canarias pediátrica mayo- agosto 2018 115
Actualización en vacunas
Rotavirus: algo más que gastroenteritis
Josep de la Flor i Brú
Pediatra de Atención primaria. Centro de Salud El
Serral. Institut Catalá de la Salut. Sant Vicenç dels
Horts. Barcelona. Coordinador del Grupo de Tecno-
logías Diagnósticas de la SEPEAP. Vocal del Grupo de
Vacunas de la SEPEAP
Introducción • VP7 y VP4, proteínas de la cápside ex-
terna. La VP7 define la existencia de 32
Waldo E. Nelson, uno de los padres de la serotipos G (por glucoproteína). Los 6
pediatría moderna, y autor del tratado de más frecuentes son G1, G2, G3, G4, G9
Pediatría más prestigioso del mundo, au- y G12. La VP4 define la existencia de 47
guraba en 1970, pocos años antes de su genotipos P (por proteasa). Los 3 más
descubrimiento, que “La identificación del frecuentes son P4, P6 y P8. Tanto los
germen causante de la gastroenteritis in- virus como la composición de las vacu-
fantil invernal grave y el desarrollo de una nas se definen por la combinación de
vacuna efectiva contra el mismo será uno serotipos G y genotipos P. Las 6 com-
de los avances más importantes de la pedi- binaciones más frecuentes en nues-
atría moderna”. tro medio son las G1P8, G2P4, G3P8,
G4P8, G9P8 y G12P8. En países en
Efectivamente, su predicción se cumplió: vías de desarrollo son frecuentes otras
en 1973 se descubre el rotavirus (RV), au- combinaciones.
nque no fué hasta 1998 que apareció una
primera vacuna, desarrollada a partir de También hay 6 proteínas no estructurales:
una cepa de un mono Rhesus. Esta vacuna las más importantes son la NSP1, promo-
se retiró en 1999, dado que en los estudios tora de la replicación viral y bloqueante de
postcomercialización mostró relación con la respuesta inmune innata, y la NSP 4, en-
la aparición de invaginación intestinal (II). terotoxina responsable de la sintomatolo-
En 2006 se autoriza la vacuna pentavalen- gía digestiva, por aumento del calcio extra-
te (RV5) después de ensayos clínicos que celular e inducción de diarrea osmótica, y
incluyen a 70.000 niños. En 2008 se auto- por secreción de serotonina, que aumenta
riza la vacuna monovalente (RV1) después la motilidad intestinal. También tiene posi-
de ensayos clínicos que incluyen a 60.000 ble acción neurotrópica.
niños. Estos ensayos han sido los más ex-
tensos de la historia de las vacunas, y su La gastroenteritis aguda por ro-
diseño estadístico estaba muy dirigido a tavirus (GEARV)
demostrar la no asociación con II.
Es la GEA vírica más grave. Afecta a todos los
El virus países, si bien causa mortalidad en el ter-
cer mundo y morbilidad en el primer mun-
El rotavirus (RV) es un virus RNA de doble do, con mortalidad excepcional. Además,
cadena, con 11 segmentos. Esto le confie- es una enfermedad cara, tanto en costes
re inestabilidad genética y facilidad para el directos de atención sanitaria, como en
reagrupamiento. Se compone de 6 proteí- costes indirectos derivados del impacto en
nas estructurales (VP1 a 6): la familia y la necesidad de cuidados. Des-
de la aparición de la vacuna, se ha desarro-
• Proteína del núcleo: VP1, VP2, VP3 llado una amplia experiencia que muestra
datos abrumadores de su gran efectividad
• VP6, proteína de la cápside media, que en la prevención de la gastroenteritis por
define la existencia de 10 serogrupos: RV (GEARV) de cualquier gravedad (70%),
del A hasta el J. Solo el A tiene relevan- y muy especialmente de las formas graves
cia en la especie humana, si bien en que requieren de hospitalización por des-
China se han descrito epidemias cau- hidratación (90%). Además, en los países
sadas por el C. con vacunación extensa, se ha eliminado
el carácter estacional propio de esta enfer-
116 canarias pediátrica · vol. 42, nº2
Actualización en vacunas
medad, menos definido en países en vías tos víricos) en un 43-64% de GEARV
de desarrollo. La efectividad de la vacuna por técnicas de EIA. Con PCR, hasta
es marcadamente inferior en estos países. del 67-93%. También se han detectado
partículas víricas completas (viremia).
