Ariel Carrillo Gtz.
Repaso Ordinario Farmacología
Antidepresivos.
Major deppressive disorders.
1 Depression is a common and often chronic disorder that may manifest at anytime in one’s life. Diagnostic
criteria for major depression include a minimum of five symptoms persisting for at least two weeks. One of
these symptoms must be either depressed mood or anhedonia. Suicidal ideation should be assessed in all
patients
2.- A variety of treatment modalities are available for the management of depression. These include prescription
medications, psychotherapy ,and herbal preparations and dietary supplements. Prescription medications
and/or psychotherapy are indicated for depressive symptoms that are moderate to severe in nature..
3.-All of the prescription medications that are currently available are equally effective and possess the same
delayed onset of therapeutic effects. Selection of an antidepressant is based on many factors, including previous
response to medication, age, reproduction status, and both medical and psychiatric comorbidities
4.-Antidepressants have also been associated with a wide variety of drug interactions and consideration should
be made for the safety of combining medications as well.
5.-SSRIs are regarded as the initial treatment of choice for most depressed patients. They are inexpensive,
effective for comorbid anxiety conditions, and possess a lower side-effect burden than other antidepressants
overall. Side effects are generally mild and transient.
6.- The goal of antidepressant treatment is the complete amelioration of symptoms (i.e., remission). To achieve
this, patients will need close and frequent follow-up, as well as individual titration and adjustment of their
medication regimens. Once remission is achieved, the general recommendation is to continue the effective
antidepressant regimen for a minimum of six months.
7.-Because less than half of depressed patients will achieve remission with the first antidepressant selected,
clinicians should have a comprehensive understanding of the role alternative antidepressants may have in
optimizing outcomes. Clinicians should be familiar with augmentation strategies, as well as the merits of
switching antidepressants in patients with an incomplete response
8.- Depression in the elderly can be more difficult to recognize and treat than depression in younger patients.
Medical etiologies of depressive symptoms must be ruled out and drug selection must take into consideration
the potential interaction of medication-related adverse effects and medical comorbidities.
Fármacos antidepresivos.
La depresión es una enfermedad mental cuya prevalencia se estima en entre el 3 y el 5% y que, a lo largo de la
vida, puede afectar a entre un 10 y un 20% de la población adulta, con un riesgo dos o tres veces mayor en
mujeres que en hombres.
En la depresión predomina una serie de síntomas, como son la pérdida del ánimo, del humor o del interés por
las actividades usuales, la fatiga, los sentimientos de inutilidad, la falta de concentración, los deseos de muerte,
la pérdida de apetito o de peso, el insomnio, la agitación o el retraso psicomotor, etc..
Toda o parte de esta sintomatología depresiva forma parte evidentemente, de manera más o menos intensa, de
las fluctuaciones de humor propias de cualquier individuo.
Sin embargo, cuando varios de estos síntomas se mantienen presentes de forma constante, la depresión debe
ser tratada.
En general, se estima que cerca del 90% de los pacientes depresivos jamás son visitados por un médico; como
consecuencia de ello, no pueden ser diagnosticados y tratados.
Del restante 10-12%, la gran mayoría es tratada por un médico general, y los que alguna vez en su vida acuden al
psiquiatra representan un porcentaje muy bajo.
Los trastornos depresivos son muy heterogéneos y su clasificación no es fácil. De hecho, muchos consideran a la
depresión más como un síndrome que como una enfermedad.
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La división entre depresión neurótica o psicótica hace referencia, en el segundo caso, más que a la aparición de
delirios o alucinaciones, al grado de gravedad e incapacitación que produce un cuadro depresivo concreto. La
alternativa primaria o secundaria se refiere a la existenciade causas somáticas desencadenantes o no.
Se distingue entre depresión unipolaro bipolar según exista sólo un síndrome depresivo o se alterne éste con
fases de exaltación (manía o hipomanía).
La manía representa casi exactamente el extremo opuesto de la depresión y se caracteriza por actitudes
exultantes, entusiasmo no relacionado con las circunstancias y confianza excesiva en sí mismo.
De acuerdo a la Asociación Psiquiatrica Norteamericana, se distinguen 3 subtipos de depresión.
