CAPITULO 7

MÉTODOS DE ANÁLISIS TÉRMICO

María Esperanza Ruiz

Introducción

La definición generalmente aceptada de análisis térmico (AT) abarca al grupo

de técnicas en las que se mide una propiedad física de un sistema (sustancia o
un material) en función de la temperatura, mientras se le somete a un programa
de temperatura controlado. La representación gráfica de la propiedad media en
función de la temperatura (o tiempo) se denomina termograma. Se pueden
distinguir más de una docena de métodos térmicos que difieren en las
propiedades medidas y en los programas de temperatura. Estos métodos
encuentran una amplia aplicación tanto en el control de calidad como en
investigación de productos farmacéuticos, arcillas y minerales, metales y
aleaciones, polímeros y plásticos.
Durante el calentamiento o enfriamiento de los materiales cambia su estructura,
estado o composición química. Estas transformaciones y reacciones están
íntimamente relacionadas con el intercambio de calor entre la muestra y la
atmósfera que la rodea. Los métodos térmicos proporcionan información sobre
estos intercambios de calor y, por consiguiente, sobre un gran número de
procesos físicos y fisicoquímicos que pueden tener lugar en la muestra:
absorción, adsorción, desorción, quimisorción, hidratación, deshidratación,
fusión, vaporización, sublimación, reacciones en estado sólido, transiciones
entre estados polimórficos o pseudo-polimórficos, reacciones gas-sólido,
descomposición, degradación, etcétera.
En el AT, el cambio de peso que sufre una muestra en función de la
temperatura constituye la base de la termogravimetría (TG), mientras que la
medida de los cambios de temperatura origina el análisis térmico diferencial
(ATD), y si en lugar de temperatura se miden cambios de energía la técnica se

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denomina calorimetría diferencial de barrido (DSC, se retiene esta sigla en
inglés -differential scanning calorimetry- por ser la forma abreviada de nombrar
a esta técnica, aún en idioma español). Así por ejemplo, la TG indica el
momento y la magnitud de los cambios de peso de una muestra, mientras que
el ATD y el DSC permiten determinar si una reacción o cambio físico es
endotérmico o exotérmico, y, en el caso de DSC, también permite medir la
variación de calor.
Las tres técnicas mencionadas son las más empleadas dentro del AT aunque
no las únicas, ya que existen otra serie de propiedades que también pueden
ser medidas aunque las técnicas a las que dan lugar sean de aplicación más
limitada, como microscopía de platina caliente, análisis termomecánico, análisis
de evolución de gases, termosonimetría, termoelectrometría, termometrías
entálpicas, entre otras. Algunas de estas técnicas serán descriptas brevemente
al final de este capítulo.

Termogramas

Tanto para el ATD como para DSC, los picos observados en los termogramas
presentan varias temperaturas características que se emplean a la hora de
describirlos:
- La temperatura de inicio (Ti) y la temperatura extrapolada de inicio (Tie).
- La temperatura de pico (Tp)
- La temperatura de recuperación (Tr)
La Figura 1 muestra un esquema donde se pueden observar a qué parte de la
curva corresponden cada una de dichas temperaturas (su determinación es
igual tanto para picos endo como exotérmicos). La temperatura extrapolada de
inicio corresponde a la intersección entre la línea de base previa al pico y la
línea que surge de extrapolar el primer segmento del pico. En el caso de picos
anchos o poco definidos, resulta conveniente determinar la temperatura de pico
como la intersección entre las líneas extrapoladas de las curvas laterales de
dicho pico.

160
 Exotérmico

Temp (ºC) Ti Tie Tp Tr

Figura 1. Típica curva de análisis térmico en la que se distinguen la temperatura de inicio (T i),
de inicio extrapolado (Tie), de pico (Tp) y de recuperación (Tr)

Al inicio de una corrida, la temperatura de los pocillos correspondientes a la

muestra y a la referencia pueden no ser idénticas, por lo que se suele observar
una pequeño escalón, tanto endo como exotérmico, al principio de los
termogramas, como se observa en la Figura 1.

Termogravimetría (TG)

En un análisis termogravimétrico se registra, de manera continua, la masa de

una muestra colocada en una atmósfera controlada, cuando:
- Es sometida a un incremento continuo y lineal de temperatura (experimento
dinámico)
- Es sometida a una temperatura dada, durante un cierto intervalo de tiempo
(experimento isotérmico)
La representación de la masa o del porcentaje de masa en función del tiempo o
de la temperatura genera el termograma o curva de descomposición térmica.
En dicha curva se distinguen tramos horizontales o mesetas, en las que el peso
permanece constante, y tramos donde una pendiente descendente indica la

161
velocidad de pérdida de peso.
Con frecuencia se usa una variante de esta técnica denominada
termogravimetría derivada (TGD), que consiste en derivar los termogramas en
función del tiempo o temperatura. Las curvas de TGD relacionan la velocidad
de pérdida de peso con la temperatura. En estas curvas, los valores de
ordenada cero (dP/dt = 0) corresponden a las mesetas del termograma original,
mientras que los máximos coinciden con los puntos de máxima pendiente de
los tramos descendentes. La TGD no es una técnica en sí misma ni aporta
información adicional a la TG, pero sí permite lograr una mayor resolución que
las curva de TG normal: las temperaturas/tiempos a los que se produce un
cambio de masa se observan como un escalón en TG mientras que en TGD se
ven como un máximo, lo que permite una determinación más exacta de su
valor, como así también un pequeño hombro en la curva de TGD es una
indicación de reacciones consecutivas que pueden pasar desapercibidas en la
curva original.
En la Figura 2 se representan estos dos tipos de termogramas, TG
convencional y diferencial.

