacodinamia
La Nifedipina es un calcio antagonista del grupo de las dihidropiridinas que inhibe el flujo de iones calcio al
tejido miocárdico y al tejido muscular liso de las arterias coronarias y de los vasos periféricos. De ello
resultan los siguientes efectos farmacológicos y terapéuticos:
1.- La Nifedipina dilata las arterias coronarias mejorando el suministro de oxígeno al miocardio al aumentar
el flujo sanguíneo coronario.
2.- reduce las necesidades de oxígeno del miocardio por disminución de la poscarga.
3.- Con el empleo continuado de Nifedipina puede prevenirse el desarrollo de nuevas lesiones
ateroscleróticas.
4.- La Nifedipina dilata los vasos arteriales periféricos, reduciendo la resistencia periférica y disminuyendo la
presión arterial elevada.
5.- La Nifedipina puede prevenir o reducir la recurrencia del vasoespasmo digital en el Síndrome de Raynaud.

FARMACOCINÉTICA.-
El Nifedipino se absorbe con rapidez y casi completamente (aprox. 100%). Sin embargo, la biodisponibilidad
del Nifedipina administrado por vía oral (formulación de liberación inmediata) es del 45-56% debido a
un efecto de primer paso. La administración simultánea con alimentos retrasa, pero no reduce su absorción.
La Nifedipina se metaboliza en el hígado y pared intestinal, principalmente por procesos oxidativos. Los
metabolitos resultantes no presentan actividad farmacodinámica. La Nifedipina se excreta principalmente
por vía renal en forma de metabolitos, y alrededor del 5-15% por vía biliar con las heces. El principio activo
inalterado sólo se recupera en trazas (por debajo de 0,1%) en la orina. Durante el tratamiento a largo plazo
con la dosis usual no se ha observado acumulación del principio activo. En casos con la función renal alterada
no se han detectado cambios relevantes en comparación con voluntarios sanos. En un estudio que comparó
la farmacocinética de Nifedipina en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) o moderada
(Child Pugh B) frente a pacientes con función hepática normal, el aclaramiento oral de Nifedipina se redujo
de media un 48% (Child Pugh A) y un 72% (Child Pugh B). Como consecuencia, el AUC y Cmáx de Nifedipina
aumentaron de media un 93% y un 64% (Child Pugh A) y un 253% y un 171% (Child Pugh B),
respectivamente, en comparación con los pacientes con función hepática normal. La farmacocinética de
Nifedipina no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Parámetros Farmacocinéticos:
Cmáx: 65 - 100 mcg/L;
Tmáx: ayunas: ½ - 1 h,
postprandial: 1 -2 h; T1/2: 1,7 -3,4 h.
La nifedipina se une a proteína plasmática (albumina) en un 95%, aproximadamente. El aclaramiento total
(sistémico): iv: 6 -10 mL.min-1.kg-1p.c. Eliminación acumulativa de los metabolitos en orina tras
administración iv: 0 -48 h: 60 -80 % de la dosis. Paso a placenta: probable Paso a través de la BHE: aprox.
5%.
INDICACIONES.-
Tratamiento de la angina de pecho crónica estable.
Tratamiento de la hipertensión arterial.
Tratamiento del Síndrome de Raynaud (La enfermedad de Raynaud es un trastorno poco frecuente de los
vasos sanguíneos que afecta generalmente los dedos de las manos y los pies. Esta enfermedad provoca un
estrechamiento de los vasos sanguíneos cuando la persona siente frío o estrés).
Liberación prolongada Tratamiento de la angina de pecho crónica estable.
POSOLOGIA
Dosis.- Liberación Convencional: Adultos: Dosis de inicio: 10 mg cada 8 horas. En caso necesario, puede
aumentarse la dosis paulatinamente hasta 20 mg cada 8 horas. Liberación Modificada: Adultos: Dosis de
inicio: 20 mg cada 12 horas. En caso necesario, puede aumentarse la dosis hasta 60 mg al día.
Dosis máxima Adultos: Liberación convencional: 60 mg al día. Liberación Modificada: 60 mg al dia.
. Población especial Población pediátrica No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Nifedipina en
niños y adolescentes menores de 18 años. Pacientes de edad avanzada (> 65 años) La farmacocinética de
Nifedipina se ve alterada en pacientes de edad avanzada, por lo que pueden requerirse dosis de
mantenimiento inferiores.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA.-
En pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave, se debe realizar un cuidadoso seguimiento,
y puede ser necesaria una reducción de la dosis. La farmacocinética de Nifedipina no se ha investigado en
pacientes con insuficiencia hepática grave. Insuficiencia renal No se requiere un ajuste de la dosis en
pacientes con insuficiencia renal.
MODO DE EMPLEO o forma de administración Deben administrarse con un poco de líquido,
independientemente de las comidas. Los pacientes tratados con Nifedipina no deben tomar zumo de
pomelo. Los pacientes que tomen dosis unitarias de 20 mg de las formulaciones de liberación inmediata,
como Nifedipina, deberían dejar un intervalo mínimo de 2 horas entre una y otra dosis. Debido a su
pronunciado efecto anti isquémico y antihipertensivo, en caso de que se debiera interrumpir el tratamiento
con Nifedipina se realizará de forma gradual. Esto es especialmente importante en el tratamiento con dosis
altas.
EFECTOS SECUNDARIOS.-
dolor de cabeza.
náuseas.
mareos o aturdimiento.
rubor.
acidez estomacal.
latidos cardíacos rápidos.
calambres musculares.
estreñimiento.
INTERACCIONES.-
Nifedipina se metaboliza a través del sistema del citocromo P450 3A4, ( conjunto enzimático) localizado
tanto en la mucosa intestinal como en el hígado. Por ello, los fármacos que influyen en este sistema
enzimático pueden alterar el metabolismo (tras la administración oral) o bien el aclaramiento de Nifedipina.
El alcance, así como la duración de las interacciones deben tenerse en cuenta cuando se administre
Nifedipina con los siguientes medicamentos: La rifampicina es un potente inductor del sistema del
citocromo P450 3A4, por lo que la biodisponibilidad del Nifedipina se reduce considerablemente y, por
tanto, su eficacia. Por este motivo, el uso de Nifedipina en combinación con rifampicina está contraindicado.
Tras la administración concomitante de los siguientes inhibidores débiles o moderados del sistema del
citocromo P450 3A4 la presión arterial debe monitorizarse y, si es necesario, se debe considerar una
reducción de la dosis de Nifedipina.
La administración simultánea de cisaprida y Nifedipina puede producir un aumento de las concentraciones
plasmáticas de Nifedipina. La fenitoína induce el sistema del citocromo P450 3A4. Cuando se administra
concomitantemente con fenitoína, la biodisponibilidad del Nifedipina se reduce y, por tanto, su eficacia.
Cuando se administran concomitantemente, se debe monitorizar la respuesta clínica de Nifedipina y, si es
necesario, se debe considerar el aumento de la dosis de Nifedipina. Si se aumenta la dosis de Nifedipina
durante el tratamiento con fenitoína, se debe considerar una reducción de la dosis de Nifedipina cuando se
finalice el tratamiento con fenitoína. No se han realizado estudios específicos con relación a la interacción
potencial entre Nifedipina y carbamazepina o fenobarbital. Dado que ambos principios activos han mostrado
reducir las concentraciones plasmáticas de nimodipino, bloqueante del canal de calcio estructuralmente
similar, mediante inducción enzimática, no se puede excluir un descenso en las concentraciones plasmáticas
de Nifedipina y, por tanto, un descenso en su eficacia. Efectos de Nifedipina en otros fármacos: Nifedipina
puede aumentar el efecto hipotensor de fármacos hipotensores administrados de forma concomitante,
como, por ejemplo: diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la
CONTRAINDICACION.-
Embarazo, lactancia, No se administra en caso de hipersensibilidad, hipotensión y choque cardiogénico o
cardiopatía isquémica.