Trastorno depresivo mayor (unipolar o bipolar), trastornos ciclotímicos o distímicos y trastornos depresivos
atípicos (unipolares o bipolares).
Los trastornos del ánimo y la ansiedad son las enfermedades psíquicas más comunes y cada una afecta incluso a
10% de la población general estadounidense en algún momento de su vida.
Factores genéticos de la depresión.
La depresión es en buena parte heredable, y se considera que el 40-50% del riesgo de depresión es genético, si
bien no se han identificado los genes específicos responsables.
Un análisis realizado en una familia de la comunidad de los Amish, grupo de gran homogeneidad genética
radicado en Pensilvania, mostró que existe una secuencia en el brazo corto del cromosoma 11 que predispone
al trastorno bipolar.
La localización en la misma región autosómica del gen para la tirosina hidroxilasa, la enzima que determina la
velocidad de síntesis de noradrenalina, llevó a relacionar este hallazgo con la hipótesis noradrenérgica de la
depresión.
Factores Neuroquímicos de la depresión.
Desconocemos con precisión las áreas y regiones cerebrales que pueden estar afectadas en la depresión, si bien
podemos deducirlas a partir de los síntomas más importantes.
Se han encontrado ciertos signos neurodegenerativos en el hipocampo y la corteza prefrontal de algunos
pacientes con depresión.
Las regiones cuyo estudio más atención merecen son el hipocampo y las regiones frontales de la corteza
cerebral responsables de las alteraciones cognitivas y pérdida de memoria ejecutiva quea veces se observa.
La acción mantenida de factores estresantes como elementos que contribuyen a facilitar la depresión apunta al
eje hipotálamo-hipofisario marcado por la hiperactividad CRF-ACTH y al sistema hipotalámico Melanin
Concentrating Hormone (MCH).
Es de destacar también el aumento de actividad glutamatérgica y la reducción de la función gabaérgica que se
observa en un buen número de pacientescon depresión.
Se señala igualmente la posibilidad de que en la depresión exista una pérdida de la capacidad de plasticidad
sináptica en respuesta al estrés, expresada a través de una pobre respuesta a los factores neurotróficos.
Ello estaría en relación con una menor capacidad para mantener el nivel de neurogénesis que se aprecia en el
cerebro adulto.
Teoría monoaminérgica de la depresión. PONER LO DE LA IMAGEN.
Clasificación de los fármacos antidepresivos.
Para el tratamiento de los distintos subtipos de depresión existe una amplia gama de fármacos desarrollados a
partir de la década de 1950.
En esa década se puso de manifiesto que la iproniazida, fármaco pensado inicialmente como tuberculostático,
inhibía la enzima monoaminooxidasa (MAO) y elevaba el estado de ánimo.
después se estudia la imipramina, un compuesto tricíclico inspirado en la estructura de las fenotiazinas y
concebido como neuroléptico, en el que se encontró casualmente una acción antidepresiva.
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estos fármacos fueron los primeros representantes de los dos grandes grupos de antidepresivos:
o antidepresivos tricíclicos, que bloquean en mayor o menor grado la recaptación de las aminas biógenas
noradrenalina y serotonina, cuyo prototipo es la imipraminao la amitriptilina.
o inhibidores de la MAO (IMAO), como,por ejemplo, la iproniazida o la fenelzina.
Fármacos bloqueantes de la recaptación de aminas.
Antidepresivos tricíclicos.
Conforman un grupo relativamente homogéneo que deriva del prototipo imipramina, y que se caracteriza por
inhibir en proporción variable la recaptación de noradrenalina y serotoninay por bloquear receptores de
diversas aminas biógenas.
En función de la naturaleza de ciclo central de su estructura, de siete eslabones, se clasifican en:
a) Ciclo sin heteroátomos: amitriptilina, nortriptilina,butriptilina, protriptilina (derivados de
dibenzociclohepteno);amineptina, noxiptilina.
b) Ciclo con un heteroátomo, que preferentemente es
nitrógeno:imipramina,desipramina,clomipramina,lofepraminatrimipramina, opipramol (derivados
dedibenzoazepina),o también oxígeno: doxepina, o azufre.
c) Ciclo con más de un heteroátomo: dibenzepina (unadiazepina), amoxapina (una oxazepina) y tianeptina (una
tiazepina).