Sin embargo, el conocimiento de la enfer- La presencia de antigenemia asociada
medad y de su vacuna, no siempre se ha a GEARV, se correlaciona con GEA más
acompañado del convencimiento de la ne- grave.
cesidad de administración de la misma, co-
municándose en nuestro medio una gran • La GEARV aumenta el riesgo de bac-
dispersión en las coberturas, dependiendo teriemia por otros enteropatógenos.
de la comunidad autónoma: tan alta como
del 68% en Castilla y León, y tan baja como • Se ha descrito miocardiopatía
del 26% en la Comunidad Balear (datos del
IMS Health de 2017). • Afectación cutánea: Gianotti-Crosti,
edema agudo hemorrágico del lactante
De GEARV a enfermedad por RV
• Afectación digestiva: pancreatitis de bu-
En los últimos años se ha acumulado evi- ena evolución, hepatitis, gastroparesia.
dencia de que la enfermedad por RV ge-
nera afectación que trasciende a la simple • Se discute el papel del RV en el aumen-
GEA, y que tiene que implicar una visión to de determinadas enfermedades au-
distinta de la misma: toinmunes: la VP7 es similar a antíge-
nos pancreáticos, pero no hay preva-
• es una enfermedad sistémica, que puede lencia de diabetes mellitus diferentes
afectar a todo el organismo, por disemi- entre vacunados/no vacunados. El RV
nación linfática y hematógena (aunque aumenta la permeabilidad de la muco-
la replicación extraintestinal es limitada). sa intestinal a la gliadina, favoreciendo
su absorción. Parece haber más celia-
• es una enfermedad global, que afecta a quia en sujetos genéticamente predis-
todas las edades: niños, adultos y ancia- puestos, con GEARV de repetición.
nos, en los que se describen brotes ligados
al G2, por inmunosenescencia, de posible • Afectación respiratoria: se cree que
gravedad. Si bien las sucesivas reinfec- además de la clásica vía de transmi-
ciones generan cuadros de decreciente sión fecal-oral o por fómites, el RV se
gravedad, la respuesta inmunitaria, ligada transmite por aerosoles respiratorios,
fundamentalmente a la IgA de mucosa in- aunque esta vía no ha podido ser de-
testinal, puede decrecer con la edad. Se mostrada hasta el presente.
está investigando una vacuna combinada
inactivada rotavirus-norovirus, destinada • La mayor evidencia de afectación ex-
específicamente al adulto. traintestinal está en el SNC: se ha des-
crito cerebelitis, encefalitis, meningitis,
• es una enfermedad “oculta”: no se hace asociados a RV, si bien no se ha podido
el diagnóstico específico en Atención determinar concluyentemente al virus
primaria, con lo que el pediatra no tiene como causa etiológica. Y sobre todo,
una conciencia real de la carga que su- hay una clara relación entre GEARV y
pone en sus consultas, que está entre un convulsiones.
15-25% de todas las GEA, cifra que pue-
de aumentar hasta un 50% en periodo Convulsiones
epidémico. La generalización de técni-
cas diagnósticas rápidas en las consultas Es conocida la asociación entre GEARV
aumentaría decisivamente la concienci- y convulsiones. El RV es responsable de
ación sobre la enfermedad, y muy pro- hasta un 4% de las convulsiones febriles
bablemente, la implicación en la promo- (Chung, 2007) y entre un 4-8% de GEARV
ción activa y sistemática con vacunas. cursan con convulsiones, tanto febriles
como, más frecuentemente, afebriles. Se
Enfermedad sistémica por RV caracterizan por ser crisis repetidas, apa-
recer a los 3-4 días de evolución de la GEA
• Se ha mostrado antigenemia (fragmen- y ser tónico clónicas. Son más frecuentes
canarias pediátrica mayo- agosto 2018 117
Actualización en vacunas
en la franja de edad de 15-30 meses, no en adultos comparando era pre-vacunal
suelen haber antecedentes familiares de (2006-2007) y post vacunal (2008-2010),
convulsiones, y los exámenes complemen- (Anderson EJ, 2013), se analizaron 3530
tarios son normales: no hay alteraciones muestras de heces en adultos> 18 años,
hidroelectrolíticas ni metabólicas, el EEG con 2,25% de RV, frente a los 4,35% de la
y RMN son normales, y los exámenes del era prevacunal. Esto supone una reducción
LCR muestran frecuentemente una PCR + del 48,4%. Si valoramos el hecho de que el
a RV. La evolución y pronóstico de las con- 30% de pacientes con RV+ eran inmuno-
vulsiones asociadas a RV son favorables. deficientes, podemos deducir el impacto
favorable de la vacunación infantil en este
Dentro del capítulo “beneficios inespe- colectivo.
