TRADUCCION

Cada célula somática del cuerpo suele contener el mismo ADN. Algunas excepciones son los glóbulos
rojos, que no contienen ADN en su estado maduro, y algunas células del sistema inmunitario que
reorganizan su ADN mientras producen anticuerpos. En general, sin embargo, los genes que
determinan si tienes ojos verdes, pelo castaño y la rapidez con la que metabolizas los alimentos son
los mismos en las células de tus ojos y de tu hígado, aunque estos órganos funcionen de forma muy
diferente. Si cada célula tiene el mismo ADN, ¿cómo es que las células o los órganos son diferentes?
¿Por qué las células del ojo difieren tanto de las del hígado?

Mientras que cada célula comparte el mismo genoma y la misma secuencia de ADN, cada célula no
activa, ni expresa, el mismo conjunto de genes. Cada tipo de célula necesita un conjunto diferente
de proteínas para realizar su función. Por tanto, en una célula sólo se expresa un pequeño
subconjunto de proteínas. Para que las proteínas se expresen, el ADN debe transcribirse en ARN y
el ARN debe traducirse en proteínas. En un determinado tipo de célula, no todos los genes
codificados en el ADN se transcriben en ARN o se traducen en proteínas, porque las células
específicas de nuestro cuerpo tienen funciones específicas. Las proteínas especializadas que
componen el ojo (iris, cristalino y córnea) sólo se expresan en el ojo, mientras que las proteínas
especializadas del corazón (células marcapasos, músculo cardíaco y válvulas) sólo se expresan en el
corazón. En un momento dado, sólo un subconjunto de todos los genes codificados por nuestro ADN
se expresa y se traduce en proteínas. La expresión de genes específicos es un proceso altamente
regulado con muchos niveles y etapas de control. Esta complejidad garantiza la expresión adecuada
en la célula apropiada y en el momento adecuado.

Resumen del capítulo

16.1 Regulación de la expresión génica

16.2 Regulación de los genes procariotas

16.3 Regulación génica epigenética en eucariotas

16.4 Regulación génica de la transcripción en eucariotas

16.5 Regulación génica post-transcripcional eucariótica

16.6 Regulación génica translacional y post-translacional eucariótica

16.7 Cáncer y regulación génica

16.1 Regulación de la expresión génica

Al final de esta sección, será capaz de hacer lo siguiente

Discutir por qué cada célula no expresa todos sus genes todo el tiempo

Describir cómo la regulación de los genes procariotas se produce a nivel transcripcional

Discutir cómo la regulación de los genes eucariotas se produce a nivel epigenético, transcripcional,
postranscripcional, traslacional y postraduccional

Para que una célula funcione correctamente, las proteínas necesarias deben sintetizarse en el
momento y lugar adecuados. Todas las células controlan o regulan la síntesis de proteínas a partir
de la información codificada en su ADN. El proceso de activación de un gen para producir ARN y
proteínas se denomina expresión génica. Tanto en un simple organismo unicelular como en un
complejo organismo multicelular, cada célula controla cuándo y cómo se expresan sus genes. Para
que esto ocurra, deben existir mecanismos químicos internos que controlen cuándo se expresa un
gen para producir ARN y proteínas, qué cantidad de proteína se produce y cuándo es el momento
de dejar de producir esa proteína porque ya no es necesaria.

La regulación de la expresión de los genes ahorra energía y espacio. Un organismo necesitaría una
gran cantidad de energía para expresar todos los genes en todo momento, por lo que es más
eficiente energéticamente activar los genes sólo cuando son necesarios. Además, expresar sólo un
subconjunto de genes en cada célula ahorra espacio porque el ADN debe desenrollarse de su
estructura fuertemente enrollada para transcribir y traducir el ADN. Las células tendrían que ser
enormes si todas las proteínas se expresaran en cada célula todo el tiempo.

