MACRLIDOS
Dra. : Elena Mantilla Rodrguez
Ctedra de Farmacologa UNT.
ESTRUCTURA QUMICA
O
HC
H3C3
HC
H3C3
O
O
14C
CH
CH3 3
OH
H3C OH
H3C
OH
OH
OH
OH
CH
CH3 3
HC
H3C3
O
O
O
HO
HO
O
HC
H3C3
CH
CH3 3
HC
H3C3
CH3
N CH3
OH
H3C OH
H3C
HC
H3C3
CH
CH3 3
HC
O
H3C3
O
OH
CH3 OH
CH3
ERITROMICINA
OH
OH
HC
H3C3
O
HC
H3C3
N
HC
N
H3C3
14C
CH
CH3 3 CH
3
O CH3
O
CH
CH3 3 H HC3C
3
O
O
HO
HO
O
CH3
N CH3
CH
CH3 3
O
CH
CH3 3
OH
H3C OH
H3C
HC
H3C3
HC
O
H3C3
O
CH
CH3 3
CH
CH3 3
O
OH
CH3 OH
CH3
CLARITROMICINA
OH
OH
OH
OH
CH
CH3 3
HC
H3C3
O
15C
CH
CH3 3
O
O
HO
HO
O
HC
H3C3
CH3
N CH3
O
CH
CH3 3
HC
H3C3 O
O
CH
CH3 3
CH
CH3 3
O
OH
CH3 OH
CH3
AZITROMICINA
Anillo lactona macrocclico
Desosamina
Clanidosa
3
CLASIFICACIN DE
MACRLIDOS
Qumicamente hay 3 grupos de macrlidos:
1. Anillo lactnico con 14 tomos:
Eritromicina, Oleandomicina, Roxitromicina,
Claritromicina, Diritromicina y Fluritromicina.
2. Anillo lactnico con 15 tomos:
Azitromicina
3. Anillo lactnico con 16 tomos:
Espiramicina, Josamicina, Midecamicina y
Rokitamicina
4
MECANISMO DE ACCIN
MACRLIDOS
Bacteriosttico/ Bactericida:
Depende:
Concentracin que alcance en el lugar de la infeccin
Especie bacteriana sobre la que actan
Tamao del Inculo
Sensibilidad
Fase de crecimiento que se encuentre la bacteria
Requieren 2-4 veces la CMI para conseguir Concentracin mnima
Bactericida (CMB), y esta concentracin debe mantenerse durante el
tiempo suficiente
MECANISMO DE ACCIN
Se
concentran
dentro
macrfagos
de
los
PMN,
lo que resulta favorable para el
tratamiento de infecciones producidas
por patgenos intracelulares.
Mecanismos de resistencia
1.- Resistencia Intrnseca.- Es un mecanismo
natural de las enterobacterias mediante el cual el
macrlido no atraviesa la membrana bacteriana
debido a un efecto de permeabilidad.
2. Modificacin del ARN Ribosomal.- Se halla
mediado por plsmidos o transposones que codifican
una metilasa que modifica el ARN ribosomal, alterando
la afinidad por el antibitico. Este mecanismo de
resistencia puede ser inducible o constitutivo.
Mecanismos de
resistencia
3. Bomba de eflujo.- Se desarrolla a travs
de una bomba que expulsa activamente al
antibitico del interior bacteriano. Este
mecanismo es especfico en contra de los
macrlidos de 14 y 15 tomos.
4. Modificacin enzimtica. - Se ha planteado
que las enterobacterias producen una
estearasa que modifica, por hidrlisis, la
estructura qumica de los macrlidos .
10
ERITROMICINA
Fue el primer macrlido descubierto, es el ms utilizado
y sirve de patrn para comparar a los dems.
Los inconvenientes, son la necesidad de cuatro tomas
al da y a la rpida inactivacin en el medio cido del
estmago.
La forma tradicional de resolver este ltimo problema
es
administrarla
en
forma
de
susceptibles de ataque por el cido.
steres,
menos
ERITROMICINA
Administracin oral .Eritromicina base: Inactivada por jugo gstrico.
Presentacin capa entrica.
steres: estearato, estolato, etilsuccinato,
etinilsuccinato
(mejor estabilidad en medio cido y facilitar
absorcin).
Estolato (No afecta pH gstrico, no afecta
alimentacin, pero puede producir en raros casos
ictericia colesttica reversible).