rados de la vacunación contra el RV”, por
el que se observa un impacto favorable Vacuna contra el RV e invagina-
que va más allá de la protección contra la ción intestinal
GEARV infantil, uno de los aspectos más
estudiados ha sido el de protección contra Uno de los principales objetivos de los en-
las convulsiones. Se ha reportado repeti- sayos clínicos pre-comercialización de las 2
damente que la vacunación disminuye la vacunas RV fue la demostración de no aso-
tasa de convulsiones, comparando eras ciación con riesgo aumentado de II, lo que
pre y post-vacunales en cifras variables: motivó la retirada de la vacuna de 1998
20% de reducción de convulsiones (Pay- (Rotashield ®). En la fase de post comerci-
ne,2014), reducción de hospitalización alización se ha observado un leve aumento
por convulsiones del 34% y reducción de de este riesgo. En Australia se calculan 14
convulsiones globalmente de hasta el 40% casos de II adicionales contra 6500 hospi-
(Pardo, 2015), con significación estadística talizaciones menos por GEARV. En USA, 6
por debajo de los 2 años. Sin embargo, un casos adicionales/100.000 lactantes vacu-
reciente estudio (Orrico, 2018), alerta de nados. Esta tasa de asociación, establecida
que el control de determinadas variables entre 1-5 casos por 100.000 vacunados, es
que inducen a sesgos, comporta resulta- 10 veces inferior a la de la vacuna retirada
dos sin reducción significativa de convul- en 1998. En un reciente metaanálisis de 5
siones entre las épocas pre y post-vacunal, estudios de riesgo de II asociados a la vacu-
ya que en su estudio se muestra reducción na (Rosillon 2015) se ha determinado que
de ingresos en general, no únicamente de el riesgo relativo para la vacuna monova-
GEARV. Se invocan distintos factores expli- lente es de 5.4 después de la dosis 1 (IC:
cativos de estos resultados discordantes: 3.9-7.4), y de 1.8 después de la dosis 2 (IC:
coincidencia de la era postvacunal con la 1.3-2.5). Para la vacuna pentavalente es de
crisis económica, que comporta reducción 5.5 después de la dosis 1 (IC: 3.3-9.3), y
general de demanda de servicios sanitari- 1.7 después de la dosis 2 (IC:1.1-2.6). La
os, y en consecuencia, de ingresos, coinci- constatación de que el riesgo se relaciona
dencia con aumento de tasas de vacuna- fundamentalmente con la primera dosis y
ción antigripal (la gripe causa también CF) tiene una relación directa con la edad de
y aumento de norovirus, agente también administración de esta primera dosis, ha
convulsivante, en ambientes con tasas cre- hecho que la ESPID proponga administrar-
cientes de vacunación contra el RV. la lo antes posible, a las 6-8 semanas y que
incluso se propongan pautas aceleradas
Otros beneficios inesperados de (6-10 semanas para la vacuna monovalen-
la vacunación RV te, 6-10-14 semanas para la pentavalente,
como alternativa a las más habituales 8-16
En comparación con el período prevacu- o 8-16-24, respectivamente).
nal, se han identificado reducciones signi-
ficativas en las hospitalizaciones por RV en En cualquier caso, todas las agencias re-
adultos hasta 25 años en 2008, niños hasta guladoras consideran que el balance entre
15 años en 2009 y a todos los grupos de beneficio de la vacunación y riesgo de II, es
edad en 2010, lo que muestra claramente claramente favorable al primero.
