Principios de epigenética clínica
GENÉTICA – SESIÓN 4
Carrera de Medicina Humana Ciclo académico: 2025 – II
Resultados del Aprendizaje de la sesión
Al final la Sesión, el estudiante:
Explica los principales mecanismos
epigenéticos y su papel en la
regulación de la expresión génica, así
como su impacto en el desarrollo y las
enfermedades humanas.
2
REFLEXIÓN DESDE LA EXPERIENCIA
Ejemplo 1
3
Reflexión desde la experiencia
Para empezar la clase:
Durante la II Guerra Mundial, se realizaron experimentos sobre seres humanos. Un experimento a gran escala fue
“La gran hambruna de invierno holandés” (1944-1945). Miles de personas fueron sometidas a restricciones
alimentarias, incluyendo madres gestantes y recién nacidos.
¿La restricción de alimentos influyo sobre las personas a largo plazo? ¿Por qué?
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https://youtu.be/fUEg9sdYeYA?si=CljdCPt1LxrIIa1X
Contenido
1.- Introducción: Definición, histona, nucleosomas, cromatina.
2.- La cromatina: tipos y remodelación
3.-Mecanismos epigenéticos: metilación del ADN, impronta genética, etc
4.- Ejemplos de epigenética en humanos: Cáncer, hemoglobina
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DESARROLLO DEL TEMA
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1.- Introducción: ¿Qué es Epigenética?
• Cambios heredables sobre la expresión génica sin la generación de variantes genéticas
Material Factores
Respuesta
genético ambientales
CROMATINA Edad Adaptación
(ARNm) Dieta Defensa
➢ Desarrollo embrionario
➢ Diferenciación tisular
Regulación epigenética ocurre durante: ➢ Impronta genética
➢ Inactivación del X
➢ Metilación de islas CpG en patologías
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1.- Introducción
¿Qué elementos son influenciados?
MATERIAL GENÉTICO
ENZIMAS
• Escritores epigenéticos (writers)
• Borradores epigenéticos (erasers)
1.- CROMATINA ARNm
• Lectores epigenéticos (readers)
↓
MARCADORES EPIGENÉTICOS
ADN HISTONAS Transcripción
8
1.- Introducción
El ADN se organiza en cromatina
CROMATINA NÚCLEO CELULAR
Cadena larga dispuesta en ADN + PROTEÍNAS = CROMATINA
doble hélice en el núcleo Histonas
asociado a proteínas No histonas → Descondensación
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1.- Introducción
Cromatina: las Histonas
Proteínas que condensan el ADN, a manera de un collar de
cuentas (11nm): H1, H2A, H2B, H3, H4
Cromosomas: 1, 6, 12
➢ Altamente básicas
➢ Policatiónicas
Organización genómica de los genes de Histonas en humanos
H1 H2A H2B H3 H4
#genes 6 16 22 14 15
https://doi.org/10.1186/s
13148-021-01057-x
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1.- Introducción
Lisinas (K) y Argininas (R) son los residuos más abundantes
Reparación del
ADN (Rotura doble
cadena
Deleciones, metástasis
https://doi.org/10.3390/genes8080196 11
1.- Introducción
Cromatina: los Nucleosomas
Asociación de los filamentos del ADN con 8 histonas (dímeros de H2A, H2B, H3, H4; excepto
H1)
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1.- Introducción
Empaquetamiento del ADN en la cromatina
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2.- La cromatina: Se presenta en eucromatina y
heterocromatina
2.- La cromatina
Eucromatina
Célula pancreática Eritrocito diferenciado
• Menos densa al microscopio
electrónico.
• Interior del nucleoplasma.
• ADN activo para la síntesis de
ARN
https://vmicro.iusm.iu.edu/hs_vm/docs/struct3.htm 15
2.- La cromatina
Heterocromatina
•Densa al microscopio electrónico, periferia del núcleo, forma el cuerpo principal del cromosoma,
posee genes inactivos.
1) Heterocromatina constitutiva
• Se encuentra en ambos cromosomas
homólogos.
• Zonas pericentromérica, brazo corto, y en los
satélites (acrocéntrico)
• Posee secuencias repetitivas.
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2007.09.011
2) Heterocromatina facultativa
• ADN inactivo (sin transcripción).
• Localizado en uno de los cromosomas
homólogos. 16
2.- La cromatina
Remodelación de la cromatina
• Durante la diferenciación
celular o tisular:
La eucromatina puede convertirse
en heterocromatina y viceversa.