El control de la expresión génica es extremadamente complejo. Los fallos en este proceso son
perjudiciales para la célula y pueden conducir al desarrollo de muchas enfermedades, incluido el
cáncer.
La expresión génica procariota versus a la eucariota

Para entender cómo se regula la expresión génica, primero debemos comprender cómo un gen
codifica una proteína funcional en una célula. Este proceso se produce tanto en las células
procariotas como en las eucariotas, pero de forma ligeramente diferente.

Los organismos procariotas son organismos unicelulares que carecen de núcleo celular, por lo que
su ADN flota libremente en el citoplasma celular. Para sintetizar una proteína, los procesos de
transcripción y traducción ocurren casi simultáneamente. Cuando la proteína resultante ya no es
necesaria, la transcripción se detiene. En consecuencia, el principal método para controlar qué tipo
de proteína y qué cantidad de cada proteína se expresa en una célula procariota es la regulación de
la transcripción del ADN. Todos los pasos posteriores se producen automáticamente. Cuando se
necesita más proteína, se produce más transcripción. Por lo tanto, en las células procariotas, el
control de la expresión génica se realiza principalmente a nivel transcripcional.

Las células eucariotas, en cambio, tienen orgánulos intracelulares que aumentan su complejidad. En
las células eucariotas, el ADN se encuentra dentro del núcleo de la célula y allí se transcribe en ARN.
A continuación, el ARN recién sintetizado es transportado fuera del núcleo al citoplasma, donde los
ribosomas traducen el ARN en proteínas. Los procesos de transcripción y traducción están
separados físicamente por la membrana nuclear; la transcripción se produce sólo dentro del núcleo
y la traducción sólo fuera del núcleo, en el citoplasma. La regulación de la expresión génica puede
ocurrir en todas las etapas del proceso (Figura 16.2). La regulación puede producirse cuando el ADN
se desenrolla y se desprende de los nucleosomas para unirse a los factores de transcripción (nivel
epigenético), cuando el ARN se transcribe (nivel transcripcional), cuando el ARN se procesa y se
exporta al citoplasma después de ser transcrito (nivel postranscripcional), cuando el ARN se traduce
en proteína (nivel traslacional) o después de que la proteína se haya fabricado (nivel
postraduccional).

Figura 16.2 Regulación en procariotas y eucariotas. La transcripción y la traducción procariotas

ocurren simultáneamente en el citoplasma y la regulación se produce a nivel transcripcional. La
expresión de los genes eucariotas se regula durante la transcripción y el procesamiento del ARN,
que tienen lugar en el núcleo, y durante la traducción de las proteínas, que tiene lugar en el
citoplasma. La regulación adicional puede producirse a través de las modificaciones
postraduccionales de las proteínas.

Las diferencias en la regulación de la expresión génica entre procariotas y eucariotas se resumen en

la Tabla 16.1. La regulación de la expresión génica se discute en detalle en los módulos siguientes.

Diferencias en la regulación de la expresión génica de los organismos procariotas y eucariotas

Organismos procariotas Organismos eucariotas

• Carecen de un núcleo unido a una • Contiene el núcleo
membrana. • El ADN está confinado en el compartimento
• El ADN se encuentra en el citoplasma nuclear.
• La transcripción del ARN y la formación de • La transcripción del ARN se produce antes de
proteínas se producen casi la formación de las proteínas y tiene lugar en
simultáneamente. el núcleo. La traducción del ARN a proteína
• La expresión de los genes se regula se produce en el citoplasma.
principalmente a nivel transcripcional. • La expresión de los genes se regula a muchos
niveles (epigenético, transcripcional,
nuclear, post-transcripcional, traduccional y
postraduccional ).

