Fundamentals of

Biochemistry
Third Edition
Donald Voet • Judith G. Voet • Charlotte W. Pratt

Capítulo 16: Metabolismo de Glucógeno

y Gluconeogénesis
Prof. Rosa V. Flores
Universidad de Puerto Rico, Recinto de Río Piedras
Cap 16 Bosquejo de Temas
I. Degradación de Glucógeno
A. Glucógeno Fosforilasa
B. Enzima Desramificante (2 rxns)
C. Fosfoglucomutasa
Cap 16: Metabolismo de
II. Síntesis de Glucógeno Glucógeno y Gluconeogénesis

A. UDP-Glucosa Pirofosforilasa
B. Glucógeno Sintasa
C. Amilo-(1,4→1,6)-Transglicosilasa (Enz. Ramificante)
III. Control del Metabolismo de Glucógeno
A. Alostérico (Glucógeno Fosforilasa y Glucógeno Sintasa)
B. Modificación Covalente (Fosforilación y Desfosforilación)
C. Hormonal (Insulina, Epinefrina, y Glucagón)
IV. Gluconeogénesis (Aspectos Generales)
 Glucógeno
Glucógeno es un polisacárido altamente ramificado que consiste
de residuos de Glucosa unidos mediante enlaces glucosídicos del
tipo a(1→4) y a(1→6). Su función es servir de almacenaje de
Glucosa en los animales, las bacterias y los hongos.
El Almidón, contiene polisacárido ramificado que también
consiste de residuos de Glucosa unidos via a(1→4) y a(1→6),
sirve de almacenaje de Glucosa en las plantas.

El Glucógeno se encuentra en todas las células como gránulos

citoplásmicos, pero primordialmente en el músculo y en el hígado.
El Glucógeno del hígado provee la Glucosa que se libera a la sangre a
concentración relativamente constante (~5 mM ), que es la fuente de
energía para las células que componen los tejidos del cuerpo.
Una gran parte de la Glucosa también proviene de Gluconeogénesis,
síntesis de Glucosa a partir de precursores no-carbohidratos.
[los que NO satisfacen (C • H2O)x donde x ≥ # entero 3 ]
 Resumen del Metabolismo de Glucosa
Glucosa-6-Fosfato (G6P) es un punto clave en este metabolismo.

G6P puede provenir de:

1) Glucosa via Hexocinasa

en Glucólisis (NADPH)
2) Glucógeno via su
degradación
3) Gluconeogénesis
Veremos que las
rutas opuestas, tales
G6P puede producir:
como degradación
1) ATP via Glucólisis y de Glucógeno y su
Acetil-CoA via Piruvato síntesis, o
Glucólisis y
2) Glucógeno via su biosíntesis Gluconeogénesis,
3) NADPH y Ribosa-5-fosfato están bajo
via Ruta Pentosa Fosfato regulación recíproca.

Figure 16-1
 Estructura del Glucógeno
Glucógeno es un polisacárido altamente ramificado que consiste de
residuos de D-glucosa unidos mediante enlaces glucosídicos
a(1→4), con ramificaciones unidas via a(1→6) cada 8-14 residuos.
Figure 16-2a

hemiacetal

acetal

Contiene un extremo reductor y múltiples extremos no-reductores.