REACCIONES ADVERSAS.-
- Trastornos del sistema sanguíneo y linfático Frecuencia no conocida: Agranulocitosis, leucopenia.
-Trastornos del sistema inmunológico Poco frecuentes: Reacciones alérgica, edema alérgico/angioedema
(incluyendo edema de laringe*) Raras: Prurito, exantema, eritema. Frecuencia no conocida: Reacciones
anafiláctica/anafilactoide.
-Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: Reacciones de ansiedad, alteraciones del sueño. Trastornos del
metabolismo y de la nutrición Frecuencia no conocida: Hiperglicemia.
- Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: cefalea. Poco frecuentes: vértigo, mareo, migraña, temblor.
Raras: Parestesia, disestesia. Frecuencia no conocida: Hipoestesia, somnolencia.
- Trastornos oculares Poco frecuentes: Alteración de la visión. Frecuencia no conocida: Dolor ocular.
Trastornos cardíacos Poco Taquicardia, palpitaciones. Frecuencia no conocida: Dolor de pecho (angina de
pecho).
-Trastornos vasculares Frecuentes: Edema (incluido edema periférico), vasodilatación. Poco frecuentes:
Hipotensión, sincope.
-Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: Epistaxis, congestión nasal. Frecuencia
no conocida: Disnea, edema pulmonar**
- Trastornos gastrointestinales Frecuentes: estreñimiento. Poco frecuentes: dolor abdominal y
gastrointestinal, náusea, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca. Raras: Hiperplasia gingival. Frecuencia no
conocida: vómitos, insuficiencia del esfínter gastroesofágico.
- Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: Aumento transitoria de las enzimas hepáticas. Frecuencia no
conocida: Ictericia.
-Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: Eritema. Frecuencia no conocida: Necrólisis
epidérmica toxica, fotosensibilidad, reacción alérgica, purpura palpable. Trastornos musculoesqueléticos y
del tejido conjuntivo Poco frecuentes: Calambres musculares, hinchazón de las articulares. Frecuencia no
conocida: Artralgia, mialgia.
-Trastornos renales y urinarios Poco frecuente: Poliuria, disuria.
- Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuente: Disfunción eréctil.
- Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: sensación de malestar Poco
frecuentes: Dolor inespecífico, escalofríos. *Puede dar lugar a un resultado de muerte. **se han notificado
 casos cuando se ha utilizado como tocolítico(Los tocolíticos disminuyen las contracciones uterinas y el tono
muscular del miometrio mediante dos mecanismos: disminuyendo las concentraciones del calcio) durante el
embarazo. En pacientes bajo diálisis con hipertensión maligna e hipovolemia puede producirse un notable
descenso de la presión sanguínea debido a la vasodilatación.

NIMODIPINO.-

TAB. 30 mg.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

El nimodipino, posee un efecto fundamentalmente antivasocontrisctor y antiisquémico cerebral. La vasoconstricción

provocada in vitro por diversas sustancias vasoactivas (p. ej.: serotonina, prostaglandinas e histamina), por la sangre
o por productos de degradación sanguínea se puede prevenir o eliminar con el nimodipino.

El nimodipino también posee propiedades neurofarmacológicas y psicofarmacológicas. Las investigaciones

realizadas en pacientes con trastornos agudos de la perfusión cerebral han demostrado que el nimodipino aumenta
el flujo sanguíneo cerebral. En general, el aumento de la perfusión es mayor en las regiones cerebrales
hipoperfundidas que en las regiones sanas, sin provocar fenómenos de robo.