Conexión con la evolución

Evolución de la regulación génica

Las células procariotas sólo pueden regular la expresión génica controlando la cantidad de
transcripción. A medida que las células eucariotas evolucionaron, aumentó la complejidad del
control de la expresión génica. Por ejemplo, con la evolución de las células eucariotas llegó la
compartimentación de importantes componentes y procesos celulares. Se formó una región
nuclear que contiene el ADN. La transcripción y la traducción se separaron físicamente en dos
compartimentos celulares diferentes. Por lo tanto, se hizo posible controlar la expresión de los
genes regulando la transcripción en el núcleo, y también controlando los niveles de ARN y la
traducción de las proteínas presentes fuera del núcleo.
La mayor parte de la regulación génica se realiza para conservar los recursos celulares. Sin
embargo, otros procesos de regulación pueden ser defensivos. Procesos celulares como los
desarrollados para proteger a la célula de infecciones víricas o parasitarias. Si la célula pudiera
apagar rápidamente la expresión génica durante un breve periodo de tiempo, podría sobrevivir a
una infección cuando otros organismos no pudieran hacerlo. Por lo tanto, el organismo
evolucionó un nuevo proceso que le ayudó a sobrevivir, y fue capaz de transmitir este nuevo
desarrollo a la descendencia.

16.2 Regulación de genes procariotas

Al final de esta sección, usted podrá hacer lo siguiente Describir los pasos implicados en la regulación
génica procariota, Explicar las funciones de los activadores, inductores y represores en la regulación
génica.
El ADN de los procariotas está organizado en un cromosoma circular, superenrollado dentro de la
región del nucleoide del citoplasma celular. Las proteínas que se necesitan para una función
específica, o que están implicadas en la misma vía bioquímica, se codifican juntas en bloques
llamados operones. Por ejemplo, todos los genes necesarios para utilizar la lactosa como fuente de
energía están codificados uno al lado del otro en el operón de la lactosa (o lac), y se transcriben en
un único ARNm.

En las células procariotas, hay tres tipos de moléculas reguladoras que pueden afectar a la expresión
de los operones: represores, activadores e inductores. Los represores y los activadores son
proteínas producidas en la célula. Tanto los represores como los activadores regulan la expresión
de los genes uniéndose a sitios específicos del ADN adyacentes a los genes que controlan. En
general, los activadores se unen al sitio promotor, mientras que los represores se unen a las regiones
operadoras. Los represores impiden la transcripción de un gen en respuesta a un estímulo externo,
mientras que los activadores aumentan la transcripción de un gen en respuesta a un estímulo
externo. Los inductores son pequeñas moléculas que pueden ser producidas por la célula o que se
encuentran en su entorno. Los inductores activan o reprimen la transcripción en función de las
necesidades de la célula y de la disponibilidad de sustrato.

El operón trp: Un operón reprimible

Las bacterias como Escherichia coli necesitan aminoácidos para sobrevivir y son capaces de
sintetizar muchos de ellos. El triptófano es uno de esos aminoácidos que E. coli puede ingerir del
medio ambiente o sintetizar mediante enzimas codificadas por cinco genes. Estos cinco genes se
encuentran uno al lado del otro en lo que se denomina operón del triptófano (trp) (Figura 16.3). Los
genes se transcriben en un único ARNm, que luego se traduce para producir las cinco enzimas. Si el
triptófano está presente en el entorno, E. coli no necesita sintetizarlo y el operón trp se desactiva.
Sin embargo, cuando la disponibilidad de triptófano es baja, el interruptor que controla el operón
se enciende, el ARNm se transcribe, las proteínas enzimáticas se traducen y el triptófano se sintetiza.
Figura 16.3 El operón del triptófano. Los cinco genes necesarios para sintetizar triptófano en E. coli
están situados uno al lado del otro en el operón trp. Cuando el triptófano es abundante, dos
moléculas de triptófano se unen a la proteína represora en la secuencia del operador. Esto bloquea
físicamente la transcripción de los genes del triptófano por parte de la ARN polimerasa. Cuando el
triptófano está ausente, la proteína represora no se une al operador y los genes se transcriben.

El operón trp incluye tres regiones importantes: la región codificante, el operador trp y el promotor
trp. La región codificante incluye los genes de las cinco enzimas de la biosíntesis del triptófano. Justo
antes de la región codificante se encuentra el sitio de inicio de la transcripción. La secuencia
promotora, a la que se une la ARN polimerasa para iniciar la transcripción, está antes o "aguas
arriba" del sitio de inicio de la transcripción. Entre el promotor y el sitio de inicio de la transcripción
se encuentra la región del operador.