TG
TGD
Peso de la muestra (P, mg)

dP/dt (mg/min)

0 100 200 300 400 500 600

Temperatura (ºC)

Figura 2. Termograma diferencial (curva inferior, eje derecho) y convencional (curva superior
punteada, eje izquierdo)

162
Descripción de equipo

Los instrumentos que permiten el registro continuo de las curvas

termograviméntricas, es decir, la variación del peso de la muestra en función de
la temperatura, se denominan termobalanzas. Suelen tener la posibilidad de
variar la velocidad de calefacción y de registro, como así también de controlar
la atmósfera en la que se encuentra la muestra (inerte, oxidante, reductora,
vacío o alta presión).
La Figura 3 presenta un esquema de una termobalanza, donde se pueden
observar sus tres partes principales: el horno, la balanza, y el sistema de
registro para la adquisición y visualización de datos.

Control de atmósfera

Horno Programador de la
temperatura

Muestra

Registrador

Sensor de
temperatura
Control de
Balanza
la balanza

Figura 3. Esquema de una termobalanza. El registrador, conectado a la termocupla que censa

la temperatura del horno y a la balanza, registra la temperatura y el peso de la muestra,
simultáneamente.

La balanza debe poseer exactitud, precisión y sensibilidad adecuadas, además

de buena estabilidad térmica y mecánica. Si bien el soporte de la muestra debe
estar situado en el horno, el resto de la balanza debe estar aislado
térmicamente del horno.
El horno es de material refractario, y contiene en su interior un crisol en el que

163
se coloca la muestra. El sistema calefactor eléctrico está controlado por un
microprocesador que permite un incremento o disminución lineal de la
temperatura de la muestra a velocidad regulable, desde aproximadamente cero
hasta valores tan elevados como 200 ºC/min. En el interior del horno la
temperatura debe ser lo más uniforme posible.
La temperatura registrada en un termograma es idealmente la temperatura real
de la muestra. Esta temperatura puede, en principio, obtenerse introduciendo
una termocupla pequeña en la muestra. Sin embargo, este procedimiento
puede generar la descomposición catalítica de la muestra, su contaminación
y/o errores de pesada. Es por ello que la temperatura se mide generalmente en
un punto ubicado lo más cerca posible del contenedor de la muestra.
Existen equipos capaces de proporcionar información cuantitativa sobre
muestras cuyas masas pueden llegar a los 100 g, si bien lo más común es
trabajar en un intervalo entre 5 y 20 mg. El intervalo de temperaturas de trabajo
también varía entre modelos, pero para análisis farmacéutico no se suele
trabajar por encima de los 350 - 400 ºC.
La preparación de una muestra implica colocar la cantidad inicial de muestra
sobre una cápsula de platino y luego colocar dicha cápsula dentro del horno. La
propia termobalanza se utiliza para pesar la masa inicial de muestra.

Análisis térmico diferencial (ATD)

El análisis térmico diferencial o ATD se basa en la medida de la diferencia de

temperatura (ΔT) entre la muestra y un material de referencia térmicamente
inerte, mientras ambos son sometidos al mismo programa de temperatura.
Mediante ATD se pueden detectar todos los procesos que involucren absorción
o liberación de calor por parte de la muestra, lo que permite seguir sus cambios
de fase o la existencia de determinadas reacciones químicas que tengan lugar
durante el proceso. El ATD suele ser considerado inferior respecto a la técnica
de DSC, debido a que sólo permite obtener información cualitativa de la
muestra. Sin embargo, es una herramienta muy utilizada en análisis

164
farmacéutico por su capacidad para proveer información muy útil, como por
ejemplo transiciones de fase.
El termograma de ATD consiste en la representación de ΔT en función de la
temperatura de calentamiento. En la Figura 4 se observa una curva de este
tipo: en las regiones planas de dicha curva, de pendiente cero, la energía
provista por el calentador del equipo es utilizada, tanto por la muestra como
por la referencia, para aumentar la temperatura, por lo que la temperatura en
ambos pocillos será la misma y ΔT = 0. Cuando sucede una transformación
endotérmica en la muestra (fusión por ejemplo), la energía aportada por el
horno se empleará en dicha fusión y no en aumentar la temperatura,
mientras que la referencia inerte sigue aumentado su temperatura junto con
el horno, resultando entonces en un aumento del ΔT (hacia valores
negativos, en este caso) entre ambos pocillos, hasta alcanzar un valor
mínimo donde ΔT es máximo. Luego, cuando la masa de material
absorbente de calor supera a la del material que se transforma, la muestra
comienza a aumentar su temperatura y el sistema retorna a la línea de base
cuando se iguala a la referencia. Si, por el contrario, sucede una
transformación exotérmica, el pico observado será en el sentido contrario.
Exotérmico

