A continuación, vamos a dar inicio a la explicación de la generación de los linfocitos T, lo

que llamamos ontogenia, así como los mecanismos para su activación y cómo estas
células, una vez activadas, participan en la eliminación de un patógeno.

Vamos a repasar los conceptos clave para comprender cómo las células dendríticas
participan en la activación de los linfocitos vírgenes. Como recordarán, las células
dendríticas inmaduras se encuentran en la piel y en las mucosas, o son reclutadas en el
foco infeccioso. En estos lugares, son capaces de entrar en contacto con un patógeno
cuando este se encuentra dentro de las células dendríticas.
El patógeno puede ingresar a la célula dendrítica de dos formas: mediante endocitosis o
directamente al citoplasma. Una vez dentro, el patógeno es procesado y se generan
péptidos antigénicos del mismo. Estos péptidos se unen a una molécula del complejo mayor
de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés). Es importante recordar que si el
patógeno se encontraba en el citoplasma, los péptidos se unirán a una molécula del MHC
tipo 1, mientras que si el patógeno fue endocitado, los péptidos se unirán a una molécula
del MHC tipo 2.

Independientemente de a qué molécula del MHC se hayan unido los péptidos, estos son
enviados a la superficie celular de la célula dendrítica. En este punto, la célula dendrítica se
activa en la periferia e inicia la transición a su perfil maduro, lo que le permite migrar a
través de los vasos linfáticos hacia los ganglios linfáticos. Es en los ganglios linfáticos donde
se encuentran los linfocitos vírgenes.

Los linfocitos T, al igual que el resto de las células del sistema inmunitario, se originan en la
médula ósea de los huesos largos. Este proceso comienza a partir de un precursor común
denominado célula madre pluripotente hematopoyética o "stem cell". A medida que avanza
la diferenciación, se generan diferentes progenitores con un potencial más específico,
conocidos como progenitor mieloide y progenitor linfoide común.

El progenitor mieloide dará origen a las células de la estirpe mieloide, mientras que el
progenitor linfoide común es responsable de generar los linfocitos B y T. Es importante
mencionar que los linfocitos B se desarrollan principalmente en la médula ósea, mientras
que los linfocitos T maduran en el timo.

Los órganos donde se lleva a cabo la generación de los linfocitos se denominan órganos
linfáticos primarios.

Como ya mencionamos, los linfocitos T se originan en la médula ósea, pero los eventos
más importantes de su desarrollo ocurren en el timo. Por lo tanto, una vez generadas, estas
células deben migrar desde la médula ósea al timo para completar su maduración. El timo
está compuesto por numerosos lóbulos, y cada uno de ellos tiene una región externa
llamada corteza tímica y una región interna llamada médula tímica.

En los seres humanos, el timo se desarrolla completamente al momento de nacer, y la

producción de células T alcanza su punto máximo antes de la pubertad. Luego, el timo
comienza a involucionar y la producción de linfocitos T disminuye progresivamente. Sin
embargo, dado que el número de células T no se ve afectado, se cree que una vez que se
ha generado el repertorio de linfocitos T, este puede mantenerse mediante la proliferación
de células maduras en la periferia.
Ahora bien, ¿qué implica que un linfocito T logre su maduración? Esta respuesta está
estrechamente relacionada con la función que tiene un linfocito T. La función de estas
células es reconocer péptidos antigénicos a través de su receptor TCR y, de esta manera,
activarse para colaborar en la eliminación de un patógeno que haya causado una infección.

Por lo tanto, el evento fundamental que ocurre en el timo durante la maduración del linfocito
T es que esta célula sea capaz de generar un receptor TCR funcional. ¿Qué significa esto?
Significa que el TCR debe ser capaz de reconocer de manera eficiente los péptidos
antigénicos presentados por las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad.

En la imagen se muestra un receptor TCR presente en un linfocito T vírgen maduro, es

decir, una célula que ha madurado exitosamente. El TCR está compuesto por dos cadenas
péptidicas distintas ancladas a la membrana celular, denominadas cadena alfa y cadena
beta. En cada una de estas cadenas, podemos distinguir dos regiones: una variable y otra
constante. Las uniones de las regiones variables de las cadenas alfa y beta determinan el
sitio de reconocimiento antigénico del receptor, es decir, el área que entrará en contacto con
el péptido antigénico presentado por una molécula del complejo mayor de
histocompatibilidad.

Además, el dímero alfa-beta del TCR está asociado al complejo CD3, el cual se encarga de
transmitir la señal de activación al interior de la célula. Además del TCR, durante la
maduración, un linfocito T vírgen también adquiere el receptor CD4 o el receptor CD8, lo
que determina si se convertirá en un linfocito CD4 o CD8. La asociación del TCR con estas
moléculas correceptoras (CD4 y CD8) favorece la activación celular. Estas moléculas
reconocen porciones conservadas de las moléculas de clase 2 y clase 1 del complejo mayor
de histocompatibilidad, respectivamente.