El operador trp contiene el código de ADN al que se puede unir la proteína represora trp. Sin
embargo, el represor por sí solo no puede unirse al operador. Cuando el triptófano está presente
en la célula, dos moléculas de triptófano se unen al represor trp, lo que cambia la forma de la
proteína represora a una forma que puede unirse al operador trp. La unión del complejo triptófano-
represor al operador impide físicamente que la ARN polimerasa se una al promotor y transcriba los
genes posteriores.

Cuando el triptófano no está presente en la célula, el represor por sí mismo no se une al operador,
la polimerasa puede transcribir los genes de la enzima y el triptófano se sintetiza. Debido a que la
proteína represora se une activamente al operador para mantener los genes apagados, se dice que
el operón trp está regulado negativamente y las proteínas que se unen al operador para silenciar la
expresión del trp son reguladores negativos.

Proteína activadora de catabolitos (CAP): Un activador transcripcional

Al igual que el operón trp está regulado negativamente por las moléculas de triptófano, hay
proteínas que se unen a las secuencias promotoras que actúan como reguladores positivos para
encender los genes y activarlos. Por ejemplo, cuando la glucosa escasea, la bacteria E. coli puede
recurrir a otras fuentes de azúcar como combustible. Para ello, deben transcribirse nuevos genes
para procesar estos azúcares alternativos. Cuando los niveles de glucosa disminuyen, el AMP cíclico
(AMPc) comienza a acumularse en la célula. La molécula de AMPc es una molécula de señalización
que interviene en el metabolismo de la glucosa y la energía en E. coli. El AMPc acumulado se une al
regulador positivo proteína activadora de catabolitos (CAP), una proteína que se une a los
promotores de los operones que controlan el procesamiento de azúcares alternativos. Cuando el
AMPc se une a la CAP, el complejo se une a la región promotora de los genes necesarios para utilizar
las fuentes de azúcares alternativos (Figura 16.4). En estos operones, un sitio de unión a CAP se
encuentra aguas arriba del sitio de unión a la ARN-polimerasa en el promotor. La unión de CAP
estabiliza la unión de la ARN polimerasa a la región promotora y aumenta la transcripción de los
genes codificadores de proteínas asociados.
Figura 16.4 Activación transcripcional por la proteína CAP. Cuando los niveles de glucosa
disminuyen, E. coli puede utilizar otros azúcares como combustible, pero debe transcribir nuevos
genes para hacerlo. A medida que los suministros de glucosa se limitan, los niveles de AMPc
aumentan. Este AMPc se une a la proteína CAP, un regulador positivo que se une a una región
promotora aguas arriba de los genes necesarios para utilizar otras fuentes de azúcar.

El operón lac: Un operón inducible

El tercer tipo de regulación génica en las células procariotas se produce a través de operones
inducibles, que tienen proteínas que se unen para activar o reprimir la transcripción en función del
entorno local y de las necesidades de la célula. El operón lac es un operón inducible típico. Como se
ha mencionado anteriormente, E. coli es capaz de utilizar otros azúcares como fuentes de energía
cuando las concentraciones de glucosa son bajas. Una de estas fuentes de azúcar es la lactosa. El
operón lac codifica los genes necesarios para adquirir y procesar la lactosa del entorno local. El gen
Z del operón lac codifica la beta-galactosidasa, que descompone la lactosa en glucosa y galactosa.