Oxidación

Transición Cristalización
Vítrea
△T
Endotérmico

Fusión Descomposición

Temperatura (ºC)

Figura 4. Termograma de ATD

El hecho de representar los procesos endotérmicos con picos hacia abajo y

165
exotérmicos hacia arriba es una convención, que si bien se respeta en la
mayoría de los casos no evita que puedan encontrarse termogramas a la
inversa.
En algunas ocasiones se observa que la línea base de gradiente de
temperaturas sufre un desplazamiento transitorio o permanente después del
pico, lo que indica un cambio en el calor específico de la muestra después de la
reacción.
En principio, se trata de una técnica cualitativa que indica la temperatura a la
cual tiene lugar el cambio energético en estudio y si el proceso es endotérmico
o exotérmico. Las curvas DTA son características de cada sustancia, aunque
están muy influidas por las condiciones experimentales a las que se obtienen.
El área del pico en una curva DTA depende de la masa de muestra utilizada,
de la entalpía de la reacción, y de una serie de factores adicionales como la
geometría y la conductividad térmica de la muestra. Además, existe una
constante de calibrado que depende de la temperatura, lo que significa que no
es posible convertir directamente áreas de picos en unidades de masa o de
energía a menos que se conozca el valor de esta constante para una
determinada temperatura, de lo que se deduce la importancia de un buen
calibrado en DTA.
Por lo tanto, con un adecuado calibrado es posible convertirla en
semicuantitativa y obtener información del calor involucrado en el proceso.

Descripción del equipo

Un aparato típico de ATD se puede ver esquemáticamente en la Figura 5, e

incluye un horno o sistema de calentamiento, con pocillos para la muestra y la
referencia, un controlador diferencial de temperatura con su sistema de
amplificación y registro asociado y los controladores de temperatura y
atmósfera del horno. Al funcionar, el equipo mide la diferencia de temperatura
entre la muestra y la referencia (ΔT) en función de la temperatura del horno o
temperatura programa (TP).

166
El soporte de la muestra consiste habitualmente en un bloque de material inerte
de alta conductividad térmica (acero inoxidable, aluminio, cobre, níquel,
etcétera) en el que se ubican los pocillos de muestra y referencia. Esta última
debe ser una sustancia tal que no sufra ningún cambio en el intervalo de
temperatura de trabajo: alúmina, carburo de silicio, cuentas de vidrio, etc.
El conjunto se ubica dentro del horno, que se calienta de forma programada a
medida que se registra su temperatura (TP). Dicho horno también permite
regular el tipo y presión del gas en contacto con la muestra. En contacto con
los pocillos se ubican termocuplas que censan en todo momento la temperatura
de muestra y referencia, y su diferencia (ΔT=T R-TM).
Diferentes modelos comerciales pueden varían en cuanto al rango de
temperatura de operación: son adecuados para el análisis farmacéutico
equipos de alta sensibilidad y con un rango aproximado de -150 a 500 ºC.
Otros equipos, por ejemplo aquellos que pueden alcanzar hasta 1600 ºC,
resultan más adecuados para el análisis de materiales inorgánicos.

Control de
atmósfera

Horno Programador de
temperatura

Muestra Referencia

Sensores de
temperatura
(termocuplas) Amplificador de
Registrador
señal

Figura 5. Esquema de un equipo de ATD.

Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

La calorimetría diferencial de barrido (DSC, differential scanning calorimetry) es
un método directo y cuantitativo para la determinación del calor de

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transformación y los cambios de entalpía. En esta técnica se realiza la medida
de la diferencia de cantidad de calor entre una sustancia y una referencia en
función de la temperatura de la muestra cuando ambas están sometidas a un
programa de temperatura controlado. Permite el estudio de todos aquellos
procesos en los que se produce una variación entálpica, por lo que es útil para
determinar calores específicos, puntos de ebullición y cristalización, pureza de
compuestos cristalinos, entalpías de reacción y determinación de otras
transiciones de primer y segundo orden.
Al igual que en ATD, la muestra y la referencia se alojan en dos pocillos
idénticos que se calientan según un programa predeterminado, pero la
diferencia fundamental con ATD es que en este caso el calentamiento de los
pocillos se realiza mediante resistencias independientes. Esto hace posible
emplear el principio de “balance nulo” de temperatura. Cuando en la muestra
se produce una transición térmica (un cambio físico o químico que da lugar a
una liberación o absorción de calor), se adiciona energía térmica bien sea a la
muestra o a la referencia, con objeto de mantener ambas a la misma
temperatura. Debido a que la energía térmica es exactamente equivalente en
magnitud a la energía absorbida o liberada en la transición, el balance de
energía proporciona una medición calorimétrica directa de la energía de la
transición.
La técnica por DSC es similar al ATD y suministra una información semejante.
La principal diferencia entre ambas radica en que en DSC en lugar de medir
una diferencia de temperaturas entre la muestra y una referencia térmicamente
inerte, se mide la energía que es necesaria suministrar a la muestra para
mantenerla a idéntica temperatura que la referencia.