En resumen, durante la maduración del linfocito T, es crucial que adquiera todos los
receptores y correceptores necesarios para activarse correctamente una vez que esté fuera
del timo.

Durante la generación y maduración de los linfocitos T, se persiguen dos objetivos

fundamentales. Por un lado, las células T en desarrollo deben adquirir todos los receptores
necesarios para poder activarse correctamente una vez que salgan del timo. Por otro lado,
es igualmente importante generar millones de linfocitos T diferentes durante la ontogenia.
¿Qué significa que sean diferentes? Significa que cada linfocito T debe expresar un receptor
TCR con una especificidad única determinada por su sitio de unión al antígeno.

No tiene sentido generar millones de linfocitos T con el mismo receptor TCR. Esto implicaría
que los linfocitos vírgenes presentes en el ganglio solo podrían activarse frente a un tipo de
péptido antigénico. Sin embargo, si durante la ontogenia se generan millones de linfocitos T
con la capacidad de reconocer distintos péptidos antigénicos, se amplía enormemente el
rango de patógenos que estas células pueden detectar y eliminar.

Ahora explicaremos cómo los distintos linfocitos T generados en el timo pueden adquirir
cada uno un TCR diferente. Aquí es importante comprender que la diferencia entre cada
linfocito T radica en su capacidad para detectar diferentes péptidos antigénicos. Por lo tanto,
lo que debe diferenciarse entre ellos es la zona variable del TCR. Recordemos que esta
zona está formada por la unión de las zonas variables de las cadenas alfa y beta.

Las cadenas alfa y beta son proteínas, por lo que su secuencia de aminoácidos está
codificada en el genoma del linfocito T. Cada gen codifica para las cadenas alfa y beta, y
durante la maduración del linfocito T, es necesario que se active la expresión de estos
genes para que se sinteticen las cadenas alfa y beta. Luego, estas cadenas se unen y
migran a la membrana celular. Sin embargo, surge un dilema: si solo existiera un gen para
la cadena alfa y un gen para la cadena beta, todos los linfocitos T expresarían el mismo
receptor en su superficie.

Por lo tanto, durante la maduración del linfocito T en el timo, ocurre un evento molecular
llamado recombinación somática. De forma general, explicaremos este evento. Los genes
de las cadenas alfa y beta tienen una secuencia de nucleótidos que abarca dos regiones:
una que codifica la parte variable del gen y otra que codifica la parte constante. Después de
la transcripción y traducción de estos genes, ambas regiones forman las partes variables y
constantes del receptor TCR.

Para que cada receptor TCR tenga una parte variable distinta, cada linfocito T debe
presentar un gen alfa y un gen beta con una secuencia de nucleótidos variables diferentes.
Para lograr esto, el linfocito T inmaduro debe realizar modificaciones en las regiones que
codifican la parte variable de los genes alfa y beta. Estas modificaciones implican cortar el
ADN, eliminar partes que no se utilizarán y unir las regiones necesarias entre sí. En
resumen, se generan nuevos reordenamientos génicos en las regiones variables.

Este evento molecular es muy complejo y debe realizarse correctamente. Si la célula

comete errores en el empalme del ADN, la célula puede someterse a apoptosis o muerte
celular programada. Cada linfocito T que inicia su maduración realiza estas modificaciones
en las regiones variables de los genes alfa y beta de manera distinta. Por lo tanto, cada
región variable de las cadenas alfa y beta será diferente.

Es crucial comprender que todas estas modificaciones ocurren antes de que el antígeno
ingrese al organismo durante el desarrollo de los linfocitos. Es decir, los linfocitos T se
generan con una amplia diversidad de receptores TCR que les permite reconocer una
variedad de péptidos antigénicos cuando se encuentran con un patógeno.

En resumen, durante la generación y maduración de los linfocitos T, se busca que adquieran

los receptores necesarios para activarse correctamente fuera del timo y, al mismo tiempo,
se generen millones de linfocitos T diferentes. Cada linfocito T debe expresar un receptor
TCR único, y esto se logra a través de la recombinación somática, donde se realizan
modificaciones en las regiones variables de los genes alfa y beta. Este proceso genera una
diversidad de receptores que les permite a los linfocitos T reconocer una amplia gama de
péptidos antigénicos.
Todo esto ocurre para generar un repertorio linfocitario en el que existen centenares de
millones de linfocitos distintos. Cada uno de ellos expresa un receptor antigénico diferente
con una especificidad única determinada por el sitio de unión del antígeno.
Si bien tratamos de explicar uno de los eventos más importantes que ocurren durante la
maduración del linfocito T, la realidad es que este proceso ocurre en etapas. Es fundamental
que cada una de ellas se desarrolle correctamente para poder pasar a la siguiente. Si la
célula no completa una de estas etapas exitosamente, moriría por apoptosis. Ahora vamos
a dar inicio a la explicación de las mismas.

