MÓDULO I
Conceptos generales
sobre la neurobiología del estrés
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1.1. Introducción
A lo largo de la evolución, la supervivencia ha sido una prioridad para todos los
organismos vivos que deben enfrentar un entorno que cambia constantemen-
te y al cual deben adaptarse para sobrevivir.
El ser humano cuenta con múltiples mecanismos para hacer frente a estos desa-
fíos. De allí, que la llamada “respuesta al estrés” represente una reacción com-
pleja que nos permite hacer frente a situaciones adversas con los ajustes nece-
sarios para que todos los sistemas del cuerpo funcionen de forma adecuada.
El estrés es un tema sustancial para la neurociencia básica y clínica, que se ini-
cia con los estudios históricos fundacionales de Walter Cannon (1936) y Hans
Selye (1956), cuando el concepto de estrés surge desde una perspectiva bio-
lógica y adaptativa. Actualmente, el conocimiento sobre el estrés se ha am-
pliado con la inclusión de algunas estructuras cerebrales que, en su conjunto,
son capaces de “detectar” las diversas situaciones que se deben afrontar en la
vida cotidiana, “interpretarlas” como amenazas reales o potenciales y “actuar”
en consecuencia.
Diferentes tipos de factores estresantes involucran distintas redes cerebrales,
lo que requiere un delicado procesamiento neuroanatómico y funcional. Esta
integración de información del propio factor estresante producirá una rápida
activación del eje simpático-adrenomedular (sympathoadrenal medullary
axis, SAM, en inglés) y del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (hypotha-
lamic-Pituitary-Adrenal axis, HHA, en inglés), los dos componentes principa-
les implicados en la respuesta al estrés. Profundizaremos más sobre estos a lo
largo del módulo.
Ahora, la complejidad de la respuesta al estrés no se limita a la neuroanatomía
o a los mediadores de los ejes SAM y HHA, sino que también depende del
momento y del tiempo de exposición al factor estresante, además de sus
consecuencias a corto y/o a largo plazo.
La identificación de los circuitos neuronales del estrés, así como su interacción
con las moléculas mediadoras a lo largo del tiempo, es fundamental para com-
prender las respuestas fisiológicas y comportamentales y sus implicaciones
para la salud física y mental.
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1.2. Conceptos generales sobre la neurobiología del estrés
Un nudo en el estómago antes de hablar en público; enfermar después de
varios exámenes; síntomas de depresión tras de un evento emocional; irregula-
ridades en la menstruación tras un período de tensión en el trabajo; problemas
para recordar algunas cosas cuando no dormimos bien. Son situaciones que
casi todos hemos vivido, seguro te resultan familiares… Entonces, ¿es esto es-
trés? ¿Qué es el estrés? Veamos.
1.2.1. Definición de estrés y estresores
El cerebro como órgano clave de la respuesta al estrés
La respuesta al estrés engloba un sistema sofisticado, eficiente y sostenido en
el proceso evolutivo que regula el aprendizaje, los recuerdos y la toma de de-
cisiones estratégicas en varias áreas del Sistema Nervioso Central (SNC).
McEwen (2000) define al estrés como una amenaza real o supuesta a la inte-
gridad fisiológica o psicológica de un individuo que resulta en una respuesta
fisiológica y/o conductual.
La etapa inicial en la reacción al estrés es la presencia de un factor estresante.
Es decir, cuando un escenario se considera peligroso, el cerebro activa varios
circuitos neuronales para mantener la integridad fisiológica incluso en las cir-
cunstancias más extremas.
Hay que destacar que las diversas tensiones físicas y psicológicas activan di-
ferentes redes neuronales y funciones celulares, lo que deja diferentes “hue-
llas” en el cerebro. Es por ello que estresores físicos, como una hemorragia o
una enfermedad, son estímulos que provocan genuinas anomalías fisiológicas
que superan al individuo. Mientras que, condiciones psicosociales, tales como
señales ambientales aversivas (huracanes, guerras) o la incapacidad para satis-
facer impulsos internos (conflictos familiares), son estímulos que se perciben
como una condición anticipatoria.