DOSIS
1 2 g/da
30 50 mg/kg/da Fraccionada cada 6
horas
ERITROMICINA
Administracin IV: Gluceptato de eritromicina
Lactobionato de eritromicina
DOSIS
0.5 1 g cada 6 horas
ESPECTRO
ANTIBACTERIANO
ERITROMICINA:
ERITROMICINA:
Gram positivo:
Streptococcus.:
S. pyogenes.
S. pneumoniae.
S. viridans.
Listeria monocytogenes.
Corynebacterium diphtheriae
Bacillus anthracis.
Propionabacterium acne.
Gram Negativo:
N.gonorrhoeae y N.
meningitidis.
Moraxella catarrhales.
Bordetella pertussis.
H. Influenzae.
Campylobacter jejuni.
ERITROMICINA:
Otros:
Legionella
pneumophila.
Mycoplasma
pneumoniae.
Chlamydia pneumoniae.
Ricketsia.
Actinomyces.
Treponema pallium.
Borrelias.
Mycobacterium
oportunistas.
14
ESPECTRO
ANTIBACTERIANO
Claritromicina:
Ms activo :
Mycobacterium aviumcomplex y M. chelonae,
M.leprae y H. pylori.
Frente a la mayora de
cocos grampositivos es
algo ms activa que la
eritromicina.
14-hidroxi-claritromicina,
es ms activo que el
producto original frente a
H. influenzae y
M.Catarrhalis
Azitromicina:
Es algo menos activa que
eritromicina frente a BGP ,
pero es varias veces ms
activa frente a BGN:
Vibrio cholerae,
Campylobacter
spp.,Neisseria
spp.,Moraxella spp., H.
Influenzae,Brucella spp.,
Pasteurella spp., Eikenella
y algunas enterobacterias
(Escherichia
coli,Salmonella spp., 15
16
USOS CLNICOS
eritromicina
Infecciones respiratorias:
Infecciones por Mycoplasma pneumoniae.
Enfermedad
pneumoniae,
de
los
legionarios:
Legionella
Legionella micdadei
Infecciones de transmisin sexual:
Chlamydia trachomatis
N. gonorrhoeae
Ureaplasma urealyticum
Difteria en estado de portador agudo o crnico.
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USOS CLNICOS eritromicina
Tos ferina por Bordetella pertussis.
Gastroenteritis por Campylobacter jejuni
Pacientes alrgicos a Penicilina:
Infecc. Por estreptococos(faringitis,escarlatina,
erisipelas por Streptococcus pyogenes).
Infecciones por Clostridium tetani
Infecciones por Treponema pallidum
Infecciones por estafilococos (alternativo 2
eleccin).
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USOS CLNICOS claritromicina
Faringitis y amigdalitis: Strep. pyogenes.
Sinusitis maxilar aguda: S. pneumoniae, H.
influenzae, M. catarrhalis.
Exacerbaciones agudas de bronquitis crnica: M.
catarrhalis, S. pneumoniae, H. influenzae.
Neumona: S. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.
Infecciones de piel no complicada: Staph. aureus o
Strep. Pyogenes.
Profilaxis y tratamiento de enfermedades diseminada:
Mycobacterium complex.
Otitis media aguda: H. influenzae, M. catarrhalis, S.
pneumoniae.
Erradicacin H. pylori para reducir riesgo de ulcera
recurrente duodenal.
19
USOS CLNICOS azitromicina
Exacerbaciones bacterianas agudas de EPOC: H. influenzae, M.
catarrhalis, S. pneumoniae.
Infecciones de piel no complicada: Staph. Aureus o Strep.
Pyogenes, Strep. agalactiae.
Terapia de 2 lnea para faringitis o amigdalitis: S. pyogenes.
Neumona adquirida en la comunidad: Chlamydia pneumoniae,
H. influenzae, Mycoplasma pneumoniae, S. pneumoniae.
Uretritis no gonoccica o cervicitis: Chlamydia trachomatis.
Enfermedad plvica inflamatoria: C. trachomatis, N. gonorrhae
o Mycoplasma homis.
Otitis media, amigdalitis, Chancroide.
Prevencin de la diseminacin Mycobacterium avium comples
en pacientes con HIV avanzada.
20
FARMACOCINTICA eritromicina
ABSORCIN:
Eritromicina base: Inestable en medio cido, absorcin variable.