Los precursores T provenientes de la médula ósea ingresan, desde el torrente circulatorio, a

través del endotelio de las vénulas postcapilares al timo. Cuando estos precursores T
ingresan en el timo, reciben el nombre de timocitos. La interacción de las células del
estroma induce su proliferación. En esta etapa inicial, aún no expresan ninguno de los
marcadores que definen a la célula T madura, por lo tanto, no presentan ni un TCR, ni el
complejo CD3, ni los correceptores CD4 y CD8. Debido a la falta de expresión de los
correceptores, en este primer estadio, los timocitos se denominan "doble negativo".

El timocito doble negativo comienza a reordenar la región variable de la cadena beta

codificada en el ADN. Si estas modificaciones se realizan correctamente, el timocito
expresará sobre su superficie la cadena beta, junto con una cadena alfa sustituta y el
complejo CD3. Esto constituye el denominado "pre-TCR". Si fallara el reordenamiento del
gen de la cadena beta, los timocitos morirían por apoptosis. La expresión del pre-TCR
induce la expresión en la membrana de moléculas correceptoras CD4 y CD8. La presencia
de ambas moléculas en una misma célula define a estos timocitos como pertenecientes al
estadio "doble positivo".

Estos timocitos doble positivos, que ya tienen las cadenas beta reordenadas a nivel
genómico, comienzan un reordenamiento de la cadena alfa. Si se logra un reordenamiento
exitoso de dicha cadena, esta se expresa en la membrana junto con la cadena beta y el
complejo CD3, constituyendo el TCR. En este estadio, los linfocitos continúan siendo
inmaduros y expresan bajos niveles del TCR en su superficie.

Es importante recordar que durante el desarrollo linfocitario, en un primer momento, los

esfuerzos se centran en lograr un reordenamiento exitoso de las cadenas que darán lugar al
receptor antigénico. Si estas etapas no se completaran con éxito, el linfocito no podrá
continuar con su desarrollo y morirá por apoptosis. De todas las células inmaduras
generadas hasta este punto, solo un porcentaje mínimo alcanza la madurez. Esta gran
pérdida de linfocitos es consecuencia de un evento de selección denominado tolerancia
central.

Básicamente, hasta este punto tenemos linfocitos T inmaduros que expresan un TCR en su
superficie. Ahora bien, hay que hacer una evaluación de ese TCR antes de que estas
células puedan salir a circulación. ¿Qué tipo de evaluación se realiza? Se prueba que este
TCR no sea capaz de reaccionar contra los tejidos propios y generar patologías
autoinmunes. Por lo tanto, en esta etapa conocida como "inducción de la tolerancia central",
el receptor TCR será evaluado en función de su capacidad de reconocer antígenos
presentes en el timo. Básicamente, se le presentarán al linfocito inmaduro péptidos propios
sobre moléculas del complejo de histocompatibilidad.
Cuando nos referimos a péptidos propios, significa que son péptidos derivados de proteínas
que forman parte de nuestro organismo. Por lo tanto, se le están mostrando fragmentos de
proteínas propias. ¿Queremos que este receptor los reconozca y se active por las mismas?
La respuesta es no. Por lo tanto, durante esta etapa se eliminarán por apoptosis todos los
linfocitos T inmaduros que presenten TCR autoreactivos.

Es importante mencionar que durante la tolerancia central también se evalúa si el receptor

TCR es funcional. ¿Qué significa esto? Que cuando esté en el ganglio, pueda activarse
cuando contacte con su epítopo antigénico correspondiente. Por lo tanto, durante esta etapa
también se evalúa que el TCR sea capaz de reconocer a las moléculas del complejo mayor
de histocompatibilidad. Dado que la porción variable del TCR es específica no a un péptido
en particular, sino a un complejo péptido-molécula del complejo mayor de
histocompatibilidad.

Una vez finalizado el proceso de tolerancia central, los linfocitos T maduros emigran del
timo como "simples positivos", expresando uno de los correceptores CD4 o CD8. Esto
termina en última instancia la diferenciación hacia el fenotipo CD4 o CD8.
La migración de los linfocitos T maduros hacia el torrente circulatorio está regulada por la
interacción entre el receptor S1P1 expresado por los linfocitos T maduros y su ligando, la
molécula S1P, que es producida principalmente por el endotelio vascular.

Resumiendo, en la médula ósea se genera a partir de las células madre hematopoyéticas el

progenitor linfoide común, el cual da origen a los linfocitos T. Estos linfocitos T maduros
llegan al timo, donde a través de un proceso llamado tolerancia central son educados,
generando así un amplio repertorio de linfocitos, cada uno con un TCR distinto para
reconocer diferentes epítopes antigénicos. Recuerden que un epítopo es un péptido
presentado en un complejo de histocompatibilidad mayor (MHC), y además se distinguen
por expresar los correceptores CD4 o CD8. Estas células no pueden reconocer lo propio,
pero sí pueden reconocer antígenos, por lo que salen del timo como linfocitos T maduros
vírgenes, es decir, que nunca han encontrado el antígeno. Luego migran a través del
sistema circulatorio y eventualmente llegan a los órganos linfoides secundarios, como por
ejemplo los ganglios linfáticos. Ingresan a los ganglios a través de las vénulas del endotelio
alto y se ubican en la paracorteza, que es la zona intermedia entre la corteza y la médula,
en el centro, del ganglio. Permanecen allí por un tiempo y, si no reconocen su antígeno,
pueden salir y recircular hasta ingresar a otro órgano linfoide secundario.