Descripción del equipo

Existen dos modelos comerciales de equipos de DSC:

1) DSC por flujo de calor. Esta técnica es una modificación del método de

168
ATD, en la cual se mide la diferencia de cantidad de calor entre la muestra y la
referencia, cuando la temperatura de la muestra aumenta o disminuye
linealmente.
2) DSC por compensación de potencia. La muestra y el material de referencia
son calentados por calefactores separados, si bien sus temperaturas se
mantienen iguales mientras las temperaturas se aumentan o disminuyen
linealmente.
Con los dos métodos se obtienen resultados reproducibles y consistentes, y
ambos proporcionan la misma información, aunque actualmente es más
utilizado el de potencia compensada.
En la Figura 6 se muestra un esquema de un aparato de DSC de potencia
compensada. Los pocillos que contienen la muestra y la referencia están
equipados con un sensor (termocupla) para la medida de su temperatura, y una
resistencia de calentamiento independiente para cada una de ellos. Estas
resistencias mantienen ambos recipientes a una temperatura programada TP.
Las temperaturas instantáneas de cada pocillo (TM y TR) se miden y comparan
continuamente con el valor programado T P. El sistema trabaja de modo que la
energía suministrada en cada momento por cada resistencia de calentamiento,
es función de la diferencia entre las temperaturas de cada pocillo y la
temperatura programada, es decir:

Donde EM y ER son las energías eléctricas suministradas por las resistencias, y

WM y W R son constantes del sistema, que dependen de las características de
cada material, como su masa y capacidad calorífica. La diferencia de energía
(ΔE = EM – ER) requerida para mantener los dos pocillos a la temperatura
programada, es la cantidad que se representa en función de la temperatura (TP,
TM o TR), en el caso de experiencias dinámicas, o en función del tiempo a
temperatura constante, en el caso de experiencias isotérmicas.
La mayoría de los equipos permiten operar en atmósfera inerte o reactiva (tanto
oxidante como reductora), y algunos permiten incluso trabajar a altas

169
presiones. Los pocillos para muestra y referencia son generalmente de
aluminio, descartables, con una capacidad que varía desde 0,1 – 100 mg,
dependiendo de la densidad de la muestra. Normalmente estas cápsulas se
sellan con una tapa de aluminio para impedir que por problemas de dilatación o
descomposición de la muestra, ésta se proyecte fuera de la cápsula
contaminando el equipo.
En el pocillo de referencia se puede colocar una sustancia inerte, igual que en
ATD, o simplemente se puede dejar la cápsula vacía.

Control de atmósfera

Programador de Horno
temperatura (TP)

Disco Termoeléctrico Muestra Referencia

Termocuplas que
miden TM y TR
Termocuplas que
miden EM y ER
Sistema digital de
amplificación y
captura de datos

Registrador

Figura 6. Esquema de un aparato de DSC de potencia compensada.

Los termogramas obtenidos son similares a los de ATD, pero en este caso el
área bajo la curva de cada pico es proporcional a la energía requerida por la
muestra para compensar el proceso endotérmico, o por la sustancia de
referencia para igualar la energía emitida por la muestra cuando se trata de un
proceso exotérmico. Aunque también es necesario realizar una calibración, en
este caso es para determinar un factor de conversión eléctrico, que no depende
de las características de la muestra.
En un equipo DSC bien diseñado, el valor de esta constante es independiente
de la temperatura, lo cual explica el atractivo de esta técnica para
determinaciones calorimétricas cuantitativas. Es posible determinar

170
directamente los cambios de entalpía de una reacción a partir de la masa de la
muestra, la constante anterior y el área del pico correspondiente.

Calibración

El calor total correspondiente a la transformación producida en una muestra

(ΔHM) se determina a partir del termograma obtenido en el DSC. El coeficiente
de calibración, KH, es la constante de proporcionalidad que relaciona
directamente el área A, que hay entre el pico de una curva y la línea base con
el cambio de entalpía, es decir:

Para determinar KH es necesario utilizar un material con calores de fusión

perfectamente conocidos como muestra patrón. Con frecuencia se suelen
utilizar metales de alta pureza como patrones de calibración. Los metales más
utilizados para este fin son el Indio (Tfusión = 429,8 ºK, ΔHfusión = 28,4 J/g) y el
Zinc (Tfusión = 692,7 ºK, ΔHfusión = 6,2 J/g). Determinando el área del pico de la
muestra patrón se puede calcular KH. El valor de KH puede utilizarse entonces
para determinar valores de entalpía de cualquier otra sustancia ya que no
depende de la velocidad de calentamiento ni de la temperatura. Una vez
calculado su valor, debe ser comprobado de forma regular.
Cuando se hace un barrido a una velocidad determinada dT/dt, la temperatura
de la muestra aumenta (o desciende) linealmente, y el flujo de calor es:

171
Es decir, el flujo de calor es proporcional a la velocidad de calentamiento
(dT/dt) y a la capacidad calorífica (Cp = dH/dt). Por tanto las curvas de DSC
pueden representarse en función de la capacidad calorífica.

Principales aplicaciones de los métodos de AT

La Tabla 1 resume algunos de los usos generales de las técnicas de AT.