Equilibrio en la
Condensación/descondensación
de la cromatina
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3.- Mecanismos reguladores epigenéticos
ARN no Inactivación del
codificantes X
De eucromatina
Impronta
a heterocrom.
Cromatina
Metilación
ADN
islas CpG
Modif. Post
Histonas
Transcrip
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3.- Mecanismos epigenéticos
A). Metilación del ADN
• Las secuencias que contienen islas CpG reciben metilación.
• Ocurre: después de replicación del ADN y durante la diferenciación celular.
Apareamiento de
DNMTs BN no se altera
CH3
SAM SAH
S-adenosil S-adenosil
metionina homocisteina
Ac. Folico 19
3.- Mecanismos epigenéticos
A.1). Las metiltransferasas de ADN
Desarrollo
20
3.- Mecanismos epigenéticos
A.2). Silenciamiento del ADN
• Islas CpG localizadas en regiones del promotor y
reguladoras → SILENCIAMIENTO
DNMT1
Mantenimiento de la metilación
durante replicación
21
3.- Mecanismos epigenéticos
A.3). Metilación durante el desarrollo
22
3.- Mecanismos epigenéticos
A.4). Metilación para la diferenciación celular
• El origen de una línea celular parte de los procesos de metilación en una célula mesenquimal.
• En el tejido óseo tenemos 3 genes: ALPL, SOST, RANKL que sufren regulación de sus promotores
Delgado-Calle J, Riancho JA. The role of DNA methylation in common skeletal
disorders. Biology. 2012 Nov 22;1(3):698-713.
ALPL: fosfatasa alcalina (matriz ósea) https://doi.org/10.3390/biology1030698
SOST: esclerostina (remodelado óseo)
RANK-L: ligando RANK (remodelado óseo)
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3.- Mecanismos epigenéticos
B). Modificaciones a las histonas
Las colas de las histonas
reciben las modificaciones Metilación ◄
Condensación
Fosforilación
Descondensacion
Ubiquitinación
N-terminal Transcripción
Acetilación ◄
Desacetilación ◄
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3.- Mecanismos epigenéticos
B.1). Acetilación y Metilación
Acetilación de Lisina Metilación de Lisina
https://doi.org/10.1038/s41594-019-0298-7
KMTs: Lisina (histona) metiltransferasa
KDMs: Lisina (Histona) demetilasa
https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-021-03794-x
HATs: Histona acetiltransferasa
HDACs: Histona desacetilasa 25
3.- Mecanismos epigenéticos
B.2). Acetilación y metilación de histonas H3 y H4
Cromatina activa e inactiva
Genes activos/inactivos
Histonas acetiladas en la replicación
Durante la replicación, los octámeros -Acetilación de histonas:
de histonas están acetilados. transcripción
Al formarse el nucleosoma, hay -Desacetilación de histonas:
desacetilación. represión
-Acetilación de H3/H4:
cromatina activa
-Metilación de H3/H4:
cromatina inactiva 26
3.- Mecanismos epigenéticos
B.3). Marcas epigenéticas de genes activos o inactivos
Genes
4
me3
36
H3 K
9
me3
27
https://doi.org/10.1007/s40572-013-0008-2
27
3.- Mecanismos epigenéticos
B.4). Marcas epigenéticas de la eucromatina y heterocromatina
Nomenclatura Brno: escritura para
las histonas.
• Ejemplo
• Proteína histona: H3, H4, H2A, H2B
o H1.
• Residuo de aminoácido modificado:
"K4" que representa la lisina 4.
• Tipo de modificación: "me2"
representa dimetilación.
(ac=acetilación, ph=fosforilación)
28
3.- Mecanismos epigenéticos
B.5). Proteínas No Histonas
Participan en: la regulación de la transcripción del ADN, la fluidez de la cromatina
• Proteínas de alta movilidad (HMG): participan en el doblamiento y espaciado de la cromatina.
H1
Compactación
Descompactación
HMG
https://doi.org/10.1016/j.bbagrm.2015.10.006
https://doi.org/10.3390/ijms21020449 29
3). Mecanismos epigenéticos
C). Transición de eucromatina a heterocromatina
Configuración “abierta” Configuración “cerrada”
✓ ADN no metilado ✓ CpG metiladas
✓ Histonas acetiladas ✓ Histonas desacetiladas
TRANSCRIPCION DE GENES TRANSCRIPCIÓN BLOQUEADA 30
3). Mecanismos epigenéticos
C). Transición de eucromatina a heterocromatina
Histona 3: primero desacetilación y después metilación.