Por otro lado, en la piel, encontramos una célula llamada célula de Langerhans, cuya
función principal es reconocer antígenos debido a su amplia variedad de receptores. Esta
célula endocita y degrada el antígeno, y posteriormente presenta fragmentos peptídicos en
moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC). Dependiendo de si el antígeno
estaba en el citoplasma o fue capturado por vía de endocitosis, se cargará en un MHC tipo
1 o tipo 2 respectivamente. Una vez que la célula de Langerhans ha realizado este proceso,
migrará hacia los ganglios atraída por quimioatractantes secretados por el propio ganglio.
Cuando llega al ganglio, se pondrá en contacto con un linfocito T específico que reconozca
el complejo de histocompatibilidad cargado con ese antígeno en particular. Es importante
que encuentre ese linfocito T específico. Luego de esto, ocurre un tiempo en el que se
desarrolla todo este proceso. Si no encuentra ningún linfocito T, la célula dendrítica se
retendrá en el órgano linfoide secundario, mientras que los linfocitos recircularán. En caso
de que la célula dendrítica contacte con un linfocito T que pueda reconocer el antígeno,
ocurrirá lo que se conoce como sinapsis inmunitaria o sinapsis inmunológica.
La sinapsis inmunitaria o inmunológica involucra el contacto físico entre una célula
dendrítica y un linfocito T que hasta ese momento era virgen. En la célula dendrítica,
encontramos una molécula de MHC de tipo 2 cargada con un péptido derivado de un
antígeno, que será reconocido por el TCR presente en el linfocito T. Es importante destacar
que el CD4 del linfocito T se une exclusivamente al MHC, mientras que el TCR reconoce
tanto el MHC como el péptido cargado en su surco. Esta interacción se considera la señal 1
fundamental para activar el linfocito.

Además del MHC y el TCR, existen moléculas coestimuladoras como el CD28 en el linfocito
T y B7.1, B7.2 o CD80, CD86 en la célula dendrítica. También se pueden mencionar
moléculas de unión inespecíficas como la CAM, que pertenecen a la superfamilia de las
inmunoglobulinas y facilitan la unión entre estas dos células.

Este esquema está incompleto y se pueden mencionar otras moléculas como CD40 y
CD40L. CD40L se expresa en la superficie de los linfocitos y CD40 en la célula dendrítica.
Además, hay moléculas de unión inespecíficas como la CAM, que pertenecen a la
superfamilia de las inmunoglobulinas y facilitan la unión célula-célula, asegurando las
interacciones específicas entre estas dos células.

Más allá del contacto físico, la célula dendrítica comienza a secretar un grupo de citoquinas.
Las citoquinas secretadas dependen del órgano donde se activó la célula dendrítica, el tipo
de patógeno encontrado y los receptores activados en ese momento. Cuando estas
citoquinas son recibidas por los receptores presentes en la superficie del linfocito T, se
establece un diálogo más allá del contacto físico. Un mensaje importante transmitido es la
necesidad de que el linfocito T sintetice el receptor de interleucina 2 y secreta la misma
interleucina 2. Este proceso se conoce como expansión clonal, donde se generan millones
de copias del linfocito T para formar un ejército.

La inmunidad adaptativa es más lenta, ya que requiere tiempo para que ocurra la expansión
clonal y la diferenciación en diferentes perfiles celulares. A medida que los linfocitos T se
multiplican, los ganglios linfáticos comienzan a hincharse. Este proceso toma alrededor de 7
días, pero la respuesta inmunitaria será más específica y tendrá memoria.

Después de la expansión clonal y la diferenciación en perfiles celulares específicos, como el

perfil Th1, las células resultantes migran por todo el organismo y se consideran células
efectoras capaces de realizar su trabajo. Por ejemplo, las células Th1 activan a los
macrófagos para llevar a cabo una actividad microbicida completa, generando especies
reactivas de oxígeno para destruir gérmenes intracelulares resistentes.

Después de un tiempo, la mayoría de los linfocitos T morirán, y aproximadamente el 5%

restante se convertirá en células de memoria, pero esto se abordará en futuras clases.