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina,
sertralina y citalopram, pueden considerarse un grupo aparte.
efectos terapéuticos muy próximos a los de los tricíclicos.
De hecho, la clomipramina es también un inhibidor relativamente selectivo de la recaptación de serotonina, si
bien su metabolito desmetilado es un potente inhibidor de la recaptación de noradrenalina.
Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina.
Comparten esta acción fundamental con los del grupo ( ADT)., pero se distinguen de ellos en que afectan de
manera muy diferente a otros receptores y, por ello, sus efectos secundarios son muy distintos. Están
representados por la venlafaxina,la duloxetina y el milnazipram.
La venlafaxina es un inhibidor algo más potente de la recaptación de serotonina que de la noradrenalina y
carece virtualmente de afinidad sobre los receptores muscarínicos o α1-adrenérgicos, lo que determinará una
ausencia de efectos secundarios anticolinérgicos o hipotensores.
Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina.
fármacos con propiedades muy dispares. El iprindol carece en principio de propiedades bloqueantes de la
recaptación de aminas.
La mianserina posee una potente actividad antagonista α1 y α2.
La mirtazapina, relacionada estructuralmente con la mianserina, bloquea y α2-adrenérgicos presinápticos y,
consiguientementeaumenta la liberación central de serotonina y noradrenalina; bloquea intensamente
receptores H.
El bupropión inhibe la recaptación de dopamina y noradrenalina pero no la de serotonina.
Acciones farmacológicas.
La multiplicidad de afinidades de los antidepresivos por los transportadores de noradrenalina y serotonina, así
como por los diversos tipos y subtipos de receptores noradrenérgicos(α1, α2) serotonérgicos (5-HT2),
histamínicos (H1) y colinérgicos(muscarínicos) dotan al grupo de un heterogéneo espectro de acciones
complejas.
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Conviene diferenciar, sin embargo, las acciones que van a favorecer la transmisión serotonérgica y
noradrenérgica como consecuencia de la inhibición de la recaptación del transmisor y de la facilitación de su
liberación (p. ej., por antagonismo en auto y heterorreceptores), de aquellas otras que van a contribuirá la
presencia de reacciones adversas.
La mayoría de los fármacos antidepresivos no modifica el estado de ánimo en individuos sanos.
En general, no producen efectos euforizantes y, por consiguiente, no son fármacos que puedan crear adicción.
En pacientes depresivos deben transcurrir, salvo en contadas excepciones, al menos0-15 días de tratamiento
para que se empiece a manifestar el efecto antidepresivo, dato que dificulta la comprensión de los mecanismos
bioquímicos.
Uno de los actuales objetivos terapéuticos es acortar esta fase de latencia en la que todavía no aparece el efecto
antidepresivo.
Este efecto no se manifiesta como euforizante sino más bien como supresor de las ideas o los sentimientos
depresivos.
El espectro de la acción antidepresiva o la rapidez de esta acción no presentan diferencias acusadas entre los
distintos fármacos, sino que son más claras las diferencias en la aparición y la gravedad de los efectos
secundarios.
Todos los antidepresivos continúan siendo referibles al prototipo, imipramina, que, junto con la amitriptilina y la
clorimipramina son los antidepresivos más utilizados en la práctica clínica.
Mecanismo de la acción antidepresiva.
El mecanismo más comúnmente aceptado, pese a sus limitaciones e incluso contradicciones, es la inhibición
específica que los antidepresivos provocan sobre la actividad de las moléculas transportadoras de serotonina y
noradrenalina en la membrana presináptica de las respectivas neuronas cerebrales.
En consecuencia, aumenta la concentración de ambas aminas en el espacio sináptico y la activación de los
correspondientes receptores serotoninérgicos y noradrenérgicos,tanto en la membrana postsináptica como en
la presináptica.
En este último caso, tanto los autorreceptorescomo los heterorreceptores, sean en el soma o en la
propia terminación neuronal.
El dato clínico incontrovertible de que la eficacia antidepresiva tarde 2 o 3 semanas en iniciarse, a pesar de que
la acción y respuesta bioquímicas son inmediatas.