Como resultado, los estímulos físicos y psicológicos son analizados por dis-
tintos circuitos cerebrales, aunque en algunos casos pueden “cruzarse”, y la
respuesta al estrés se desencadenará de manera coordinada independiente-
mente de cómo se procese el factor estresante.
Para McEwen (2007) el cerebro es el órgano clave de la respuesta al estrés
porque determina lo que es amenazante y, por tanto, potencialmente estre-
sante, así como las respuestas fisiológicas y conductuales que pueden ser
adaptativas o dañinas. El autor sostiene, además, que “el cerebro es un órgano
blanco del estrés”.
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1.2.2. Estresores físicos
Los estresores físicos son analizados principalmente por el tronco del encé-
falo1 y el hipotálamo2 y con frecuencia requieren de una respuesta inmediata
del cuerpo.
El hipotálamo se comunica con el resto del cuerpo a través del sistema ner-
vioso autónomo (SNA), cuyos dos componentes, el sistema nervioso simpá-
tico (SNS) y el sistema nervioso parasimpático (SNP) tienen funciones, casi
siempre, opuestas.
Por un lado, el SNS trabaja como el acelerador de un coche, desencadena
la respuesta de “lucha o huida”, proporcionando al cuerpo una explosión de
energía para que pueda responder a los peligros percibidos. Por otro lado, el
SNP actúa como un freno, promueve la respuesta de "conservar y restablecer"
que calma al cuerpo una vez pasado el peligro.
Es por ello que, en la primera etapa de la respuesta al estrés, se activa el
SNS para liberar rápidamente a la circulación sanguínea adrenalina de las
glándulas suprarrenales, ubicadas por encima de cada riñón. A medida que
la adrenalina circula por el cuerpo, provoca una serie de cambios fisiológicos
que facilitan el movimiento estratégico necesario para superar la adversidad
en las primeras etapas del período traumático (Figura 1.)
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El sistema nervioso central está formado por el encéfalo (cerebro) y la mé-
dula espinal. En la cultura popular el término “cerebro” se usa para referirse al
“encéfalo”, aunque el cerebro es solo una parte del encéfalo que está dividido
en el cerebro, el tronco encefálico y el cerebelo.
El tronco encefálico es la ruta de comunicación entre el cerebro y la médula
espinal, siendo esencial para la supervivencia dado que regula funciones bá-
sicas como respirar, deglutir, ciclo del sueño, entre otras. También actúa como
una autopista tanto para las señales sensoriales que viajan al encéfalo como
para las señales motoras que van en dirección inversa.
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El hipotálamo es una pequeña área localizada en la base del cerebro, que
cumple varias funciones regulatorias (temperatura corporal, frecuencia cardía-
ca, sed y hambre, presión arterial, etc.) Además, libera ciertas hormonas que
desencadenan la producción de otras hormonas en todo el cuerpo.
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Sistema parasimpático Sistema simpático
Contraer pupilas Dilatar pupilas
Estimular Inhibir
salivación salivación
Contraer vías Relajar
respiratorias vías aéreas
Subir pulsaciones
Ralentizar
pulsaciones
Estimular
actividad
Estimular estómago
actividad
del estómago Estimular
liberación
Inhibir liberación glucosa
de la glucosa Inhibir vesícula biliar
Estimular
vesícula biliar Inhibir
actividad
Estimular intestinal
actividad
intestinal Segregar
epinefrina
norepinefrina
Contraer
Relajar
vejiga
vejiga
Promover Promover eyaculación
la erección genital y contracciones vaginales
Figura 1. El Sistema Nervioso Autónomo. Imagen de: Hernández Stender (2021).
Recuperado de: www.saluteca.com
A continuación, y de manera coordinada, se desencadena la activación del eje
HHA con la consecuente liberación de cortisol. Este proceso es algo más lento,
ya que requiere de la síntesis en las glándulas suprarrenales del glucocorticoi-
de: cortisol. El resultado es una intensa y prolongada reacción con respuestas
más duraderas (Figura 2.)