En el caso de que en la sinapsis inmunológica se presente una molécula de MHC de tipo 1

cargada con el péptido, junto con las moléculas coestimuladoras, se activará un linfocito T
CD8. Esto dará lugar a una expansión clonal de células CD8 citotóxicas, formando un
ejército listo para detectar células que presenten péptidos extraños a través de su MHC de
tipo 1 e inducir la apoptosis en esas células mediante vías secretorias y no secretorias que
involucran la activación de caspasas.
Es importante comprender la sinapsis inmunológica y tener en cuenta que todas estas
interacciones físicas y diálogos a través de citoquinas son necesarios para evitar una
proliferación excesiva de células, ya que esto podría llevar a una especie de cáncer de
linfocitos. Por lo tanto, la regulación de la proliferación celular es fundamental para generar
un ejército de células específicas capaces de atacar y erradicar el patógeno.

Dentro de las moléculas reguladoras, se encuentran ejemplos como CTLA-4. Esta molécula
está presente en el linfocito y compite con CD28 por la unión a B7.1 y B7.2. Sin embargo, a
diferencia de CD28 que proporciona una señal positiva, CTLA-4 proporciona una señal
negativa, lo que significa que inhibe la expansión clonal. Esto ocurre una vez que se ha
alcanzado un número suficientemente grande de células.

Otra molécula reguladora es PD-1, que es un marcador de agotamiento celular.

Actualmente, se utilizan anticuerpos monoclonales que se unen a PD-1 para evitar que las
células entren en apoptosis y puedan seguir funcionando durante un tiempo adicional. Esta
terapia se utiliza para fortalecer el sistema inmunológico.
Entonces, a modo de resumen, tenemos pre-linfocitos que salen de la médula ósea y llegan
al timo, donde ocurre la tolerancia central. Si son educados correctamente, tendrán un TCR
funcional que reconocerá lo ajeno y no lo propio. Cada linfocito tendrá moléculas CD4 o
CD8 y formará parte de un amplio repertorio de linfocitos, donde cada uno reconocerá un
epitope antigénico particular.

Estos linfocitos salen del estímulo como linfocitos T maduros y vírgenes, y se dirigen hacia
los ganglios linfáticos, donde existe una alta probabilidad de encontrar el antígeno. La célula
dendrítica, que es una célula presentadora de antígeno profesional, será la responsable de
llevar el antígeno al ganglio. A nivel del ganglio, las células dendríticas son las únicas
capaces de activar los linfocitos T vírgenes a través de la sinapsis inmunológica.

Una vez activados, los linfocitos T dejan de ser vírgenes y comienza el proceso de
expansión clonal, donde se generan millones de copias y se desarrollan perfiles específicos
para hacer frente al patógeno con el que se está luchando. Estos linfocitos migrarán hacia
distintas partes del organismo para realizar su función.

Después de cumplir su labor, la gran mayoría de las células morirán, pero las que quedan
se convertirán en células de memoria que nos acompañarán el resto de nuestras vidas.
Estas células de memoria se activan de manera más rápida y están preparadas para una
expansión clonal más eficiente en caso de un segundo encuentro con el mismo antígeno.
En resumen, nuestro sistema inmunológico se encuentra preparado y listo para enfrentar un
segundo encuentro con un antígeno previamente reconocido.
Habiendo revisado los linfocitos efectores, comenzaremos con los linfocitos TCD4 efectores.
Los linfocitos TCD4 tienen la característica esencial de la plasticidad, lo que significa que, al
activarse con una célula dendrítica, pueden diferenciarse en diferentes tipos de linfocitos
TCD4 dependiendo de los estímulos presentes en ese contexto. Estos diferentes tipos de
linfocitos TCD4 se denominan perfiles de activación, y los analizaremos a continuación.

¿Qué determina el perfil en el que se diferenciará el linfocito TCD4 virgen? Por un lado, la
célula dendrítica que reconoció y procesó el antígeno, según el tejido y las condiciones en
las que lo hizo, expresará en su superficie receptores específicos y secretará citocinas
específicas. Estos receptores expuestos y las citocinas predominantes en el contexto de la
activación determinarán a qué perfil se diferenciará el linfocito TCD4. Es la forma en que la
célula dendrítica le comunica al linfocito TCD4 de dónde proviene y con qué patógenos está
lidiando, y el linfocito TCD4 responde diferenciándose en el perfil más adecuado para esa
infección.

Las citocinas que estimulan la diferenciación hacia un perfil en particular también pueden
ser secretadas por macrófagos, células NK, NKT y mastocitos, que son células de la
inmunidad innata y contribuyen a comunicar al linfocito TCD4 lo que está sucediendo en el
entorno. La única manera que tienen estas células de comunicarse es mediante la
secreción de citocinas.

Por lo tanto, ahora nos enfocaremos en cada uno de estos perfiles, analizando en detalle
las citocinas que estimulan su diferenciación y expansión clonal, las funciones específicas
de cada perfil y cómo logran ejercer esas funciones.
Esta es la última diapositiva de la clase anterior sobre inmunidad innata. En ella,
observamos a la célula dendrítica activando los linfocitos T. Recordamos que dependiendo
de dónde y por qué fue activada, la célula dendrítica presentará un grupo particular de
receptores y secretará un patrón específico de citocinas que determinarán el perfil de los
linfocitos T activados.