FARMACODINAMIA.-

El nimodipino es un antagonista del calcio perteneciente al grupo de las 1,4 - dihidropiridinas. Los procesos
contráctiles de las células musculares lisas dependen de los iones calcio que penetran en estas células durante las
despolarizaciones como corrientes iónicas transmembranales lentas. En experimentos animales, el nimodipino
ejerció un efecto mayor sobre las arterias cerebrales que sobre las arterias de otras partes del organismo. Por su
gran lipofilia, que le permite atravesar la barrera hematoencefálica se han detectado concentraciones elevadas de
nimodipino de hasta 12,5 ng/ml en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con hemorragia subaracnoidea (HSA)
tratados con nimodipino. El bloqueo selectivo de los canales de Ca2+ de las neuronas de determinadas áreas
cerebrales, como el hipocampo y la corteza, puede explicar posiblemente el efecto positivo del nimodipino sobre los
déficits de aprendizaje y memoria observados en varios modelos animales. El mismo mecanismo farmacológico
subyace probablemente al efecto estimulante del flujo sanguíneo y antivasoconstrictor cerebral del nimodipino
observado en animales y en el hombre.

El nimodipino disminuye significativamente la lesión neurológica isquémica en pacientes con vasospasmo secundario
a hemorragia subaracnoidea, mejora la sintomatología clínica y disminuye la mortalidad.

Estudios farmacológicos han confirmado la existencia de canales de calcio sensibles a las dihidropiridinas en las
neuronas y han proporcionado evidencia adicional de los efectos neuronales directos del nimodipino. El nimodipino
bloquea los canales lentos de calcio dependientes del voltaje de tipo L, y como consecuencia protege a la neurona de
la sobrecarga de calcio que se observa en situaciones de isquemia y en procesos degenerativos neuronales.

En pacientes con trastornos cognitivos asociados al envejecimiento (trastornos de memoria, concentración,

deterioro del rendimiento intelectual), con cambios afectivos (labilidad emocional), somáticos y comportamentales
(falta de iniciativa), se observó en algunos ensayos clínicos controlados con placebo, una mejoría de esta
sintomatología tras la administración de 90 mg al día.
FARMACOCINETICA.-

Absorción: El principio activo nimodipino administrado por vía oral se absorbe casi por completo. El principio activo
inalterado y sus metabolitos de primer paso se detectan en plasma a los 10-15 minutos, después de la ingesta del
comprimido. Después de la administración oral repetida (3x30 mg/día), las concentraciones plasmáticas máximas
(Cmax) son de 7,3-43,2 ng/ml en individuos de edad avanzada, alcanzándose éstas al cabo de 0,6-1,6 h (tmax). Dosis
únicas de 30 mg y 60 mg en sujetos jóvenes provocan concentraciones plasmáticas máximas medias de 16+8 ng/ml y
31+12 ng/ml, respectivamente. La concentración plasmática máxima y el área bajo la curva aumentan
proporcionalmente a la dosis hasta la dosis máxima estudiada (90 mg). Con infusiones continuas de 0,03 mg/kg/h.,
se alcanzan concentraciones plasmáticas medias en estado de equilibrio de 17,6-26,6 ng/ml. Después de inyecciones
intravenosas en bolo, las concentraciones plasmáticas de nimodipino disminuyen de forma bifásica con semividas de
5-10 min., y aprox. 60 min. Se calcula que, para la administración IV, el volumen de distribución (Vss, modelo
bicompartimental) es de 0,9-1,6 l/kg peso corporal. El aclaramiento total (sistémico) es de 0,6-1,9 l/h./kg.

Unión a las proteínas y distribución: El 97-99% del nimodipino se une a las proteínas plasmáticas. En experimentos
animales, la radioactividad del 14C- nimodipino atravesó la barrera placentaria. Es probable que en humanos se
produzca una distribución similar, aunque faltan pruebas experimentales en este sentido. Se ha demostrado en ratas
que el nimodipino y/o sus metabolitos aparecen en la leche materna a una concentración mucho mayor que en el
plasma materno. Las concentraciones de fármaco original determinadas en leche humana fueron cuantitativamente
similares a las concentraciones plasmáticas maternas correspondientes. Después de la administración oral e IV, el
nimodipino se puede detectar en el líquido cefalorraquídeo (LCR) a concentraciones de aproximadamente 0,5% de
las concentraciones plasmáticas medidas. Esto corresponde aproximadamente a la concentración de la fracción libre
en plasma.

Metabolismo, eliminación y excreción: El nimodipino se elimina, principalmente, mediante la deshidrogenación del

anillo dihidropiridínico y la o-desmetilación oxidativa. La desesterificación oxidativa, la hidroxilación de los grupos 2-
metilo y 6-metilo así como la glucuronidación como reacción de conjugación son otros pasos metabólicos
importantes. Los tres metabolitos principales que aparecen en plasma muestran una actividad residual nula o
terapéuticamente insignificante. Se desconocen los posibles efectos sobre enzimas hepáticos mediante inducción o
inhibición. En el hombre, alrededor del 50% de los metabolitos se excreta por vía renal y el 30% por la bilis. La
cinética de eliminación es lineal. La semivida del nimodipino varía entre 1,1 y 1,7 horas. La semivida final de 5-10
horas carece de importancia para establecer el intervalo entre dosis indicado en el prospecto.