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La atención hacia mecanismos adaptativos y reguladores que pueden aparecer como consecuencia del aumento
de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA) en el espacio sináptico y la consiguiente modificación en la actividad
de los diversos receptores monoaminérgicos.
En cuanto a la 5-HT, la inhibición de su recaptación y consiguiente incremento en el espacio sináptico produce
inicialmente la activación de receptores 5-HT1A y 5-HT1B (autorreceptores del soma) y 5-HT1D (autorreceptores
en terminales), con inhibición de la actividad de la neurona 5-HT y de la liberación de 5-HT, lo que contrarrestará
el aumento inicial de 5-HT en el espacio sináptico. Pero a la larga hay desensibilización de los receptores 5-HT1
con restauración de la liberación del transmisor.
Simultáneamente hay desensibilización de receptores 5-HT2A que, por ser heterorreceptores inhibidores en
neuronas noradrenérgicas, facilitará la liberación de NA, contribuyendo así también a la acción antidepresiva.
A favor de esta hipótesis está la eficacia de la mirtazapina que aumenta la neurotransmisión NA y 5-HT mediante
el bloqueo de5 HT2A y α2-adrenérgicos centrales situados en localización presináptica. Este bloqueo origina un
aumento de liberación de NA y 5-HT, lo que parece determinante de una mayor rapidez en la instauración del
efecto antidepresivo.
La inhibición de la recaptación de noradrenalina incrementa su presencia en el espacio sináptico.
Esto activará los adrenoceptores α2 (autorreceptores) y ello produce inicialmente inhibición de la liberación del
transmisor, pero a la larga se produce desensibilización de los adrenoceptores α2 y restauración de la liberación
de NA (y de 5-HT, en cuyas neuronas actúan como heterorreceptores).
En definitiva, los antidepresivos tratan de normalizar por mecanismos a corto y largo plazo la disfunción de los
sistemas monoaminérgicos cerebrales
Cada antidepresivo ejerce una acción última determinada, que depende de su capacidad relativa para actuar
sobre el sistema serotonérgico y noradrenérgico.
Se podría resumir diciendo que poseen predominio de acción noradrenérgica la protriptilina, la nortriptilina, la
desipramina, la reboxetina y la maprotilina; predominio de acción serotonérgica todos los inhibidores selectivos,
y actividad mixta la imipramina, la amitriptilina ,la clomipramina, la duloxetina y, en menor grado, la venlafaxina.
Diversos estudios han introducido la idea de que en el estrés crónico y en la depresión se instauran mecanismos
que favorecen la apoptosis neuronal, reducen la neurogénesis en el hipocampo y disminuyen el volumen de
algunas áreas corticales.
Se ha comprobado que la administración crónica de antidepresivos aumenta la proliferación neuronal en el giro
dentado, un efecto que puede estar relacionado con la activación de receptores 5-HT1A.
Acción ansiolíitica y sedante.
La distinción entre trastornos de ansiedad y depresión no siempre es muy neta y existe un grupo importante de
pacientes en los que se superponen ambos síndromes hasta el punto de que algunos manuales de clasificación
psiquiátrica adoptan una categoría de estados mixtos de ansiedad-depresión.
De hecho, los trastornos de pánico (ansiedad intensa con síntomas vegetativos) tienden hoy día a considerarse
trastornos afectivos que responden a menudo a los antidepresivos.
En el tratamiento de las neurosis de ansiedad, de la agorafobia y otras fobias, de la bulimia y de los trastornos
obsesivo-compulsivos también se emplean con éxito varios antidepresivos.
En general, los ISRS al parecer son algo más eficaces que los tricíclicos en el tratamiento de los componentes de
ansiedad de la depresión.
La acción sedante se ha asociado tradicionalmente al bloqueo de los receptores α1-adrenérgicos histamínicos
(H1) centrales y existen antidepresivos.
Absorción y biodisponibilidad.
Casi todos los antidepresivos se absorben satisfactoriamente después de ingeridos.
Las dosis altas de los antidepresivos tricíclicos fuertemente anticolinérgicos (cuadro 17-1) puede lentificar la
actividad de vías gastrointestinales.
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Pueden prolongar el tiempo de vaciamiento estomacal, con lo cual la absorción del fármaco es más lenta o
irregular y complica el tratamiento de la sobredosificación aguda.