En la diapositiva se muestran tres linfocitos T activados. Es importante tener en cuenta que,

por cada patógeno procesado, solo se activará un número limitado de linfocitos cuyo
receptor de células T (TCR) generado durante la antigenia puede reconocer algún antígeno
del patógeno. Una vez que estos linfocitos T son activados y se diferencian, comienza la
expansión clonal. Esto significa que se generará un ejército de linfocitos T que hayan
reconocido específicamente al patógeno y se hayan diferenciado en el perfil más apropiado
para combatir la infección en curso.

Es importante tener en cuenta que durante una infección pueden activarse varios perfiles de
linfocitos T a la vez, según las necesidades específicas del organismo.
El primer perfil de linfocito Tc4 que vamos a discutir es el Th1. Su diferenciación y
proliferación son principalmente inducidas por la predominancia de la interleucina 12 en el
entorno. La interleucina 12 es producida tanto por células dendríticas como por macrófagos.
Como mencionamos anteriormente, durante la activación de un linfocito Tc4 virgen, esta
interleucina está presente en el contexto de la activación. Por lo tanto, el perfil resultante de
la diferenciación será el Th1.

¿Cuáles funciones cumple el Th1 y cómo las lleva a cabo? Una de las funciones del Th1 es
montar una inmunidad antiviral eficaz mediante la activación de macrófagos, células Natural
Killer (NK) y células CD8, así como estimular el desarrollo de memoria inmunitaria por parte
de los CD8. Interactúa con la inmunidad innata que ya está en funcionamiento, potenciando
sus efectos, y también se comunica con los CD8, a los cuales estimula y favorece el
desarrollo de la memoria inmunitaria. Además, potencia la inmunidad contra bacterias
intracelulares, principalmente, y contra bacterias extracelulares en menor medida. También
participa en la inmunidad contra tumores y en la autoinmunidad.

¿Cómo lleva a cabo estas funciones? Lo hace mediante la secreción de citocinas, como
mencionamos anteriormente. El Th1 produce principalmente interleucina 2 e interferón
gamma. Estas citocinas tienen varias funciones. Por un lado, generan una retroalimentación
positiva sobre sí mismas para favorecer la expansión clonal de este perfil, lo cual aumenta
el número de Th1. Esto se debe a que las propias células Th1 tienen receptores para estas
citocinas y se estimulan a sí mismas para favorecer su crecimiento.

Por otro lado, las citocinas producidas por el Th1 activan plenamente la función microbicida
de los macrófagos, lo cual es importante para combatir infecciones intracelulares o
patógenos que se encuentran dentro de las vacuolas de los macrófagos. La estimulación
por parte del Th1 potencia la respuesta de estas células de la inmunidad innata, que se
vuelven más eficientes en la destrucción de los patógenos que han endocitado y que no se
encuentran dentro de las vacuolas.

En resumen, el perfil Th1 es altamente eficiente en la erradicación de infecciones y trabaja

en conjunto con los linfocitos CD4 Th17, que se detallarán a continuación.

Para la activación del perfil Th2 se requiere la presencia de interleucina 4 durante la

activación del linfocito TCD4 virgen. La interleucina 4 es producida principalmente por
células NKT, basófilos o mastocitos, dependiendo de los estímulos que reciben y la
localización en la cual se reconoce el antígeno.
El perfil Th2 desempeña un papel central en la inmunidad frente a parásitos extracelulares,
como los helmintos, y en el desarrollo de procesos alérgicos como el asma. Además,
modula tanto la respuesta Th1 como Th17, contrarrestando o silenciando sus efectos.
¿Cómo cumple estas funciones?

El perfil Th2 produce principalmente interleucina 4, que promueve el cambio en los linfocitos
B para la producción de anticuerpos del tipo IgE, específicos para infecciones por parásitos
y respuestas alérgicas. También secreta interleucina 5 y 9, que reclutan eosinófilos y
mastocitos a los aparatos respiratorios y digestivos. Estas células desempeñan un papel
central en infecciones por parásitos y alergias, y el linfocito Th2 estimula su función a través
de las citocinas liberadas.

Además, el perfil Th2 secreta citocinas que actúan sobre las células epiteliales y musculares
lisas, estimulando la producción de secreciones mucosas y la hiperreactividad bronquial.
Estas citocinas refuerzan los mecanismos de barrera en las mucosas. También promueven
la remodelación de la vía aérea, que se caracteriza por daño en el epitelio bronquial,
hipertrofia y hiperplasia del músculo liso, aumento de las células caliciformes que secretan
moco y un proceso de angiogénesis con mayor permeabilidad de los vasos sanguíneos.
Todo esto contribuye al aumento del proceso inflamatorio.