Es una visión de conjunto, cuando el cerebro reconoce o interpreta un factor
estresante real a través de señales (como dolor, ruidos, olores, procesos in-
flamatorios y otros), se estimulan áreas cerebrales que inducen una respuesta
rápida del sistema SNS y del eje HHA (Ulrich-Lai & Herman, 2009).
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Hipotálamo
CRH
Hipófisis
ACTH Cortisol
Glándula suprarrenal
Figura 2. Organización del eje Hipotalámico-Hipofisario-Adrenal (HHA).
Además, otras regiones del cerebro desempeñan un papel en la evaluación
de los estresores físicos. En particular, estructuras de regiones límbicas y de la
corteza prefrontal que se definirán y analizarán más adelante.
1.2.3. Estresores psicológicos
Cuando hablamos de la reacción al estrés, se puntualizó la presencia imagina-
ria o anticipatoria de un factor estresante. Como una manera de ejemplificar
los estresores psicológicos los podríamos dividir en 4 categorías:
• Cambios personales, como la muerte de un ser querido, perder el tra-
bajo, mudarse de ciudad o de país, casamiento, divorcio, un primer hi-
jo/a, etc. todas situaciones que cambian de manera significativa la vida
y que se pueden considerar riesgos relativos que facilitan el desarrollo
de enfermedades asociadas al estrés.
• Eventos catastróficos de gran escala, tales como huracanes, inunda-
ciones, incendios, guerras o pandemias, como el reciente COVID-19,
todas situaciones impredecibles.
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• Eventos sorpresivos y cotidianos, como largas esperas en un banco o
la rotura de un neumático u olvidar las llaves o correos spam. A estas
pequeñas molestias diarias, le debemos agregar expectativas que no
son bien comunicadas entre jefe/empleado o entre la pareja, o la inca-
pacidad para dejar ir una meta inalcanzable, o problemas económicos.
Aunque estos estresores no son tan obvios porque no comprometen la
supervivencia, son considerados formas significativas de estrés.
• Estresores ambientales, que no son individuales sino globales, pero
están incluidos en nuestro entorno, tales como polución, smog, ruidos,
aglomeración, etc. Percibidos físicamente pero que no parecen ser ur-
gentes, son difíciles de controlar e impactan en la vida diaria sin una
percepción real de su ocurrencia.
Así, es mucho más probable que los estresores físicamente desafiantes pro-
voquen reacciones de estrés autonómico, mientras que estresores que no
pueden ser controlados o socialmente amenazantes induzcan reacciones de
estrés, tanto físico como cognitivo (Doewes et al., 2021).
La Figura 3. es una descripción general del sistema de respuesta al estrés con-
ceptualizado en la revisión de Godoy et al. (2018).
El sistema de Estrés
Estresores Estresores
psicológicos físicos
Respuesta
de estrés
Eje hipotalámico-hipofisario-Adrenal Eje Simpático-Adromedular
Mediadores
Receptores específicos
Cerebro Cerebro Cerebro
Figura 3. Sistema de respuesta al estrés.
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1.3. Mecanismos biológicos clave de la respuesta de estrés
1.3.1. La respuesta al estré
Suena la alarma
Cuando un individuo se siente repentinamente amenazado o asustado, la
amígdala cerebral, recibe las señales de peligro potencial y se ocupa de de-
sarrollar una serie de reacciones que ayudan a la autoprotección. Las amíg-
dalas son estructuras pequeñas, con forma de almendra que se localizan en lo
profundo de los lóbulos temporales del cerebro, una en cada hemisferio. Son
parte del sistema límbico3 (Figura 4.) y su principal función es el procesamien-
to de reacciones emocionales fundamentales para la supervivencia.
Giro cingular
Hipotálamo
Amígdala
Hipocampo
Figura 4. Sistema límbico: la parte emocional del cerebro.