HP1 se une → identidad heterocromatina → INACTIVACION y SILENCIAMIENTO
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3.- Mecanismos epigenéticos
D). ARN no codificantes (nc-RNA)
Los nc-RNA intervienen en los mec. epigenéticos
Tipos de nc-RNA
https://doi.org/10.3892/or.2016.5236
https://doi.org/10.1007/s12640-014-9508-6
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3.- Mecanismos epigenéticos
D.1). Micro ARN
Metabolismo del miRNA
http://dx.doi.org/10.3390/cancers12123657
33
3.- Mecanismos epigenéticos
D.2). ARN no codificante de larga cadena (lnc-RNA)
Inactivación del cromosoma X
Durante el desarrollo embrionario uno de los cromosomas X se
inactiva al azar por metilación en las hembras y se mantiene
durante la interfase formando el Corpúsculo de Barr.
http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.88071
Regulación pre-transcripcional de genes
XIST y HOTAIR reclutan proteínas de represión
PRC2 que realizan la inactivación génica
(H3K27me3)
Displasia ectodérmica anhidrótica
Enfermedad recesiva ligada al cromosoma X 34
3). Mecanismos epigenéticos
E). Impronta
Durante el Desarrollo se inactivan genes (autosómicos) dependiendo del origen: paterno o materno.
Los genes improntados realizan expresión monoalélica según la edad y tipo de células.
35
4.- Regulación epigenética en Humanos
A). Cáncer
(↓CH3) Heterocromatina pericentromérica → Inestabilidad genómica → ↑ Eventos de recombinación mitótica
Ej. Invasión y metástasis
Hipometilación
Hipermetilacion
(↑ CH3) Genes individuales e islas CpG de genes constitutivos→ Silenciamiento
Ej. Genes supresor de tumores
36
4.- Regulación epigenética en Humanos
B). Errores de la impronta
Síndrome de Prader-Willi y Angelman
• Centro de impronta (IC)
AS-SRO y PWS-SRO
• Alelos maternos: metilados
https://doi.org/10.1016/S0168-9525(98)01432-2
• Alelos paternos: no
metilados
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4.- Regulación epigenética en Humanos
C). Regulación en el desarrollo
Diferenciación de la Hemoglobina
HbG HbF HbA
38
Genes de la hemoglobina
https://globin.bx.psu.edu
Activación o silenciamiento de γ- or β-globinas
↓
Chromatin looping de LCR-HS hacia promotores
Estado epigenético para la b-globin
LCR: locus control region 39
HS: DNase I hypersensitive site https://doi.org/10.3390/genes14030577
4.- Regulación epigenética en Humanos
D). Adaptación al ambiente
HIPOCAMPO
Gen de receptor de
glucocorticoids (GR)
↓
Al nacer: METILADO
Acciones de caricias
(lamidas), cuidado maternal
↓
DESMETILACION DE GR
Ansiedad, suicidio, abuso
infantil: hipermetilado
https://doi.org/10.1016/j.tem.2019.07.003 40
Apliquemos lo aprendido
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Apliquemos lo aprendido N° 4
La metilación de H3K9 por sí sola silencia los
genes, pero si H3K4 y H4K20 también están
metilados, la combinación de modificaciones
estimula transcripción.
¿Qué conclusiones puedes sacar al respecto?
Duración: 15 minutos
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Integremos lo aprendido
43
Integremos lo aprendido
• ¿Qué aprendimos hoy?
• La nutrición y la edad influyen en la diferenciación
celular. Esta diferenciación es gracias a los
mecanismos reguladores de la epigenética.
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Referencias Bibliograficas
• Jorde LB, Carey J, Bamshad M. Genética médica. (6th Edition). [UK]: Elsevier Limited;
2020. https://clinicalkeymeded.elsevier.com/books/9788491138808. (Código UCSUR
573.21/J6, Edicion 5a).
• Hamosh, R.C.S.S. A. (2024). Thompson y Thompson. Genética y genómica en
medicina (Edición 9th). Elsevier Limited
(UK). https://clinicalkeymeded.elsevier.com/books/9788413827735
MATERIAL COMPLEMENTARIO
• https://youtu.be/tA3llUK-nqo
• https://youtu.be/s83b9Y4Q5qg
• https://www.youtube.com/watch?v=_H49R5jXO5s
• https://www.youtube.com/watch?v=BrMZ3RMT8YM 45
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