Aplicación TG ATD DSC

Punto de fusión - + +
Análisis de solvatos
Solvente ligado + + +
Solvente adsorbido + + +
Transición Vítrea - + +
Calores de transición - +? +
Determinación de pureza - +? +
Análisis de incompatibilidades + + +
Cinética de descomposición + + +
Transiciones polimórficas - + +

Tabla 1. Resumen de las principales aplicaciones con relevancia en el análisis farmacéutico de

los métodos de AT. (+): Aplicable, (-): No Aplicable, (+?): Potencialmente Aplicable.

A. Análisis cualitativo e identificación, ya que los termogramas son muy

característicos de un material.
B. Análisis cuantitativo. Mediante TG, los escalones correspondientes a las
pérdidas de peso pueden ser utilizados para determinar la cantidad de cada
componente en el material. Por otro lado, DSC puede emplearse como
técnica cuantitativa, por ejemplo en la determinación de la pureza de un
material.
Determinación de pureza: La determinación de la pureza de sustancias
orgánicas por DSC se basa en el hecho de que la presencia de impurezas, aún
en cantidades muy pequeñas, disminuye el punto de fusión a la vez que
provoca el ensanchamiento del rango de fusión. Un ejemplo de esto se muestra

172
en la Figura 7, donde se el efecto del nivel de pureza sobre el termograma de
DSC del principio activo Fenacetina.
Una vez conocida la constante KH del equipo a utilizar, se puede calcular la
pureza de un compuesto por aplicación de la ecuación de Van’t Hoff:

Donde Ts es la temperatura instantánea de la muestra en el rango de fusión y

T0 es la temperatura de fusión de la sustancia pura, ΔHm es la entalpía molar
de fusión del material puro (J/g), X2 es la fracción molar de impureza en la
muestra, R es la constante de los gases (8,314 J/mol.ºC), y Fs es la fracción de
fusión de la muestra a temperatura Ts. La fracción Fs se mide como As/A,
donde As es el área bajo la endoterma de fusión hasta la temperatura Ts y A es
el área total de la endoterma de fusión (ver Figura 7).
Tomando varios pares de valores (Ts, Fs) y graficando luego Ts vs. 1/Fs (gráfico
de Van’t Hoff) se obtiene una recta cuya pendiente corresponde a
[X2.R.(T0)2]/ΔHm. Por lo tanto, conociendo el valor de entalpía molar y la
temperatura de fusión para la sustancia pura, es posible conocer la fracción de
impureza en la sustancia que estamos analizando.

Eutéctico Fusión
As
Endotérmico

Pureza 94,86%
P f = 133,4 ºC

Pureza 98,34%
Pf = 135,1 ºC
Ts

90 100 110 120 130 140

Temperatura (ºC)

Figura 7. Termograma de DSC de la Fenacetina en dos grados de pureza. Ts es una

temperatura instantánea de la muestra en el rango de fusión y As es el área bajo la endoterma
de fusión hasta dicha temperatura Ts

173
C. Determinación de constantes térmicas:
Punto de fusión: una transición de fusión sólo es instantánea o
verdaderamente isotérmica en el caso de la situación ideal de materiales 100%
puros. De lo contrario, se obtiene un rango de temperaturas donde ocurre la
fusión, o “rango de fusión”, del que se suele informar la temperatura inicial, es
decir, aquella donde se comienza a detectar una fase líquida.
Punto de ebullición: muy pocos equipos comerciales son capaces de
determinar esta temperatura. Además, como los calores de vaporización son
mucho mayores a los de fusión, se requiere trabajar con tamaños de muestra
menores, lo que a su vez genera pérdida de sensibilidad. En cuanto al valor
informado, se toma la temperatura de inicio extrapolada como punto de
ebullición de la muestra.
Temperatura de descomposición: toda descomposición, endo o exotérmica,
se reflejará en un pico o señal tanto en DSC como en ATD. Por otro lado, si
además la descomposición implica pérdida de masa (CO 2, por ejemplo),
también podrá ser detectada mediante TG, y en dicho caso también podrá
conocerse la estequiometria de la reacción.
Calores específicos y calores de transición: la determinación de este tipo de
parámetros constituye uno de los usos principales de la técnica DSC.

D. Caracterización de materiales:
Temperatura de transición vítrea: muchos sólidos, cuando se calientan por
encima de su punto de fusión y luego se enfrían rápidamente por debajo del
mismo no cristalizan inmediatamente sino que forman un líquido sobre-
enfriado. Dependiendo de la velocidad de enfriamiento, la recristalización
puede ser retardada no sólo unos pocos grados centígrados sino incluso puede
modificarse la capacidad calorífica del líquido sobre-enfriado inhibiendo así la
posterior recristalización. Este fenómeno se conoce como “transición vítrea”, y
es el motivo por el cual siempre se deben emplear curvas de calentamiento (y
no de enfriamiento) para determinar el punto de fusión. Los cristales vítreos son
especialmente interesantes en el desarrollo farmacéutico debido a que por
tratarse de un estado sólido energéticamente desfavorable presentan mayores
velocidades de disolución.