Biodisponibilidad: Debido a un amplio metabolismo de primer paso (alrededor del 85-95%) la biodisponibilidad
absoluta es del 5-15%.

vida media 1-2 hrs

Eliminación 5-10hrs

Eliminación renal biliar

metabolismo citocromo p450 3ª4

Tolerabilidad subaguda (IV): Se administró nimodipino por vía IV durante un periodo de 3 semanas a dosis de 0,06;
0,2 y 0,6 mg/kg a dos grupos de ratas Wistar (10 machos y 10 hembras). La sustancia se emulsionó en una solución
de cremofor al 10% y se inyectó al caudal venoso. Todos los animales sobrevivieron el periodo de tratamiento sin
síntomas clínicos. Las pruebas hematológicas y análisis de orina no indicaron ningún efecto tóxico del nimodipino a
dichas dosis. Las autopsias realizadas en los animales de experimentación después del final del tratamiento
mostraron que los riñones de las ratas macho pesaban significativamente más. Sin embargo, ni el examen
histopatológico de los riñones ni el de otros sistemas orgánicos revelaron hallazgos patológicos.
En otro estudio, se administraron 150 g de nimodipino/kg/h., en forma de goteo intravenoso durante 8 horas al día 7
veces por semana durante un periodo total de 4 semanas a perros beagle (2 machos y 2 hembras). La sustancia se
disolvió en la mezcla de disolventes anteriormente indicada como alternativa a la solución Ringer; los animales
control recibieron infusiones de las cantidades correspondientes de la mezcla de disolventes sola. El nimodipino se
toleró sin desarrollo de síntomas clínicos. En un segundo estudio subagudo realizado en perros, se administró una
dosis de 1,2 mg/kg/día mediante infusión IV durante 8 horas al día (1,5 ml/kg/h.) durante 4 semanas, que provocó
disminuciones de la presión arterial y un aumento de la frecuencia cardiaca 1 hora después de la infusión. Las
pruebas hematológicas y bioquímicas así como los análisis de orina no indicaron ningún tipo de alteraciones
provocadas por la sustancia de prueba. Los exámenes macroscópicos e histopatológicos tampoco proporcionaron
hallazgos patológicos.

Tolerabilidad subcrónica (oral): En perros, la administración oral de 10 mg/kg dos veces por semana, durante 13
semanas, provocó una disminución del peso corporal, disminución del hematócrito, hemoglobina y hematíes,
aumento de la frecuencia cardiaca y alteración de la presión arterial. Tolerabilidad crónica: Se trataron ratas con
nimodipino mezclado con la comida, en dosis diarias de hasta aproximadamente 90 mg/kg/día durante dos años.
Dosis de hasta 15 mg/kg/día fueron toleradas por los machos y las hembras sin producir ningún daño manifiesto. No
se apreciaron indicios de efectos oncogénicos de la sustancia. Las mismas dosis de nimodipino fueron administradas
a ratones como un aditivo al alimento durante 21 meses. Este estudio tampoco proporcionó pruebas de actividad
tumorígena. En un estudio de un año de duración realizado en perros, se investigó la tolerabilidad sistémica. Dosis
de hasta 2,5 mg/kg demostraron ser inocuas, mientras que 6,25 mg/kg provocaron cambios electrocardiográficos
debido a alteraciones de la perfusión miocárdica. Sin embargo, a esta dosis no se hallaron alteraciones
histopatológicas a nivel del corazón.

Estudios especiales de tolerabilidad: Estudios de carcinogenicidad. Un estudio realizado a lo largo de toda la vida con
ratas que recibieron nimodipino a dosis de hasta 1.800 ppm (aproximadamente 90 mg/kg/día) con la comida
durante dos años no proporcionó pruebas de un potencial oncogénico. De forma análoga, un estudio a largo plazo
en el cual se administraron a ratones 500 mg/kg/día por vía oral durante 21 meses, no proporcionó pruebas de que
el nimodipino tuviera un potencial oncogénico.

INDICACIONES TERAPEUTICAS y POSOLOGIA

Prevención del deterioro neurológico ocasionado por vasospasmo cerebral secundario a hemorragia subaracnoidea
por rotura de aneurisma: El tratamiento se inicia con la administración intravenosa de nimodipino seguida de su
administración oral, tal y como se especifica a continuación: El tratamiento se inicia con la infusión intravenosa
continua de 1 mg/h., de nimodipino durante 2 horas (aproximadamente 15 g/kg/h.). Si se tolera bien, y no se
observan descensos pronunciados de la presión arterial, al cabo de 2 horas se aumenta la dosis a 2 mg/h. de
nimodipino (aproximadamente 30 g/kg/h.). En pacientes con peso corporal inferior a 70 kg o presión arterial
inestable, debería iniciarse el tratamiento con dosis de 0,5 mg/h. de nimodipino , o menos si se considera necesario.
En la prevención del deterioro neurológico secundario a hemorragia subaracnoidea por rotura de aneurisma el
procedimiento recomendado es administrar nimodipino durante 5-14 días, seguido de una administración de 2
comprimidos de 30 mg, 6 veces al día (6x60 mg de nimodipino) durante otros 7 días aproximadamente.

Nota : El tratamiento intravenoso de la hemorragia subaracnoidea por rotura de aneurisma debe iniciarse cuanto
antes y como máximo 4 días después de la hemorragia y se continuará durante el periodo de máximo riesgo de
aparición de vasospasmo, es decir, durante un periodo de entre 5-14 días después de la hemorragia subaracnoidea.
Si durante la administración de Nimotop, el origen de la hemorragia es tratado quirúrgicamente, se continuará el
tratamiento IV con Nimotop en el periodo postoperatorio durante al menos 5 días. Después de finalizar la infusión,
se recomienda continuar con la administración oral de nimodipino durante 7 días aproximadamente. El tratamiento
intravenoso de la hemorragia subaracnoidea de origen traumático debe iniciarse como máximo 24 horas después del
trauma, inmediatamente después de que se haya diagnosticado sangre en el espacio subaracnoideo, y continuar
durante 7-10 días. Después de finalizar la infusión, se recomienda continuar con la administración de nimodipino
oral a intervalos de 4 horas durante otros 11-14 días hasta una duración total del tratamiento (IV + oral) de 21 días.