Eritromicina base se adm. como formas farmacuticas recubiertas, o
emplean steres o sales cidas ms estables.
Alimentos reducen la absorcin de la base.
Absorcin de steres (etilsuccinato) es ms segura y ms rpida, y su
abs. resulta poco afectada por los alimentos.
METABOLISMO:
Heptico: va desmetilacin. La mayor parte del antibitico se
acumula en los fagolisosomas debido al carcter cido de estas organelas
En medio cido el macrlido se ioniza (protonacin), la forma ionizada
no difunde a travs de la membrana lipdica y queda atrapada en el
fagolisosoma.
21
FARMACOCINTICA eritromicina
DISTRIBUCIN:
Ampliamente en todos los tejidos y lquidos del organismo; atraviesa
difcilmente la BHE y las Cc en el LCR son bajas.
Cc relativamente elevadas en el hgado y el bazo, se absorbe algo en
linfocitos PMN y los macrfagos.
Eritromicina base se une a 70 75% a protenas. Eritromicina estolato
se eleva en un 95%.
Atraviesa barrera placentaria: Cc plasmtica fetal es del 5 al 20% de la
madre. Elimina por leche materna.
Vd: 0.72 L/Kg.
EXCRECIN:
Principalmente por Bilis.
Urinaria (2% al 15% como droga inalterada).
Vida media eliminacin: 1.5-2 hrs; enfermedad renal: 5-6 hrs
MARTINDALE - 2005
22
FARMACOCINTICA claritromicina
ABSORCIN:
Absorbe rpidamente en el tubo digestivo; la biodisponibilidad
del frmaco es aprox. 55%.
Los alimentos retrasan pero no afectan la completa absorcin.
DISTRIBUCIN:
Amplia excepto LCR y las Cc en los tejidos superan a las
plasmticas, debido en parte a la penetracin a fagocitos y
macrfagos.
Detecta en leche materna.
Unin a protenas plasmticas es baja,
Vd: 3.5 L/Kg.
MARTINDALE - 2005
23
FARMACOCINTICA claritromicina
METABOLISMO:
Metabolito activo: 14-hidroxi claritromicina; 2veces ms actividad
contra H. influenzae que la claritromicina.
EXCRECIN:
250 mg c/12hrs: 20% eliminada orina sin cambios.
500 mg c/12hrs: 30% eliminada orina sin cambios.
10 15% droga se excreta como metabolito.
TVM metabolito es dosis dependiente:
5 6hrs con 250 mg c/12hrs.
7hrs con 500 mg c/12hrs.
MARTINDALE - 2005
24
FARMACOCINTICA azitromicina
ABSORCIN:
Los alimentos reducen la extensin de la
absorcin aprox. 43%. Adm. cpsulas de 1h
antes o 2hrs despus de los alimentos.
La concentracin intracelular, es particularmente
elevada y persistente, debido a que posee dos
grupos bsicos en lugar de uno como ocurre con el
resto de macrlidos.
Adems, a diferencia de otros macrlidos, mantiene
concentraciones intracelulares elevadas durante ms
de 7 das despus de la ltima dosis
MARTINDALE - 2005
25
FARMACOCINTICA
azitromicina
DISTRIBUCIN:
Rpidamente de distribuye por todo
el cuerpo y fcilmente penetra la
clula, Cc tisular > Cc plasmtica. Vd:
23 L/kg.
Penetracin LCR es pobre.
Unin protenas plasmticas 40%
.
26
FARMACOCINTICA azitromicina
METABOLISMO:
Escasa importancia a nivel del metabolismo heptico, la
mayor parte del frmaco se elimina por la bilis.
EXCRECIN:
Heces: 50% como droga inalterada.
Orina: 5 12%
TVM Terminal: 68 hrs.
MARTINDALE - 2005
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Reacciones Adversas
EFECTOS ADVEROS
ERITROMICINA
Hematolgicos
Cardiovasculares
Arritmias ventriculares,
Prolongacin QT,
Torsade de pointes.
Prolongacin QT, Torsade
de pointes, taquicardia
ventricular.
Cefalea
Dolor abdominal,
nuseas, vmitos,
diarrea, colitis
pseudomembranosa..
Genitourinarios
Hepticos
Ictericia colestsica.
Dermatolgicos
Urticaria, rash
Otros
AZITROMICINA
Incrementa TP
SNC
Gastrointestinales
CLARITROMICINA
Palpitaciones, angina.