174
Análisis de solvatos: los métodos de AT son muy útiles para el estudio de
materiales que poseen solvente incorporado en el estado sólido, siendo los
hidratos los más comunes. Al calentar, el solvente es liberado en una o varias
etapas, las que se registran como endotermas en ATD y DSC, o como
porciones descendentes en TG. A partir de ATD y DSC, se pueden calcular los
calores de desolvatación, mientras que por TG se puede conocer la
estequiometria del solvato.
En un trabajo realizado en 2012, Sorrenti et al. realizan la caracterización
fisicoquímica de las formas sólidas de Clorhidrato de Tacrina monohidrato
(TCR.H2O), un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa, activo a nivel del
sistema nervioso central, que se utiliza para el tratamiento de los síntomas
leves o moderados del Alzheimer. En una parte de dicho trabajo, los autores
estudian el efecto de la conservación de cristales de TCR.H2O bajo distintas
condiciones de humedad relativa (HR). La Figura 8 a continuación muestra los
termogramas obtenidos por TG y DSC.

Figura 8. Termogramas por DSC (gráficos superiores) y TG (inferiores) correspondientes a TCR anhidra
expuesta a 32% de Humedad Relativa (HR, izquierda) y a 100% de HR (derecha). En el caso de 32% HR,
los tiempos fueron t = 0 (a, a’), t = 10 días (b, b’), t = 20 días (c, c’), y t = 60 días (d, d’). En el caso de
100% de HR, los tiempos fueron t = 0 (e, e’), t = 1 h (f, f’), t = 24 hs (g, g’), t = 20 dIas (h, h’) y t = 40 días
(i, i’). Adaptada de Sorrenti et al., Solid-state characterization of tacrine hydrochloride. J Pharm Biomed
Anal 63, 53. Copyright 2011. Con permiso de Elsevier.

175
La exposición de la forma anhidra de TCR (Figura 8, izquierda) a una HR 32%
a temperatura ambiente, resultó en la hidratación gradual de la fase sólida
anhidra hasta la completa transformación en la forma de monohidrato. Dicho
monohidrato se caracteriza por un primer pico endotérmico de pérdida de
solvente en el intervalo 150-160 °C, seguido de la fusión de la forma anhidra
hasta descomposición a 290 °C.
Por otro lado, cuando la misma forma anhidra fue sometida a una HR 100%, se
produjo la absorción de una mayor cantidad de agua, como se puede ver por
los dos picos endotérmicos en las curvas de DSC (Figura 8 superior, derecha)
correspondientes a dos pasos secuenciales de desolvatación en TG, típicos de
la forma TCR.2H2O (una primera eliminación cerca de 90 ºC y otra alrededor de
150 ºC, antes de la fusión con descomposición a 300 ºC). Más aún, la pérdida
total de masa por TG luego de 40 días a 100% HR se corresponde con la
estequiometria de la forma dihidrata, TCR.2H2O

Estudio de polímeros: el análisis de la química de polímeros constituye una

de las principales aplicaciones de los métodos de AT. Mediante ATD y DSC se
obtiene información de la fusión, recristalización y transiciones vítreas. Por
análisis de evolución de gases se puede conocer, por ejemplo, la estabilidad
térmica de los polímeros, mientras que por análisis termomecánico se pueden
estudiar fenómenos indetectables por otros métodos, como las transiciones
líquido-líquido. La TG, por su parte, proporciona información sobre los
mecanismos de descomposición de las preparaciones poliméricas. Además, los
modelos de descomposición son característicos de cada tipo de polímero y, en
algunos casos, pueden ser utilizados con finalidades de identificación. Todas
estas y otras aplicaciones del AT al estudio de polímeros no serán tratadas en
este capítulo, pero se puede encontrar extensa literatura sobre el tema.

E. Cambios estructurales, que tienen lugar en las transiciones sólido-sólido, y

que pueden ser endotérmicos o exotérmicos. Los picos correspondientes en
las curvas de ATD o DSC son generalmente reproducibles, considerándose
como la huella dactilar del elemento en estudio.

176
Transiciones polimórficas: El AT y los métodos calorimétricos ofrecen
grandes ventajas para el estudio del polimorfismo y pseudo-polimorfismo, que
es una parte importante de los estudios de preformulación. La distinción entre
el polimorfismo y pseudo-polimorfismo es fácil y el número de formas en las
mezclas puede deducirse por análisis combinado de DSC y TG.
En algunos casos se puede observar un pico endo o exotérmico en DSC
correspondiente a la transición sólido-sólido entre dos formas polimórficas, sin
pérdida de masa en TG. En otros casos, se pueden observar dos puntos de
fusión, el primero correspondiente al polimorfo de menor punto de fusión y el
segundo al de mayor punto de fusión, que se forma por recristalización del
líquido en la forma más estable (entre ambos picos aparece otro exotérmico
indicando el evento de recristalización). Por otro lado, en el caso de pseudo-
polimorfismo (hidratos o solvatos), éstos también pueden detectarse fácilmente
por AT, principalmente por TG combinada con DSC, ya que la desolvatación o
deshidratación constituyen evento endotérmicos.