Sin embargo, para que el operón lac se active, deben cumplirse dos condiciones. En primer lugar, el
nivel de glucosa debe ser muy bajo o inexistente. En segundo lugar, la lactosa debe estar presente.
Sólo cuando la glucosa esté ausente y la lactosa esté presente se transcribirá el operón lac (Figura
16.5). En ausencia de glucosa, la unión de la proteína CAP hace más efectiva la transcripción del
operón lac. Cuando la lactosa está presente, se une al represor lac y cambia su forma para que no
pueda unirse al operador lac y evitar la transcripción. Esta combinación de condiciones tiene sentido
para la célula, porque sería un derroche energético sintetizar las enzimas para procesar la lactosa si
la glucosa fuera abundante o la lactosa no estuviera disponible.
Figura 16.5 Regulación del operón lac. La transcripción del operón lac se regula cuidadosamente
para que su expresión sólo se produzca cuando la glucosa es limitada y la lactosa está presente para
servir como fuente de combustible alternativa.

In E. coli, the trp operon is on by default, while the lac operon is off. Why do you think this is the
case?

Si la glucosa está presente, entonces CAP no se une a la secuencia promotora para activar la
transcripción. Si la lactosa está ausente, entonces el represor se une al operador para impedir la
transcripción. Si se cumple cualquiera de estas condiciones, la transcripción permanece desactivada.
Sólo cuando la glucosa está ausente y la lactosa está presente se transcribe el operón lac (Tabla
16.2).
16.3 Regulación epigenética de genes eucariotas

Al final de esta sección, será capaz de hacer lo siguiente , Explicar cómo la remodelación de la
cromatina controla el acceso transcripcional , Describir cómo el acceso al ADN está controlado por
la modificación de las histonas , Describir cómo la metilación del ADN está relacionada con los
cambios genéticos epigenéticos.

La expresión génica eucariota es más compleja que la procariota porque los procesos de
transcripción y traducción están físicamente separados. A diferencia de las células procariotas, las
células eucariotas pueden regular la expresión génica a muchos niveles diferentes. Los cambios
epigenéticos son cambios heredables en la expresión de los genes que no resultan de cambios en la
secuencia del ADN. La expresión génica eucariota comienza con el control del acceso al ADN. El
acceso transcripcional al ADN puede controlarse de dos formas generales: la remodelación de la
cromatina y la metilación del ADN. La remodelación de la cromatina cambia la forma en que el ADN
se asocia con las histonas cromosómicas. La metilación del ADN está asociada a los cambios en el
desarrollo y al silenciamiento de los genes.

Control epigenético: La regulación del acceso a los genes dentro del cromosoma

El genoma humano codifica más de 20.000 genes, con cientos o miles de genes en cada uno de los
23 cromosomas humanos. El ADN del núcleo se enrolla, se pliega y se compacta con precisión en los
cromosomas para que quepa en el núcleo. También se organiza de forma que se pueda acceder a
segmentos específicos según las necesidades de un tipo de célula concreto.

El primer nivel de organización, o empaquetamiento, es el enrollamiento de las cadenas de ADN

alrededor de las proteínas histonas. Las histonas empaquetan y ordenan el ADN en unidades
estructurales llamadas complejos de nucleosomas, que pueden controlar el acceso de las proteínas
a las regiones del ADN (Figura 16.6a). Bajo el microscopio electrónico, este enrollamiento del ADN
en torno a las proteínas histónicas para formar nucleosomas se parece a pequeñas cuentas en una
cuerda (Figura 16.6b).
Figura 16.6 El ADN se pliega alrededor de las proteínas histonas para crear (a) complejos de
nucleosomas. Estos nucleosomas controlan el acceso de las proteínas al ADN subyacente. Cuando
se observan a través de un microscopio electrónico (b), los nucleosomas parecen cuentas en una
cuerda. (crédito "micrografía": modificación del trabajo de Chris Woodcock).

Estas cuentas (proteínas histónicas) pueden desplazarse a lo largo de la cuerda (ADN) para exponer
diferentes secciones de la molécula. Si el ADN que codifica un gen específico debe transcribirse en
ARN, los nucleosomas que rodean esa región del ADN pueden deslizarse hacia abajo para abrir esa
región cromosómica específica y permitir que la maquinaria transcripcional (ARN polimerasa) inicie
la transcripción (Figura 16.7).
Figura 16.7 Los nucleosomas pueden deslizarse a lo largo del ADN. Cuando los nucleosomas están
muy juntos (arriba), los factores de transcripción no pueden unirse y la expresión génica se
desactiva. Cuando los nucleosomas están muy separados (abajo), el ADN queda expuesto. Los
factores de transcripción pueden unirse, lo que permite la expresión de los genes. Las
modificaciones de las histonas y el ADN afectan al espaciado de los nucleosomas.