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El sistema límbico es la parte del cerebro que controla las respuestas con-
ductuales y emocionales, especialmente cuando se trata de comportamien-
tos necesarios para la supervivencia: alimentación, reproducción y respuestas
de lucha o huida. Se localiza debajo de la corteza cerebral. Comprende varias
estructuras: tálamo, hipotálamo, ganglios basales, hipocampo y amígdala.
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La amígdala activa, vía el hipotálamo, al eje SAM, lo que provoca, como se
indicó anteriormente, la liberación de adrenalina de las glándulas suprarrena-
les. Como resultado, las pupilas se dilatan para permitir que, entre más luz, el
corazón late más rápido de lo normal, impulsando sangre a los músculos, al
corazón y a otros órganos vitales. La frecuencia del pulso y la presión arterial
aumentan, y la respiración se acelera.
Las pequeñas vías respiratorias de los pulmones se abren de par en par para
que aumente la absorción de oxígeno que será enviado al cerebro. La vista,
el oído y otros sentidos se agudizan, lo que aumenta el estado de alerta y la
respuesta de “lucha o huida”.
Mientras tanto, la adrenalina desencadena la liberación de azúcar en sangre
(glucosa) y de grasas de los lugares de almacenamiento temporal del cuerpo.
Estos nutrientes inundan el torrente sanguíneo y suministran energía a todas
las partes del cuerpo (Ver Figura 1. como referencia).
Junto a esta respuesta, la percepción del evento estresante por la amígdala
cerebral estimula un núcleo4, particular del hipotálamo, el núcleo paraventri-
cular (NPV), para inducir la liberación de una hormona llamada corticotropina
(corticotropin-releasing hormone, CRH, en inglés). La CRH llega por sangre a
la glándula hipofisaria, localizada en la base del cerebro, para estimular la li-
beración de la hormona adrenocorticotrópica (adrenocorticotropic hormone,
ACTH, en inglés).
La ACTH viaja a través del sistema circulatorio hasta la corteza suprarrenal don-
de estimula la producción del glucocorticoide cortisol, la conocida “hormona
del estrés” (Figura 4.).
Estrés
MR
Hipocampo
PVN GR
GR Amígdala
CRH/AVP
GR
Hipófisis MR
ACTH
Glucocorticoides
Corteza Adrenal Figura 4. Impacto del estrés
en el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal.
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Núcleo: Conjunto de cuerpos (somas) de neuronas con límites bien definidos
y normalmente con una significación funcional definida. Esto no quiere decir
que todas las neuronas que constituyen el núcleo en cuestión sean del mismo
tipo y utilicen el mismo neurotransmisor.
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Una de las funciones centrales del cortisol es aumentar el acceso a las re-
servas de energía, y facilitar la movilización de proteínas y grasas. Por tan-
to, cuando un individuo experimenta estrés, la liberación de cortisol facilita la
producción de glucosa para ser utilizada tanto por el músculo como por el
cerebro (Herman et al., 2016).
1.3.2. La dinámica del cortisol y la desregulación del eje HHA por
los efectos del estrés
El cortisol presenta un ritmo circadiano (ciclo de 24 horas) característico, con
períodos sueño- vigilia estables. Esto significa que, en condiciones normales,
los niveles de cortisol en sangre son más altos al despertar y declinan du-
rante el día, hasta llegar a un mínimo durante la primera y segunda horas del
sueño. Luego, los niveles suben de forma gradual en las fases ulteriores del
sueño para volver a un máximo al despertar. Este ritmo es modulado por los
ciclos de luz/oscuridad, la actividad física, la dieta, la ingesta de fármacos y el
estrés (Thau et al., 2022).
El cortisol tiene, además, muchas otras funciones en el organismo, tales como
regular el metabolismo, la respuesta inflamatoria, la función inmune y la con-
ducta para ayudar al organismo a afrontar el estrés.