F. Análisis de incompatibilidades

Incompatibilidades entre principios activos y excipientes: constituye uno

de los principales usos del AT en análisis farmacéutico, mediante el estudio de
interacciones en estado sólido realizando los termogramas de los componentes
solos y de mezclas binarias activo-excipiente.
Las proporciones de cada componente (principio activo:excipiente) en las
mezclas pueden variar, pero existen valores recomendados según la categoría
funcional de cada excipiente: 1:5 para diluyentes, 3:1 para aglutinantes o
disgregantes, 5:1 para lubricantes, 10:1 para colorantes, etc.
Una vez realizados los termogramas de los componentes solos y de las
mezclas binarias (se pueden hacer tanto en condiciones normales de trabajo
como en condiciones de estrés térmico), se analizan comparativamente los
resultados para detectar posibles interacciones. Cabe aclarar que, en caso de
observar una interacción, ésta no necesariamente implicará incompatibilidad,
sino que debe estudiarse luego por otros métodos (cromatográficos, por

177
ejemplo) el fundamento de dicha interacción (qué está pasando) para
finalmente decidir si te trata de una incompatibilidad o no.
En un trabajo muy interesante realizado en el año 2003 por Araújo et al., se
presenta el estudio de posibles interacciones entre el principio activo
antirretroviral Zidovudina (AZT) y varios excipientes mediante el uso de TG y
DSC. Las Figuras 9 y 10 muestran los termogramas por DSC.

Figura 9. Termogramas de DSC del principio activo AZT y los excipientes en estudio, obtenidos
bajo atmósfera dinámica de nitrógeno (50 ml/min) a una velocidad de calentamiento de 10
ºC/min. Adaptada de Araújo et al., Thermal analysis of the antiretroviral zidovudine (AZT) and
evaluation of the compatibility with excipients used in solid dosage forms. Int J Pharm 260, 303.
Copyright 2003. Con permiso de Elsevier.

178
Figura 10. Termogramas de DSC de mezclas binarias 1:1 de AZT más excipientes, obtenidos
bajo atmósfera dinámica de nitrógeno (50 ml/min) a una velocidad de calentamiento de 10
ºC/min. Adaptada de Araújo et al., Thermal analysis of the antiretroviral zidovudine (AZT) and
evaluation of the compatibility with excipients used in solid dosage forms. Int J Pharm 260, 303.
Copyright 2003. Con permiso de Elsevier.

En el caso de AZT, se observan dos picos principales: un primer pico

endotérmico, correspondiente a la fusión (120–124 ºC, Ti= 122,6 ºC; ΔH=123,6
J/g) y dos picos posteriores, correspondientes a la descomposición térmica. El
primero de ellos representa un evento exotérmico entre 180–250 ºC con un
elevado valor de entalpía (905 J/g), mientras que el segundo es un evento
endotérmico en el rango 250-355 ºC (ΔH=165 j/g).
Observando los gráficos anteriores, como así también los termogramas por TG
presentes en el trabajo original, los autores concluyen que sólo existe una
interacción significativa entre AZT y PEG600, ya que en la mezcla binaria de
ambos desaparece el pico correspondiente a la fusión del AZT y sólo se
observa el pico de fusión del PEG600 a 62 ºC.
Esto es un claro ejemplo de una interacción que no necesariamente implica
incompatibilidad, ya que si bien la desaparición del pico de fusión del fármaco
es indicativa de una interacción fuerte, la misma puede atribuirse a la disolución

179
del fármaco en el polímero fundido 62 ºC, lo que difícilmente se observaría en
las condiciones normales de uso del medicamento.

Otros métodos térmicos

La microscopía de platina caliente, también conocida como microscopía

termoelectrónica, se utiliza para estudiar mediante observación la naturaleza de
eventos exo o endotérmicos, ya que consiste en colocar el portaobjetos con la
muestra sobre una platina capaz de variar su temperatura en forma lineal y
programada. Una vez iniciado el programa de temperatura, se puede observar
directamente la muestra o grabar las imágenes con un software adecuado. Así,
es posible correlacionar los cambios que se detectan por TG, ATD y/o DSC con
las modificaciones de la muestra.
Por ejemplo, se puede observar la descomposición de una muestra con
producción de gas o la pérdida de agua de cristalización a partir de un hidrato
simplemente colocando cristales de la muestra en un aceite inerte (silicona, por
ejemplo) y observando su evolución a lo largo de un programa de temperatura.

El análisis termomecánico permite medir los cambios de dimensión que sufre

una muestra (tales como expansión o contracción) cuando es sometida a un
programa de temperatura, o en función del tiempo cuando se mantiene la
temperatura constante (experimento isotérmico).

El análisis de evolución de gases es una técnica que se utiliza para

identificar la naturaleza de los gases o vapores producidos durante una
descomposición térmica. Es una técnica altamente específica y muy costosa,
ya que requiere acoplar los equipos de DSC, ATD o TG a un espectrómetro de
masas o infrarrojo por transformada de Fourier (FT-IR).