En el caso de infecciones por helmintos, el perfil Th2 actúa sobre las mucosas y la
musculatura intestinal, generando un ambiente hostil para el parásito y promoviendo su
evacuación a través del tracto intestinal. Esto se logra mediante el aumento del movimiento
peristáltico para eliminar rápidamente los parásitos que se encuentran en un ambiente
desfavorable.
Otro de los perfiles a los que puede diferenciarse el linfocito T es el Th17. Este perfil se
caracteriza por ser proinflamatorio, y su diferenciación es estimulada por citocinas de este
tipo presentes en su entorno de activación, como la interleucina 1 y la interleucina 6.
Además, se postula que otras citocinas, como el factor de crecimiento tisular Beta, también
podrían estar involucradas en su diferenciación.

Por otro lado, la presencia de interleucina 21 y 23 estimula la expansión clonal del perfil
Th17, es decir, promueve el aumento en el número de células que pertenecen a este perfil
en particular.
Los linfocitos Th17 actúan reforzando la actividad de los Th1. Constituyen una primera línea
de defensa de la inmunidad adaptativa y se encuentran principalmente en las mucosas,
como las del tracto gastrointestinal, el aparato respiratorio y la piel. También desempeñan
un papel destacado en la autoinmunidad, aunque no es relevante para nuestra materia.

Estos linfocitos ejercen sus efectos mediante la producción de citocinas. La interleucina 17

(IL-17) es la principal citocina secretada por los Th17 y media la mayoría de sus acciones
inflamatorias. Estimula la producción de citocinas proinflamatorias en otras células, así
como la producción de mucinas, péptidos antimicrobianos y metaloproteasas, que
promueven la infiltración del tejido infectado y estimulan el foco inflamatorio, principalmente
en los neutrófilos. La IL-17 es un importante nexo entre la inmunidad adaptativa y la innata.

Además de la IL-17, los Th17 secretan la interleucina 21, una citocina proinflamatoria que
actúa sobre una variedad de células, estimulando tanto a los linfocitos B como a los
linfocitos Tc4, los foliculares y también amplifica la respuesta Th17 (es autocrina). También
estimula a los linfocitos Tc8 y a las células natural killer (NK). Otra citocina secretada por los
Th17 es la interleucina 22, que actúa sobre los queratinocitos (células de la piel), las células
epiteliales endoteliales (del revestimiento de los vasos sanguíneos) y los fibroblastos.
Además de sus efectos proinflamatorios, la IL-22 también contribuye a la reparación de
tejidos.

En resumen, los linfocitos Th17 secretan una variedad de citocinas proinflamatorias que
estimulan la respuesta inmunitaria en los tejidos epiteliales y promueven la infiltración de
células inflamatorias, contribuyendo así a la defensa contra infecciones por bacterias
extracelulares y hongos, cuando la acción de los Th1 es insuficiente.
Otro de los perfiles de los linfocitos CD4 es el linfocito T folicular helper (Tfh), y ahora vamos
a entender por qué se le llama así. La señal que induce la diferenciación del linfocito virgen
hacia este perfil particular se basa en la generación de una interacción intensa y duradera
durante la activación. Es decir, cuando el receptor de células T (TCR) se une al antígeno en
el contexto del complejo principal de histocompatibilidad tipo II, esta unión debe ser fuerte y
duradera. No son las citocinas las que reconocen esta interacción, sino más bien la calidad
de esta interacción en la sinapsis inmunitaria.
Los linfocitos Tfh son responsables de colaborar en la activación de otras células del
sistema inmunitario adaptativo, específicamente los linfocitos B, que son los encargados de
sintetizar anticuerpos. Esto ocurre en el borde del folículo primario en los órganos linfáticos
secundarios. Veremos más adelante que los linfocitos B pueden reconocer el antígeno
directamente sin necesidad de una célula presentadora de antígeno, pero requieren la
colaboración de los linfocitos Tfh. Esto se conoce como colaboración T-B, que confirma que
ambos reconocieron el mismo antígeno y que es apropiado comenzar la síntesis de
anticuerpos.

Si el linfocito reconoce su antígeno pero no se produce la colaboración con un linfocito Tfh,

su activación estará incompleta y morirá por apoptosis.

Los linfocitos Tfh tienen receptores para la citocina CXCL13, que se produce en el folículo
de los órganos linfáticos secundarios. Esto permite que los linfocitos Tfh migren hacia ese
folículo y establezcan contacto con los linfocitos B. Es decir, tienen un receptor específico
para una quimiocina que se encuentra en ese folículo donde se encuentran los linfocitos B.

¿Cómo ejercen esta colaboración? Por un lado, los linfocitos Tfh entran en contacto directo
con los linfocitos B, lo cual se detallará en la próxima clase sobre los linfocitos B. Además,
secretan citocinas necesarias en el centro germinal, donde se encuentran los linfocitos B en
expansión. Estas citocinas, principalmente la interleucina 21, y también la interleucina 4 y la
interleucina 10, estimulan todos estos procesos de diferenciación de los linfocitos B en
plasmocitos productores de anticuerpos o células B de memoria.
El último grupo de linfocitos CD4 son los linfocitos T reguladores o Tregs. Estas células
pueden originarse como reguladores directamente en el timo, ejerciendo su efecto. Estas se
conocen como Tregs naturales. También pueden ser linfocitos T vírgenes que se activan en
la periferia y se diferencian en este perfil, similar a lo que ocurre con los otros perfiles. A
este tipo de Tregs se les llama Tregs inducibles.