Cefalea, fatiga,
somnolencia, vrtigo.
Dolor abdominal, nuseas,
diarrea, dispepsia, colitis
pseudomembranosa..
Dolor abdominal,
nuseas, vmitos,
diarrea, flatulencia,
dispepsia, colitis
pseudomembranosa.
Elevacin BUN y
creatinina.
Candidiasis, vaginitis
nefritis.
Eleva el test funciones
hepticas.
Ictericia colestsica.
Rash,
fotosensibilidad.
Angioedema
28
29
Dosis y Vas de
administracin
Todos los macrlidos se comercializan
en presentaciones orales. Solo
claritromicina, azitromicina y
eritromicina tienen presentaciones
parenterales. La azitromicina por sus
caractersticas farmacocinticas se
puede administrar en varias
indicaciones en dosis nica o en cursos
cortos ( tres a cinco das).
30
Dosis y Vas de
administracin
31
INTERACCIONES
Son producidas por inhibir metabolismo de
otros frmacos y aumentar su
concentracin plasmtica.
Potencia los efectos de teofilina, alfentanilo,
carbamazepina, anticoagulantes,
midazolam, ciclosporina, metilprednisolona,
fenitona.
Tatro D, et al. Drug Interaction Facts.
32
33
CETLIDOS
Son derivados semisintticos de la
eritromicina
Posee un anillo lactnico de 14 tomos, y
el azcar d- desosamina unida en posicin
5.
No posee el azcar neutro L- cladinosa en
la posicin 3.
34
El primer antimicrobiano cetlido
OCH3
O
N
O
O
O
O
O
OH
Primero de una nueva familia
de antimicrobianos, los
cetlidos: Telitromicina
Especficamente diseado para
una terapia ptima de ITR
como: Neumona adquirida en
la comunidad, Sinusitis,
faringoamigdalitis resistencia
a beta-lactmicos y
macrlidos
Cetlidos una nueva adicin
al grupo de macrlidos ,
estreptograminas,
lincosamidas
El espectro cubre todos los patgenos
respiratorios relevantes
Rango CMI (mg/L)
50
OCH3
O
N
0.0080.06
S. pyogenes
0.0080.03
Estreptococos-hemolticos *
0.0080.03
H. influenzae
0.252
M. catarrhalis
0.020.25
C. pneumoniae
0.03
L. pneumophila
0.030.12
M. pneumoniae
0.0020.01
B. pertussis
0.03
S. pneumoniae
O
O
O
*CyG
OH
La actividad se extiende a S. pneumoniae
y H. Influenzae resistentes a frmacos
Penicilina G
Altamente activo contra:
S. pneumoniae resistente a
Eritromicina A (MLEB y expulsin)
OCH3
Tetraciclina
N
O
O
Ofloxacina
O
O
O
OH
Cotrimoxazol
H. influenzae resistente a
-lactmicos
Excelente penetracin tisular
Se concentra en fluido
inflamatorio.
N
Rpida penetracin en tejido
mucoso bronquial.
OCH3
O
N
O
O
O
O
O
OH
Mantenimiento de niveles
tisulares bronquiales > niveles
plasmticos.
Concentraciones en tejido
bronquial > CMI de patgenos
respiratorios
Sultan y colaboradores. 38 ICAAC 1998; Cantalloube y colaboradores. 21 ICC 1999
Conveniente terapia oral una vez al da
Regmenes de corta duracin:
OCH3
O
N
O
O
5 das para , sinusitis, amigdalitis
7 10 das para NAC
Se administrarse con o sin
alimentos
OH
Bajo potencial de interacciones
de frmaco a frmaco
O
O
Dosis oral nica de 800 mg,
una vez al da, para todas las
indicaciones de ITRs
Lenfant y colaboradores. 38 ICAAC 1998
Perfil favorable de seguridad y
tolerabilidad
Estudios preclnicos
Perfil toxicolgico similar al de
los macrlidos
Libre de efectos adversos sobre
el SNC
OCH3
Sin evidencia de teratogenicidad
N
O
O
Buena tolerancia gstrica
Experiencia en Fase I
O
O
O
OH
Buena tolerancia
Tolerabilidad similar a la de los
macrlidos
Usualmente slo efectos
secundarios leves que afectan el
tracto GI
42