En la prevención del deterioro neurológico secundario a hemorragia subaracnoidea de origen traumático: El

tratamiento debe administrarse lo antes posible después de establecer el diagnóstico, en general al efectuar una TC
craneal en el momento del ingreso, dentro de las primeras 24 horas después del traumatismo y durante 7-10 días. Al
finalizar la terapia de infusión, se recomienda continuar con la administración oral de 60 mg (2x30 mg), en forma de
comprimidos orales, cada cuatro horas durante 11-14 días, hasta sumar 21 días de tratamiento. En pacientes que
desarrollen reacciones adversas, si es necesario, se reducirá la dosis o se interrumpirá el tratamiento. Una función
hepática alterada, puede aumentar la biodisponibilidad del nimodipino debido a una disminución del metabolismo
de primer paso y a una reducción del aclaramiento metabólico. Por ello, pueden ser más marcadas tanto su acción
farmacológica como las reacciones adversas (p. ej., disminución de la presión arterial). En estos casos, se realizará un
ajuste adecuado de la dosis, si se considera procedente, en función de la presión arterial y si es necesario, se
considerará la suspensión del tratamiento.

El nimodipino no se administrará a pacientes con insuficiencia hepática grave (p. ej., cirrosis hepática). En pacientes
con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular <20 ml/min.) deberá evaluarse cuidadosamente la
necesidad del tratamiento y se realizarán exploraciones de seguimiento de la función renal a intervalos regulares.

Profilaxis de la migraña [†]: Adultos: Inicialmente, 120 mg por vía oral en dosis divididas. También se han
recomendado dosis de 60 mg 4 veces al día. La respuesta no es inmediata sino que los efectos del fármaco se
observan al cabo de 1-2 meses de iniciado el tratamiento-

En los ancianos el tratamiento se iniciará con las menores dosis indicadas para los adultos. Las dosis máximas son de
360 mg/dia. El uso del nimodipino en niños y adolescentes no ha sido establecido.

Hemodialisis intermitente: el nimodipino se une en gran medida a los proteínas del plasma y no es eliminado por
hemodiálisis.

CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS

La administración crónica previa de los fármacos antiepilépticos fenobarbital, fenitoína o carbamazepina disminuye
notablemente la biodisponibilidad del nimodipino administrado por vía oral. Por lo tanto, no se recomienda el uso
concomitante de nimodipino oral y estos antiepilépticos.

No se administrará en pacientes afectos de cirrosis hepática.

Se procederá con precaución en pacientes con hipotensión (presión arterial sistólica inferior a 100 mm Hg). A pesar
de que el tratamiento con Nimodipino no ha sido asociado con aumentos en la presión intracraneal, se utilizará con
precaución en casos de retención hídrica del tejido cerebral (edema cerebral generalizado) o si existe una
hipertensión intracraneal marcada.

En casos de insuficiencia hepática, renal grave (tasa de filtración glomerular <20 ml/min.) y/o deterioro grave de la
función cardiovascular, se evaluará cuidadosamente la necesidad de administrar Nimodipino y se realizarán
exploraciones de seguimiento a intervalos regulares.

No se dispone de estudios sobre la toxicidad en la reproducción después de la administración parenteral de

Nimodipino. Si es necesario administrar Nimodipino durante el embarazo, se sopesarán cuidadosamente los
beneficios y riesgos potenciales en función de la gravedad del cuadro clínico. Por vía oral, sólo se utilizará durante el
embarazo en caso de indicación estricta.

INTERACCION CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCION

La administración simultánea del antagonista de los receptores H2 cimetidina o del anticonvulsivante ácido valproico
aumenta la concentración máxima plasmática y la biodisponibilidad de nimodipino.

Se carece de experiencia sobre el uso concomitante de Nimodipino con neurolépticos o antidepresivos.

La administración crónica previa de los fármacos antiepilépticos fenobarbital, fenitoína o carbamazepina disminuye
notablemente la biodisponibilidad del nimodipino administrado por vía oral. Por lo tanto, no se recomienda el uso
concomitante de nimodipino oral y estos antiepilépticos.

En pacientes que toman fármacos antihipertensivos, el nimodipino puede potenciar el efecto antihipertensivo de la
medicación concomitante. Algunos estudios limitados sugieren que los efectos inotrópicos negativos del nimodipino
pueden ser aditivos con los del diltiazem. Si es posible se evitarán combinaciones con otros antagonistas del calcio
(p. ej., nifedipino, diltiazem o verapamilo) o con la a-metildopa. Sin embargo, si es imprescindible administrar una
combinación de este tipo, se monitorizará, especialmente la presión arterial del paciente.

En un estudio realizado con primates, la administración simultánea del medicamento anti-HIV, zidovudina (AZT) IV, y
un bolus de nimodipino IV resultó en un aumento de la AUC de zidovudina, mientras que el volumen de distribución
y el aclaramiento se redujeron significativamente.

Si se administran simultáneamente medicamentos potencialmente nefrotóxicos (p. ej., aminoglucósidos,

cefalosporinas, furosemida), se puede producir un deterioro de la función renal. En estos casos, se monitorizará
cuidadosamente la función renal y si se observa un deterioro de la misma se considerará la suspensión del
tratamiento.
La administración intravenosa simultánea de b-bloqueantes puede provocar una disminución adicional de la presión
arterial y una potenciación mutua de la acción inótropa negativa, que podría conducir a una descompensación de
una insuficiencia cardiaca previa. Se evitará la administración intravenosa simultánea de b-bloqueantes y
nimodipine, ya que esto podría producir una disminución marcada de la presión arterial.

Por la experiencia obtenida con el antagonista del calcio nifedipino, cabe esperar que la rifampicina, a consecuencia
de la inducción enzimática, acelere el metabolismo del nimodipino. Por lo tanto, la eficacia del fármaco podría verse
reducida si se administra simultáneamente con rifampicina.