Distribución y vigilancia de los valores en suero.
Una vez absorbidos, los antidepresivos tricíclicos se distribuyen ampliamente.
Son fármacos relativamente lipófi los y están muy unidos a las proteínas plasmáticas y a componentes de los
tejidos, lo que da pie a volúmenes de distribución aparentes grandes, que con algunos antidepresivos pueden
ser de hasta 10 a 50 L/kg.
Farmacocinética.
La tendencia de los antidepresivos tricíclicos y de sus metabolitos de anillo hidroxi relativamente cardiotóxicos a
acumularse en el tejido cardíaco, se suma a sus riesgos de cardiotoxicidad.
De manera clásica a concentraciones de alrededor de 100 a 250 ng/ml. Pueden esperarse efectos tóxicos de los
antidepresivos tricíclicos a concentraciones séricas mayores de 500 ng/ml, y las cifras de más de 1 μg/ml pueden
resultar letales.
Metabolismo, semivida y duración del efecto.
o Los antidepresivos tricíclicos se oxidan por medio de enzimas microsómicas hepáticas, lo cual va seguido por
conjugación con ácido glucurónico.
o La conjugación de metabolitos hidroxilados en anillo con ácido glucurónico extingue cualquier actividad
biológica restante. Los metabolitos N-desmetilados de algunos antidepresivos tricíclicos son
farmacológicamente activos
La alta liposolubilidad de los antidepresivos determina que atraviesen también la barrera placentaria y que
pasen a la leche materna, donde pueden alcanzar concentraciones elevadas.
La semivida de eliminación es alta y, si bien usualmente se sitúa entre 10 y 20 h, puede llegar a alcanzar las 80 h
(protriptilina) o incluso más en pacientes de edad avanzada
En función de esta alta semivida, suelen ser suficientes una o dos administraciones diarias de fármaco para
conseguir un efecto terapéutico.
Las concentraciones plasmáticas de antidepresivos tricíclicos a las que se manifiesta un efecto terapéutico
suelen estar comprendidas entre 50 y 300 ng/mL, y en general empiezan a aparecer efectos tóxicos a partir de
concentraciones de 0,5-1 μg/mL.
Interacción de las isoenzimas del citocromo P450.
El metabolismo de muchos de los antidepresivos depende en gran medida de la actividad de las CYP del hígado.
Casi todos los fármacos tricíclicos son oxidados extensamente por CYP1A2.
Algunos antidepresivos, además de ser sustratos para el metabolismo de CYP, también inhiben la eliminación
metabólica de otros fármacos y a veces producen interacciones medicamentosas clínicamente importantes.
Tolerancia y dependencia física.
El uso ininterrumpido de los fármacos tiende a originar moderada tolerancia a los efectos sedantes y autónomos
de los antidepresivos tricíclicos y a las náuseas iniciales que suelen surgir con el uso de los inhibidores de la
recaptación de serotonina.
Reacciones adversas e interacciones.
Los efectos adversos de los antidepresivos pueden llegar a manifestarse con reacciones de cierta importancia
hasta en 5% de los pacientes.
Por eso, en general los que producen más reacciones adversas son los antidepresivos tricíclicos.
Mientras que los ISRS y los nuevos antidepresivos son mejor tolerados y tienen menos riesgo de intoxicación.
La mayoría de los efectos secundarios disminuyen durante las primeras semanas
Efectos anticolinérgicos.
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Son muy apreciables en el caso de los tricíclicos con amina terciaria, y algo menos en los de amina secundaria.
Se debe al bloqueo muscarínico, tanto periférico como central,por lo que provocarán sequedad de boca,
retención urinaria,estreñimiento y visión borrosa, en función de la dosis y de la edad y la susceptibilidad del
paciente.
Efectos cardiovasculares.
Los tricíclicos producen hipotensión postural, palpitaciones y taquicardia, aunque también puede aparecer
depresión directa del miocardio.
La hipotensión postural deriva del bloqueo de los receptores α1-adrenérgicos, mientras que la taquicardia se
produce como consecuencia del bloqueo de la recaptación de noradrenalina y del efecto antimuscarínico.
La hipotensión postural y la producción de arritmias pueden limitar gravemente el uso de antidepresivos, sobre
todo en pacientes con trastornos cardíacos.