La termosonometría consiste en medir el sonido producido durante el cambio

en materiales cristalinos sometidos a un programa de enfriamiento o

180
calentamiento. Dicho sonido puede ser producido por la propagación de
rajaduras en el cristal que se pueden originar por estrés térmico o por la
producción de gases o vapores (por ejemplo, pérdida de solvente de
cristalización). La cristalización a partir de un material fundido también puede
producir señales sonoras.
No se trata de una técnica cuantitativa, pero permite el estudio de fenómenos
que a veces son indetectables por DSC o ATD, y así caracterizar con mayor
detalle la naturaleza del material en estudio.

Las termometrías entálpicas se basan en registrar las variaciones de

temperatura de una solución de la muestra problema cuando la misma se
valora, en condiciones adiabáticas y en presencia de una termocupla, con un
reactivo adecuado. La Figura 11 (a y b) muestra las curvas típicas que se
obtienen según la reacción entre la muestra y el valorante sea endotérmica o
exotérmica, respectivamente.

A B
Temperatura (ºC)

Temperatura (ºC)

PE Vol. reactivo PE Vol. reactivo

Figura 11. Curvas termométricas entálpicas. a) Endotérmica. b) Exotérmica. PE: Punto de

equivalencia.

Antes de la adición de reactivo el gráfico es horizontal, y al comenzar la

reacción por adición del reactivo se produce un salto (endo o exotérmico) hasta

181
que se completa dicha reacción. El gasto de reactivo hasta el punto de
equivalencia permite conocer la concentración de la muestra problema.
Las termometrías entálpicas se han utilizado en la valoración de calcio en
presencia de magnesio, de resinas de intercambio iónico, de EDTA y de otras
sustancias formadores de complejos.

Otras técnicas tales como termooptometría (estudio de la variación de alguna

propiedad óptica de la muestra durante el tratamiento térmico),
termoelectrometría (estudio de la conductividad eléctrica en función de la
temperatura), termofotometría, termomagnetometría y análisis térmico de
emanaciones son procedimientos sumamente específicos y raramente usados
para el análisis farmacéutico, por lo que no serán descriptos aquí.

Preguntas Orientadoras

1. ¿En qué se basan todos los métodos de análisis térmico (AT)?

2. Describa el fundamento y principales características de una
termobalanza.
3. ¿Cuáles son las principales aplicaciones de la TG en el análisis
farmacéutico?
4. Fundamento y equipamiento de la técnica ATD.
5. Fundamento y equipamiento de la técnica por DSC.
6. ¿Cuál es la principal diferencia entre ATD y DSC?
7. Explica el fundamento del empleo de DSC como técnica cuantitativa,
y la manera de hacerlo (calibrado del equipo).
8. Enumera las principales constantes térmicas que pueden obtenerse
mediante AT, y cuál es la técnica de elección para cada una de ellas.
9. Si Ud. posee una sustancia que puede encontrarse tanto en forma
anhidra como mono o dihidrato, ¿qué técnica escogería para
establecer de qué forma se trata? Indique brevemente cómo se vería
el termograma en cada caso.

182
 10. Uno de los principales usos del AT en la etapa de preformulación
consiste en el análisis de incompatibilidades. Describe una manera
de llevar a cabo dicho análisis, y cómo se interpretan los resultados.

Test de Autoevaluación

1. ¿Cuál de los siguientes fenómenos no podría ser estudiado por TG?

(a) Pérdida de solvente
(b) Descomposición con liberación de CO2
(c) Transición polimórfica sólido-sólido
(d) Hidratación del sólido

2. ¿Cuál es la principal diferencia instrumental entre ATD y DSC?

(a) El material que forma el horno
(b) El sistema programador de temperatura
(c) La manera de calentar los pocillos de muestra y referencia
(d) El material utilizado como referencia

3. Si un principio activo se deshidrata a T1, funde a T2 y se descompone

completamente a T3 (con producción de CO2), cómo cree Ud. que se
verá su termograma por ATD:
(a) Un pico endotérmico a T1, uno exotérmico a T2 y ninguna
señal a T3
(b) Un pico endotérmico a T1, otro endotérmico a T2 y exotérmico
a T3
(c) Un pico endotérmico a T1, otro endotérmico a T2, otro
exotérmico a T3 seguido por una caída de la línea de base
(d) Un pico endotérmico a T1, otro endotérmico a T2 y una caída
de la línea de base a partir T3

183
 4. Para el mismo principio activo de la pregunta anterior, cómo cree Ud.
que se verá su termograma por TG:
(a) Tres escalones sucesivos descendentes a T1, T2 y T3
(b) Solamente un escalón descendente a T1
(c) Un escalón descendente a T1, nada a T2 y otro escalón
descendente a T3
(d) Ninguna de las anteriores

5. Al realizar un análisis de incompatibilidad entre un principio activo y

varios excipientes, Ud. encuentra que para la mayoría de las mezclas
binarias no se producen cambios en los termogramas, excepto con
un excipiente, con el que observa que no aparecen los picos
característicos del principio activo. ¿Qué medidas tomaría a
continuación?
(a) Descartaría ese excipiente
(b) Repetiría el análisis de incompatibilidad, tal vez en otra
condición de humedad relativa o de temperatura
(c) Repetiría el análisis de incompatibilidad, pero cambiando la
proporción principio activo:excipiente.
(d) Trataría de dilucidar el mecanismo de la interacción mediante
otras técnicas analíticas

Bibliografía

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