Dosis elevada de sales de calcio pueden antagonizar los efectos de los antagonistas del calcio al aumentar los niveles
de calcio extracelular

Algunos datos preclínicos sugieren que los calcio antagonistas pueden reducir eficacia del porfimer o la verteporfina
en la terapia fotodinámica

El zumo de pomelo inhibe el metabolismo oxidativo de las dihidropiridinas lo cual podría resultar en un aumento de
las concentraciones plasmáticas del nimodipino. Por ello no se recomienda la ingesta concomitante de zumo de
pomelo y nimodipino.

REACCIONES ADVERSAS

Se han observado las siguientes reacciones adversas:

Efectos sobre el tracto gastrointestinal: náuseas y molestias gastrointestinales. En la prevención del deterioro
neurológico ocasionado por vasospamo cerebral secundario a hemorragia subaracnoidea. En casos aislados: íleo.

Efectos sobre el sistema nervioso: vértigo y cefaleas. En pacientes con síntomas de deterioro mental relacionado con
la edad: sensación de debilidad; en algunos pacientes pueden aparecer síntomas de hiperactivación del SNC, como
insomnio, agitación motora, excitación y sudoración y, en algún caso, comportamiento agresivo. En casos aislados:
puede aparecer hipercinesia y estado de ánimo depresivo

Efectos sobre el sistema cardiovascular: una disminución marcada de la presión arterial, sobre todo cuando los
valores iniciales son elevados, enrojecimiento de la piel, sudoración, sensación de calor, disminución de la frecuencia
cardiaca (bradicardia) o más raramente un aumento de la misma (taquicardia).

Efectos sobre la sangre y los componentes sanguíneos: excepcionalmente trombopenia.

Otros efectos secundarios: en pacientes con síntomas de deterioro mental relacionado con la edad, edema
periférico.
Sólo para Nimodipino parenteral: Elevación de las transaminasas, fosfatasa alcalina y gamma-glutamiltransferasa (g-
GT), deterioro de la función renal con un aumento de la urea y/o creatinina séricas. Extrasístoles. Reacciones locales:
flebitis (con la infusión de Nimodipino no diluido en venas periféricas).

Síntomas de intoxicación: Los síntomas previsibles de una sobredosificación aguda son una disminución marcada de
la presión arterial, taquicardia o bradicardia y, después de la administración oral, molestias gastrointestinales y
náuseas. Tratamiento de la intoxicación: En caso de sobredosificación aguda, se interrumpirá inmediatamente el
tratamiento con Nimotop. Las medidas de urgencia se orientarán por los síntomas. Si la sustancia se ingirió por vía
oral, se debe considerar el lavado gástrico con adición de carbón activado como medida terapéutica de urgencia. En
caso de hipotensión marcada se puede administrar dopamina o noradrenalina por vía intravenosa. Dado que no se
conoce un antídoto específico, el tratamiento posterior de otros efectos secundarios se orientará por los síntomas
más llamativos.

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6.-hrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://toxseup.org/nimodipino/?pdf=2066
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Es conveniente separar los fármacos de este grupo en antagonistas de "primera" o "segunda" generación.
Esta división arbitraria sitúa a los prototipos verapamilo, nifedipino, y diltiazen en la 1ª generación y a los
demás en la segunda (Tabla 1). Esta clasificación no se basa únicamente en el momento en que se
sintetizaron sino que incluye algunos fármacos de reciente desarrollo en la categoría de "segunda"
generación sugiere que poseen ciertas ventajas con respecto a sus predecesores, Así, por ejemplo, algunos
muestran mayor selectividad tisular que los antagonistas de 1ª generación, poseen una mayor duración de
acción o bien otras propiedades diferenciadoras. No debe extrañar que muchos antagonistas de la "segunda
generación" derivan de los prototipos o antagonistas de la primera generación".

Tabla 1. Antogonistas del Calcio de Primera y Segunda Generación

A. Muestran interacción con los lugares de reconocimiento de las fenilalquilaminas en la subunidad 1 del
Canal de Ca2+
Prototipo de la primera generación Verapamillo
Segunda generación Galopamilo
Anipamilo
RO5967
Falipamilo
B. Muestran interacción con los lugarres de reconocimiento de las dihidropiridinas en la subunidad alfa 1 del
canal dde Ca2+
Prototipo de la primera generación Nifedipino
Segunda generación Amlodipino
Felodipino
Isradipino
Nicardipino
Nimodipino
Nisoldipino
Nitrendipino
C. Muestran interacción con los lugares de reconocimiento de las benzotiazepinas en la subunidad alfa 1 del
canal Ca2+
Prototipo de la primera generación Diltiazem
Segunda generación Clentiazem

Tabla 2. Selectividad Tisular

Antagonistas del Calcio Miocardio Vasos Sanguineos Tejidos de Conducción y Nodal Músculo
esquelético
Amlodipino + ++++ - -
Diltiazem + + + -
Galopamilo + + + -
Nifedipino + ++ - -
Nimodipino + ++++ - -
Nisoldipino + ++++ - -
Nitrendipino + +++ -
Verapamilo + + + -

LOS ANTAGONISTAS DEL CALCIO EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

La participación de los iones Ca2+ en la contracción del músculo liso es un fenómeno perfectamente
conocido. El Ca2+ se puede originar de dos fuentes:

el Ca2+ extracelular, que penetra fundamentalmente a través de los canales de Ca2+ de tipo L y,

el Ca2+ de los depósitos intracelulares que es liberado tras recibir la señal correspondiente (ejemplo: la del
neurotrasmisor noradrenalina).