El grado de asociación de las proteínas histónicas con el ADN está regulado por señales que se
encuentran tanto en las proteínas histónicas como en el ADN. Estas señales son grupos funcionales
añadidos a las proteínas histónicas o al ADN y determinan si una región cromosómica debe estar
abierta o cerrada (la figura 16.8 muestra las modificaciones de las proteínas histónicas y del ADN).
Estas etiquetas no son permanentes, sino que pueden añadirse o eliminarse según sea necesario.
Algunos grupos químicos (grupos fosfato, metilo o acetilo) se unen a aminoácidos específicos en las
"colas" de las histonas en el extremo N de la proteína. Estos grupos no alteran la secuencia de bases
del ADN, pero sí modifican el enrollamiento del ADN alrededor de las proteínas histónicas. El ADN
es una molécula con carga negativa y las histonas no modificadas tienen carga positiva; por lo tanto,
los cambios en la carga de la histona cambiarán la tensión de la molécula de ADN. Al añadir
modificaciones químicas como los grupos acetilo, la carga se vuelve menos positiva y la unión del
ADN a las histonas se relaja. La alteración de la ubicación de los nucleosomas y de la firmeza de la
unión de las histonas abre algunas regiones de la cromatina a la transcripción y cierra otras.

La propia molécula de ADN también puede ser modificada por metilación. La metilación del ADN se
produce en regiones muy específicas denominadas islas CpG. Se trata de tramos con una alta
frecuencia de pares de dinucleótidos de citosina y guanina (CG) que se encuentran en las regiones
promotoras de los genes. El miembro de citosina del par CG puede estar metilado (se le añade un
grupo metilo). Los genes metilados suelen estar silenciados, aunque la metilación puede tener otros
efectos reguladores. En algunos casos, los genes silenciados durante el desarrollo de los gametos de
uno de los progenitores se transmiten en su estado silenciado a la descendencia. Se dice que estos
genes están impresos. La dieta de los padres u otras condiciones ambientales también pueden
afectar a los patrones de metilación de los genes, lo que a su vez modifica la expresión génica. Los
cambios en la organización de la cromatina interactúan con la metilación del ADN. Las
metiltransferasas de ADN parecen ser atraídas por regiones de la cromatina con modificaciones
específicas de las histonas. Las regiones de ADN altamente metiladas (hipermetiladas) con histonas
desacetiladas están fuertemente enrolladas y son transcripcionalmente inactivas.
Figura 16.8 Las proteínas de las histonas y los nucleótidos del ADN pueden modificarse
químicamente. Las modificaciones afectan al espaciado de los nucleosomas y a la expresión de los
genes. (crédito: modificación del trabajo de los NIH)

Los cambios epigenéticos no son permanentes, aunque a menudo persisten a través de múltiples
rondas de división celular y pueden incluso cruzar líneas generacionales. La remodelación de la
cromatina altera la estructura cromosómica (abierta o cerrada) según sea necesario. Si un gen debe
transcribirse, las proteínas histónicas y el ADN de la región cromosómica que codifica ese gen se
modifican de forma que se abre la región promotora para permitir que la ARN polimerasa y otras
proteínas, llamadas factores de transcripción, se unan e inicien la transcripción. Si un gen debe
permanecer apagado, o silenciado, las proteínas histónicas y el ADN presentan diferentes
modificaciones que señalan una configuración cromosómica cerrada. En esta configuración cerrada,
la ARN polimerasa y los factores de transcripción no tienen acceso al ADN y no puede producirse la
transcripción (Figura 16.8).