La diferenciación de las Tregs inducibles se produce en condiciones inmunológicas

específicas. Su función, como su nombre indica, es regular negativamente la respuesta
inmunitaria. Esto implica silenciar, por ejemplo, células T y B que son autoreactivas, lo cual,
de no ser controlado, podría dar lugar a la autoinmunidad. Además, las Tregs también
modulan los mecanismos propios de la inmunidad antiinfecciosa.

Las principales citocinas mediante las cuales ejercen su efecto son la interleucina 10 y el
factor de crecimiento tisular Beta (TGF-beta). Estas citocinas son fundamentales para
mediar la función inmunosupresora de las Tregs y controlar la respuesta inmunitaria
excesiva o autoreactiva.
Otro tipo de linfocitos que se desarrollan en el timo son los linfocitos CD8 vírgenes. Su
activación sigue un proceso similar al de los linfocitos CD4, pero con algunas
particularidades. Los linfocitos CD8 reconocen al complejo mayor de histocompatibilidad de
tipo 1 (MHC-I) y requieren una señal de coestimulación más intensa para generar memoria
inmunológica en comparación con los linfocitos CD4.

Para lograr esta mayor intensidad de señal, es necesario que la célula dendrítica haya
interactuado y activado previamente a un linfocito CD4. Esta interacción estimula a la célula
dendrítica y aumenta la expresión de moléculas coestimuladoras en su superficie. Cuando
esta misma célula dendrítica entra en contacto con un linfocito CD8, habrá una mayor
cantidad de receptores disponibles para la unión, lo que resulta en una señal de
coestimulación más intensa.
Estas células desempeñan un papel fundamental en la inmunidad contra infecciones
intracelulares, incluyendo infecciones virales, así como en la respuesta general contra
ciertas bacterias y parásitos.

Como hemos mencionado, los linfocitos son productores importantes de citocinas que
estimulan a otras células para potenciar su respuesta. Los linfocitos CD8 también producen
citocinas inflamatorias potentes, como el interferón gamma, que activa macrófagos y
promueve la diferenciación hacia el perfil Th1. De esta manera, los linfocitos CD8 trabajan
en conjunto con los linfocitos CD4 Th1.

Además de su función citocítica, los linfocitos CD8 también tienen la capacidad de ejercer
daño directo sobre las células infectadas mediante el mecanismo de citotoxicidad. Este
proceso implica la liberación de granzimas y perforinas, así como la interacción del sistema
Fas-FasL, que hemos explicado previamente, y que también es utilizado por las células
natural killer (NK).
Ya casi terminando esta diapositiva, me gustaría mencionar otras células T no
convencionales. Aunque la mayoría de los linfocitos T son CD4 y CD8, existen poblaciones
más pequeñas de linfocitos T que tienen características diferentes y probablemente
desempeñan funciones especializadas en la defensa del organismo. Dos de los grupos
mejor definidos son los linfocitos Tγδ y los NKT, ambos actúan en etapas tempranas de los
procesos infecciosos y comparten propiedades de las células de la inmunidad innata y
adaptativa, ubicándose en la interfaz de ambas, sin pertenecer completamente a ninguna de
ellas.

A la izquierda de la tabla, tenemos a los linfocitos Tγδ, los cuales poseen receptores
compuestos por cadenas γ y δ en lugar de las cadenas α y β del TCR que hemos visto
anteriormente. Estos linfocitos no reconocen una amplia variedad de antígenos y no
necesitan que las células presentadoras de antígenos los procesen. Pueden activarse
directamente mediante el reconocimiento de antígenos no específicos o en respuesta a
citocinas. Se encuentran en mayor concentración en las mucosas y la piel. Aunque
representan aproximadamente el 5% de la población total de linfocitos T en estas
localizaciones, sus funciones aún no están completamente determinadas. Se sabe que
participan en la inmunidad contra patógenos intracelulares y extracelulares, así como en la
respuesta contra células tumorales. Además, pueden modular la respuesta de otras células
del sistema inmunitario. Ejercen sus efectos mediante la secreción de citocinas compartidas
por varias de las células que hemos visto anteriormente, como los Th1, Th2 y Th17, y
también pueden ejercer citotoxicidad.
A la derecha de la tabla, tenemos a las células NKT, cuyo nombre se debe a que poseen
receptores tanto de linfocitos T como de células natural killer (NK). Su TCR reconoce
principalmente antígenos lipídicos presentados en un complejo mayor de
histocompatibilidad no clásico. Sus funciones son similares a las de los linfocitos Tγδ, pero
también están implicados en patologías autoinmunes y alérgicas.