Independientemente de la fuente, el Ca2+ conocido como calcio activador, se une a una proteína
reguladora, la calmodulina que forma complejo con el calcio y activa la enzima protein-cinasa que a su vez
facilita la fosforilación de la miosina. El acontecimiento clave es la fosforilación de la miosina, que entra en
contacto con la actina y se produce la contracción. Como la característica esencial de la hipertensión es el
aumento de las resistencias vasculares periféricas y puesto que la contracción del músculo liso depende del
Ca2+(4), los antagonistas del Ca2+ constituyen un tratamiento eficaz en esta situación, siempre que:

una proporción considerable de Ca2+, que interviene en los acontecimientos que culminan con la
contracción penetre en el citosol a través de los canales de Ca2+ tipo L; y

contrarrestan algunos de los otros efectos de la hipertensión, como la hipertrofia cardíaca y la

ateroesclerosis.
Existen diferentes razones para argumentar que el exceso en la entrada de la Ca2+, a través de los canales
selectivos de Ca2+ tipo L contribuye al aumento de las resistencias vasculares inducido por la hipertensión
arterial5. Así:

La entrada en exceso de Ca2+, ocurre porque se prolonga el tiempo de apertura de los canales tipo L,
resultando un incremento de los depósitos intracelulares de Ca2+ intercambiable.

En las células del músculo liso la curva de concentración de Ca2+ - tensión presenta una pendiente muy
acentuada, por lo que se requiere muy poca cantidad de Ca2+ adicional para poner en marcha una respuesta
excesiva.

El aumento del tono arteriolar se contrarresta añadiendo un antagonista del calcio6.

Se admite que la etiología de la hipertensión arterial es muy compleja y multifactorial, involucrando

diferentes factores como:

• predisposición genética de la enfermedad;

• funcionamiento anormal de los canales Ca2+ de tipo L, que implica un aumento relativo del número de
canales funcionales, así como del tiempo de apertura de cada canal;

una actividad simpática excesiva, asociada a un nivel incrementado de noradrenalina circulante o a

hipersensibilidad a las caterolaminas plasmáticas:

liberación excesiva de antacoides y paracoides locales, tales como la angiotensina II, la endotelina I y la
vasopresina;

cambios estructurales de los vasos de resistencia inducidos por la presión arteria7.

aumento del Ca2+, intracelular en las células de músculo liso vascular8.

Teniendo en cuenta todos estos elementos, sería muy difícil descartar a los antagonistas del calcio de la lista
de fármacos potencialmente útiles en la hipertensión, a menos que sus efectos secundarios superen a sus
acciones benéficas.

Los antagonistas del calcio reducen la presión arterial sistólica y diastólica:

• sin causar hipertensión artostática ni postural:

• sin provocar retención de agua ni sodio:
• sin alterar el patrón circadiano de la presión arterial:
• sin alterar el perfil lipídico en el plasma:
• no retiene el ácido úrico, no altera la glicemia:
• mantienen o mejoran el flujo sanguíneo renal:
• la disminución de la presión arterial que provocan no desencadena siempre un incremento mantenido de
renina o angiotensina II:

• sin embargo, en las fases agudas, pueden aumentar los niveles plasmáticos de noradrenalina debido:

a) liberación del neurotrasmisor simpático estimulada por vía refleja en respuesta a la caída brusca de las
resistencias vasculares periféricas; y al
b) efecto estimulante directo de la liberación de noradrenalina a partir de los gránulos de almacenamiento.

Las limitaciones inherentes a estos fármacos son:

1.- Su efecto inotrópico negativo;

2.- En el caso del nifedipino la rapidez de la caída de la presión arterial, que provoca taquicardia refleja y la
estimulación de los sistemas simpático y de renina-agiotensina. Los preparados de liberación prolongada
tratan de modificar estas respuestas no deseadas;

3.- El efecto depresor del verapamilo, y en menor medida, del diltiazem sobre el sistema de conducción,
determina bradicardia sostenida en algunos casos.

4.- La reducida vida media plasmática obliga a administrar dosis múltiples, a excepción del amlodipino.

5.- Las dosis terapéuticas suelen asociarse a efectos secundarios como estreñimiento, bradicardia, edemas.
El uso de los antagonistas del calcio con selectividad vascular evitaría algunos de estos problemas,
especialmente aquellos asociados al efecto bradicardizante del verapamilo y del diltiazem y a la actividad
cardiodepresora de los tres prototipos. La hipertensión arterial es una enfermedad vascular que suele
acompañarse de una disminución, y no de un aumento, del gasto cardíaco y del volumen por latido, por lo
que es lógico elegir un antagonista del calcio con selectividad vascular, que no estimule la liberación de
catecolamina, el problema sería saber si siguen siendo eficaces. En el momento actual, los antagonistas con
selectividad vascular comparten dos características: todos derivan de las dihidropiridinas y, como
consecuencia de su selectividad, constituyen una alternativa lógica en el tratamiento de la hipertensión
arterial. Sin embargo, existen diferencias entre los diferentes fármacos vasculo selectivos, así el amlodipino
no modifica la nor-adrenalida plasmática9, el felodipino provoca un aumento que persiste a menudo en el
tratamiento prolongado10. En el caso del amlodipino11 su efecto hipotensor tiene lugar sin que aumente la
frecuencia cardíaca, mientras que el felodipino suele producir una taquicardia refleja12. El amlodipino como
consecuencia de su prolongada vida media plasmática y elevada biodisponibilidad puede ser administrado
en una sola dosis al día; por otro lado su acción se inicia lentamente y la posibilidad de producir cambios
reflejos en la frecuencia cardíaca es bastante remota, no produce cambios de volumen plasmático ni de
retención de Na+, ni tampoco presenta alteraciones significativas en el lípodograma.