Son preferibles en estos casos los bloqueadores selectivos de la recaptación de serotonina o los nuevos
antidepresivos, con los que en principiolos efectos secundarios de índole cardiovascular son mucho menos
graves.
Otros efectos.
La sedación es un efecto central que puede ser beneficioso o indeseable, según el caso, y que se considera,
como ya se comentó,en función de la acción bloqueadora sobre receptores α1-adrenérgicos e histamínicos H1.
Es muy visible en el caso de los tricíclicos de amina terciaria y, dentro de los nuevos antidepresivos, en el caso de
la mirtazapina y trazodona.
Los antidepresivos tricíclicos también pueden llegar a producir crisis convulsivas al rebajar el umbral necesario
para que tenga lugar la descarga; con bupropión y maprotilina el riesgo puede ser elevado.
El aumento de peso es característico de los tricíclicos. LosISRS suelen producir inicialmente anorexia y pérdida
de peso, pero suele ser un efecto pasajero.
Los ISRS suelen provocar molestias gastrointestinales en forma de dispepsia, diarrea o náuseas
Todos ellos pueden producir disfunción sexual en forma de impotencia, reducción de la eyaculación o
anorgasmia.
Se ha descrito asimismo exceso de sudoración y otras reacciones más específicas, como hepatitis alérgica,
erupciones dérmicas o fotosensibilidad.
Intoxicaciones.
Dada la tendencia al suicidio de algunos enfermos depresivos, la frecuencia de intoxicación por
sobredosificación es elevada, por lo que es conveniente que el paciente depresivo grave no disponga libremente
de grandes cantidades de medicamento.
Más de 1 g de Imipramina provoca intoxicación grave.
Los síntomas de la intoxicación representan una exacerbación de los efectos secundarios antes comentados; de
ahí que, en principio, el riesgo sea algo menor con los ISRS y los nuevos antidepresivos.
La toxicidad cardiovascular se manifiesta con taquicardia sinusal o supraventricular, extrasístoles, taquicardia y
fibrilación ventricular, que pueden producir muerte súbita.
En la medida en que los antidepresivos inhiben la recaptación de noradrenalina, potencian las acciones
farmacológicas de esta amina biógena.
Sin embargo, bloquean la acción de aquellos compuestos que para ejercer sus efectos farmacológicos deben
incorporarse a la terminación presináptica utilizando el mismo mecanismo de transporte que la noradrenalina.
También potencian , como es lógico, la acción de los IMAO y se han descrito alguna vez efectos neurotóxicos, si
bien pueden administrarse en forma conjunta, controlando adecuadamente el desarrollo del tratamiento.
Desde un punto de vista farmacocinético, varios fármacos(fenitoína, aspirina, fenotiazinas, etc.) pueden
desplazar la fijación de los antidepresivos a las proteínas plasmáticas.
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Por mecanismos no bien conocidos, los antidepresivos tricíclicos potencian fuertemente los efectos del alcohol y
se han llegado a registrar muertes por depresión respiratoria tras la ingestión de cantidades normales de una
bebida alcohólica.
Síndromes depresivos.
Se estima que alrededor del 40% de las depresiones remite de forma espontánea.
Mediante la utilización de fármacos antidepresivos, es posible llegar a alcanzar el 70-85% de remisiones.
Suele hablarse de una fase de remisión (2-4 semanas) y de una fase de continuación (6-12 meses), pero en
ocasiones es preciso entrar en una fase de mantenimiento.
El tratamiento debe complementarse con una psicoterapia adecuada.
Si bien los antidepresivos tricíclicos son muy utilizados, en la actualidad se tiende a iniciar el tratamiento con
alguno de los ISRS, de acuerdo con la menor incidencia de reacciones adversas que suelen presentar.
La utilización del tricíclico suele representar una segunda opción cuando la eficacia del inhibidor de la
recaptación de serotonina no es suficiente.
Fases del tratamiento depresivo.
Fase de remisión: antidepresivos tardan 2-4 semanas en ejercer su efecto.
Fase de continuación: Debe durar entre 6 y 12 meses.
Fase de mantenimiento: mas duradera, se recomienda en casos de mala evolución.