la potencia de la vacuna como inductora
de inmunidad de grupo. Protección precoz
En un estudio de prevalencia de GEARV Además de la reducción del riesgo de II,
118 canarias pediátrica · vol. 42, nº2
Actualización en vacunas
la vacunación precoz es muy importante, nos de 7 años en pentavalente, al menos
especialmente en países en desarrollo, en de 3 años en monovalente), y coste-bene-
los que la infección es prevalente todo el ficiosa. Sus beneficios podrián extenderse
año (riesgo de exposición constante, edad más allá de los límites de edad estableci-
media de la primera infección más baja, dos actualmente: se estima que en el ter-
mayor prevalencia el primer año). En pa- cer mundo, vacunar hasta los 3 años evita-
íses ricos, predomina en invierno (riesgo ría 154 muertes por cada muerte causada
de exposición estacional, edad media de la por la vacuna.
primera infección más alta, mayor preva-
lencia el segundo año). La modificación ampliada de los calenda-
rios oficiales de vacunaciones en España,
La protección precoz depende de la IgA ha supuesto que se haya pasado de un im-
secretora específica de virus en la muco- pacto de 1110 euros por niño cuya familia
sa intestinal, de corta duración, y de la in- decidiese administrar todas las vacunas no
ducción de IgA secretora virus-específica financiadas en 2015 (RV pentavalente, neu-
para células B de memoria localizadas en mococo 13V, varicela y MEN B), a 628-650
la lámina propia. La primera infección con- euros en la actualidad, con la administra-
fiere una protección fundam4ntalmente ción de la vacuna MENB, y según la vacuna
homotípica, y es a partir de la 2ª infección RV escogida (monovalente o pentavalente).
cuando se genera protección heterotípica Ello supone un ahorro de 482-460 euros,
y protección cercana al 100% de GEARV que los pediatras de AP debemos aprovec-
grave. A partir de la 3ª infección se induce har para seguir promoviendo activa y sis-
una protección superior al 92% de GEARV temáticamente la vacunación RV.
de cualquier gravedad (Velázquez 1996).
Rotavirus, genómica y rota-evo- Bibliografía
lución
1. Anderson EJ. Indirect protection of adults
from rotavirus by pediatric rotavirus vaccina-
• El antígeno histosanguíneo (HBGA) tion. Clin Infect Dis 2013;56:755-60.
es un antígeno de la unión de células
epiteliales de las mucosas/enterocitos. 2. Orrico-Sanchez A, López-Lacort M,
Los enterocitos son receptores de la Muñoz-Quiles C, Díez-Domingo J. Lack
proteina P del RV (VP4-genotipos P). of impact of rotavirus vaccines on sei-
zure-related hospitalizations in children
Este antígeno está controlado por el under 5 years old in Spain. Human Vac-
gen FUT2, y se han descrito distintos cines & Immunotherapeutics 2018 DOI:
comportamientos frente a la infección 10.1080/21645515.2018.1435225.
por RV según la expresión de este gen: 3. Pardo-Seco J, Cebey-López M, Martinón-Tor-
Los individuos con FUT 2 inactivados res F. Impact of rotavirus vaccination on
no se infectan; los FUT 2 secretores se childhood hospitalization for seizures. Pediatr
infectan preferentemente con Gp4 y Infect Dis J 2015; 34: 769-773.
Gp 8, y los FUT 2 no secretores, con Gp
4. Rivero-Calle I, Gomez-Rial J, Martinon-Torres
6 (Africa). F. Systemic features of rotavirus infection. J
Infect.2016; 72 (suppl):S98-S105.
• Se especula que una microbiota distin-
ta es uno de los factores que pueden 5. Rosillon D, Buyse H, Friedland LR. Risk of in-
tussusception after rotavirus vaccination: Me-
explicar la menor efectividad de la va- ta-analysis of postlicensure studies. Pediatr
cuna en el tercer mundo. Infect Dis J 2015; 34: 763-768.
• La infección por RV, produce acortami- 6. Velázquez FR. Rotavirus infections in infants
ento de telómeros (inducción a immu- as protection against subsequent infections.
N Engl j Med 1996; 1996; 335:1022-8.
nosenescencia).
7. Yen C, Healy K, Tate JE. Rotavirus vaccination
Conclusiones and intussusceptions: Science, surveillance,
and safety: a review of evidence and recom-
mendations for future research priorities in
La enfermedad por RV es universal, global, low and middle income countries. Hum Vac-
sistémica, potencialmente grave, cara, y cin Immunother 2016 12: 2580-2589.
prevenible con una vacuna segura, eficaz,
efectiva, con protección duradera (al me-