Los antagonistas con selectividad vascular reducen la presión sistémica al disminuir las resistencias
vasculares periféricas y no a cambios del gasto cardíaco ni a una deplección del volumen. Posiblemente el
nifedipino cumpla con los requisitos de ser un antagonista selectivo al ejercer su mejor efecto sobre los
vasos en comparación con el miocardio, y además no tiene efecto (o muy poco) sobre el tejido nodal o la
conducción auriculoventricular; el problema es que su selectividad por los vasos se asocia a una rápida
captación y distribución plasmática, así como una rápida velocidad de fijación a su "receptor" en el complejo
del canal de Ca2+, por este motivo produce una vasodilatación periférica rápida. En consecuencia se
estimula el sistema nervioso autonómico, determinando un incremento rápido y significativo de la
frecuencia cardíaca, lo que obliga a administrar tratamiento concomitante con Beta-bloqueador o bien un
preparado de liberación prolongada.
PROPIEDADES ADICIONALES

Las observaciones clínicas y de laboratorio obtenidas con los prototipos de los antagonistas del calcio han
revelado algunas propiedades interesantes y posiblemente inesperadas, pero clínicamente útiles de estos
fármacos. Así, se sabe que interfieren en los procesos que conducen al desarrollo aterogénico, retrasan la
hipertrofia ventricular izquierda inducida por la hipertensión, inhiben el crecimiento de las células
cancerosas13, mejoran la viabilidad de los órganos conservados14, protegen frente al efecto destructor de
los radicales libres15 y actúan como antiepilépticos o potencian los efectos antipalúdicos de la cloroquina16.
Estas propiedades, o por lo menos algunas de ellas, deberían ser mantenidas en la nueva generación de
antagonistas del calcio.

FACTORES QUE MODIFICAN FARMACOCINECIA

Edad:

La edad influye en los niveles plasmáticos de algunos antagonistas del calcio

• Nifedipino: las contraindicaciones son bastante elevadas en el anciano.

• Felodipino: puede triplicar su concentración en ancianos.
• Amlodipino: vida media prolongada en el anciano.

Parte de estas diferencias es consecuencia de la variación en el volumen de distribución entre pacientes

jóvenes y ancianos, pero también existen otros factores como el aclaramiento plasmático.

Función renal:

La farmacocinética del amlodipino y felodipino, diltiazem, nisoldipino, se modifica discretamente en los

estados clínicos de insuficiencia renal. Por el contrario la vida media del nitrendipino se prolonga en estos
casos, por un aumento del volumen de distribución.

Enfermedad hepática:

El amlodipino, el nitrendipino, el felodipino, nisoldipino prolongan su vida media en enfermos con disfunción
hepática.

Los antagonistas se metabolizan en el hígado y por lo tanto hay que ajustar cuidadosamente la posología en
estos casos.

Interacciones con otros fármacos:

a) Digoxina: Muchos antagonistas del calcio aumentan los niveles plasmáticos de la digoxina, si bien los
mecanismos pueden diferir.
 Verapamilo: La concentración sérica aumenta hasta un 65%17 y es debido a un menor aclaramiento renal,
que a su vez es consecuencia de una disminución de la secreción tubular. Además, el verapamilo también
reduce el aclaramiento metabólico (no renal) y el volumen de distribución de la digoxina.

Galopamilo: Es un derivado del verapamilo, incrementa también los niveles plasmáticos de la digoxina, pero
es menos pronunciada que la de su precursor.

Díltiazem: Incrementa entre un 20 y 60%, no afecta la vida media de eliminación, la unión a las proteínas
plasmáticas, ni el volumen de distribución. Este antagonista no altera la farmacocinética de la digoxina.

Nifedipino: Los efectos son bastantes discretos. La explicación del incremento es desconocida.

Felodipino: Incrementa la digoxina plasmática a niveles semejantes que el verapamilo.

Nitrendipino: Semejante al anterior.

Amlodipino: No altera los niveles plasmáticos de la digoxina en equilibrio ni su aclaramiento renal18,19.

b) Cimetidina: No existen pruebas de interacción con el amlodipino; con el nifedipino, felodipino,

verapamilo, diltiazem, se observa un incremento del 100%. La cimetidina aumenta la biodisponibilidad de
algunos antagonistas del calcio, debido al efecto inhibitorio de este preparado sobre la actividad oxidasa que
interviene en el metabolismo hepático de estos fármacos.

Tabla 1. Antogonistas del Calcio de Primera y Segunda

Generación
A. Muestran interacción con los lugares de reconocimiento de las
fenilalquilaminas en la subunidad 1 del Canal de Ca 2+
Prototipo de la primera generación Verapamillo
Galopamilo
Anipamilo
Segunda generación
RO5967
Falipamilo
B. Muestran interacción con los lugarres de reconocimiento de las
dihidropiridinas en la subunidad alfa 1 del canal dde Ca 2+

Prototipo de la primera generación Nifedipino

 Amlodipino
Felodipino
Isradipino
Segunda generación Nicardipino
Nimodipino
Nisoldipino
Nitrendipino

C. Muestran interacción con los lugares de reconocimiento de las

benzotiazepinas en la subunidad alfa 1 del canal Ca 2+

Prototipo de la primera generación Diltiazem

Bibliografía
1-Anatomía del corazón. (2018, febrero 6). The Texas Heart Institute. https://www.texasheart.org/heart-
health/heart-information-center/topics/anatomia-del-corazon/
2-ARA (antagonistas del receptor de la angiotensina II). (2021, enero 27). Heart Failure Matters.
https://www.heartfailurematters.org/es/lo-que-pueden-hacer-su-medico-o-enfermero/ara-antagonistas-
del-receptor-de-la-angiotensina-ii/
3-Fisiología del corazón. (s/f). Empendium.com. Recuperado el 4 de agosto de 2023, de
https://empendium.com/manualmibe/tratado/chapter/B76.I.A.1.
4- Qué debes saber sobre los bloqueadores de los receptores de angiotensina II. (2021, agosto 13). Mayo
Clinic. https://www.mayoclinic.org/es/diseases-conditions/high-blood-pressure/in-depth/angiotensin-ii-
receptor-blockers/art-20045009