A nivel celular, las acciones de los glucocorticoides están mediadas por dos
proteínas receptoras intracelulares, el receptor de glucocorticoides (gluco-
corticoid receptors, GR, en inglés) y el receptor de mineralocorticoides (mine-
ralocorticoid receptors, MR, en inglés). Para ejercer sus funciones, el cortisol
interactúa con ambos tipos de receptores, GR y MR, localizados en casi todos
los tejidos corporales y en varias áreas cerebrales (Nicolaides, 2020).
Al igual que otros aspectos del sistema endócrino, el eje HHA está regulado
por un sistema de retroalimentación negativa. Tanto las neuronas del hipo-
tálamo como las de las hipófisis expresan estos receptores específicos para
cortisol, lo que les permite detectar los cambios en los niveles de la hormona.
Por ejemplo, la secreción de cortisol se inhibirá cuando los niveles circulantes
aumentan o se estimulará cuando los niveles disminuyan (Ver como referencia
la Figura 4.).
Sin embargo, si el eje HHA se activa repetidamente se desregula, la síntesis y
la liberación de cortisol aumentan y se mantienen elevadas, exponiendo así a
los tejidos corporales y al cerebro a concentraciones excesivas de la hormo-
na. Con el tiempo, dicha activación repetitiva daña a los tejidos corporales y a
las células nerviosas, y puede contribuir al desarrollo de diversas patologías y
trastornos neurológicos y mentales.
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1.4. Otros mediadores neuroendocrinos y hormonales del
sistema de estrés
Además de los efectos nocivos inducidos por el cortisol elevado, el estrés
crónico puede causar un desbalance en los circuitos neuronales que inter-
vienen en la cognición, la toma de decisiones, el estado de ánimo y afectar
la fisiología sistémica neuroendocrina, autonómica, inmune y metabólica a
través de distintos mediadores.
Para Joëls y Baram (2009) se liberan diversas sustancias en respuesta al estrés
que influyen en distintos circuitos neuronales, aunque las ventajas funcionales
de tener tal diversidad de mediadores del estrés aún no están claras. Cada
mediador del estrés, ya sea neurotransmisores, neuropéptidos o esteroides
tienen nichos espaciales y temporales específicos, aunque sus efectos sobre
la función neuronal y la plasticidad están integrados, y la evidencia emergente
sugiere que son una "sinfonía" orquestada que permite respuestas afinadas a
los diversos desafíos.
Estos son algunos ejemplos:
Cuando los niveles de cortisol se mantienen elevados aumenta el glutamato,
un neurotransmisor excitatorio, lo que genera radicales libres, que son tóxicos
para las células del cerebro (Popoli et al., 2011).
Las neurotrofinas son una familia de proteínas fundamentales para la super-
vivencia, crecimiento y correcto funcionamiento de las células nerviosas. Un
miembro de esta familia, el factor neurotrófico derivado del cerebro (The Bra-
in-Derived Neurotrophic Factor, BDNF, en inglés) es muy abundante en el ce-
rebro. BDNF ha sido muy estudiado en su relación con el estrés, tanto agudo
como crónico.
El estrés agudo se asocia con aumento del BDNF, lo que aumenta la capacidad
de respuesta frente al evento aversivo; mientras que, en situaciones de estrés
crónico, los niveles altos de cortisol producen una marcada disminución de
esta neurotrofina lo que contribuye, junto a otras variables, a la falta de adap-
tación al estrés (Linz et al., 2019).
Por su parte, el estrés crónico también reduce los niveles de sustancias quí-
micas del cerebro que modulan la cognición y el estado de ánimo, entre ellas
los neurotransmisores serotonina y dopamina. La serotonina es un importante
modulador del estado de ánimo y el bienestar, mientras que la dopamina está
involucrada en el sistema de placer/recompensa del organismo.
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Múltiples influencias Múltiples mediadores
Duración Noradrenalina
Tipo de estrés Dopamina
Estrés
Contexto Serotonina
Sexo CRH
Edad Urocortinas
Genes Vasopresina
Orexina
Dinotrina
Corticoesteroides
Neuroesteroides
Figura 5.
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