El extremo reductor es un hemiacetal en el carbono anomérico.
Al abrirse la forma anillo del residuo, se genera el grupo aldehido,
que puede ser oxidado a grupo carboxílico por agentes oxidantes
moderados (e.g., Cu2+ en Reactivo de Fehling).
 Gránulos del Glucógeno
Glucógeno ocurre como gránulos citoplásmicos (a) de 100-400 Å
de diámetro que contienen varias moléculas de Glucógeno (b),
que a su vez consisten de hasta 120,000 unidades de Glucosa.
Figure 16-2 b Figure 16-2 c
La estructura
Residuos ramificada del
de
Glucógeno permite
Glucosa
la mobilización
rápida de Glucosa
mediante la
degradación
simultánea
en cada
ramificación.
~12 residuos por ramificación
Glucógeno se degrada de manera secuencial desde cada uno
de los extremos no-reductor de la molécula, que ocurren en
cada una de las ramificaciones.
 Degradación de Glucógeno
La degradación de Glucógeno (Glucogenólisis) requiere tres enzimas:
1. Glucógeno Fosforilasa
Cataliza la fosforólisis (ruptura de un enlace
Figure 16-2 b
via un grupo fosfato) de Glucógeno
produciendo Glucosa-1-fosfato (G1P).
Glucógeno + Pi ⇌ Glucógeno + G1P
(n residuos) (n-1 residuos)
La enzima libera residuos de Glucosa hasta
llegar a 4-5 residuos de la ramificación.
2. Enzima Desramificante (dos reacciones)
Remueve las ramificaciones de Glucógeno
para que la Fosforilasa pueda liberar más
residuos de Glucosa-1-fosfato (G1P).
3. Fosfoglucomutasa
Cataliza la conversión de Glucosa-1-fosfato (G1P) a Glucosa-6-fosfato
(G6P, punto clave), que puede dirigirse a diversas rutas metabólicas.
 Reacción 1: Glucógeno Fosforilasa
Fosforiliza el Glucógeno para Producir
Glucosa-1-Fosfato (G1P)
Fosforólisis es ruptura de un enlace via un grupo fosfato.
Glucógeno + Pi ⇌ Glucógeno + G1P
(n residuos) (n-1 residuos)

La enzima contiene una ranura de ~30 Å

4′ en la superficie, que conecta el sitio activo con
5′ 4 un sitio del Glucógeno que acomoda
5 3 4-5 residuos de Glucosa del polímero lineal.
6 2
1 La enzima necesita el cofactor Piridoxal-5′-
cofactor fosfato (PLP), que se enlaza a la enzima via
una base Schiff formada entre el aldehido
PLP es un
grupo prostético del cofactor y la Lys 680 de la enzima.
 Repaso del Cap 12
Glucógeno Fosforilasa
Glucógeno fosforilasa es un dímero de 842 residuos de aminoácidos,
que es regulada mediante interacciones alostéricas y
modificaciones covalentes (fosforilación y desfosforilación).

Enlaza AMP
o ATP y G6P.

Sitio
Alostérico
Ser-14 P

PLP
Cada subunidad contiene cuatro
sitios claves para la acción enzimática.
Figure 12-14
 Repaso del Cap 12
Control de la Actividad de Glucógeno
Fosforilasa via Modificación Covalente
Glucógeno fosforilasa cataliza la fosforólisis (ruptura de enlace
mediante sustitución de un grupo fosfato) de Glucógeno
(polisacárido que contiene Glucosa unidas mediante enlaces
a (1→4) y a (1→6) glucosídicos), formando Glucosa-1-fosfato:

Glucógeno + Pi ⇌ Glucógeno + G1P

(n residuos) (n – 1 residuos)
La enzima puede La enzima puede
encontrarse como: encontrarse como:
Glucógeno Fosforilasa a Glucógeno Fosforilasa b
Forma más activa Forma menos activa
Se encuentra Se encuentra
mayormente fosforilada mayormente desfosforilada
en el residuo Ser14. en el residuo Ser14.
 Repaso del Cap 12
Fosforilación Promueve Transición T → R
PLP=Piridoxal -
5’-fosfato
para Glucógeno Fosforilasa
(menos activa) (más activa) P-Ser14
Una Una
subunidad de AMP subunidad de
la Forma T de la Forma R
Glucógeno Ser14 de Glucógeno
fosforilasa b fosforilasa b
PLP PLP
HPO42ˉ = Pi
Arg569 Arg569
Cadenas laterales
que bloquean acceso Sitio Activo
al Sitio Activo. Figure 12-15 accesible

La fosforilación en Ser 14 promueve la transición de Forma T a Forma R.

AMP se enlaza y estabiliza la Forma R de Glucógeno fosforilasa b.
ATP y G6P se enlazan y estabilizan la Forma T de Glucógeno fosforilasa b.
Glucosa se enlaza y estabiliza la Forma T de Glucógeno fosforilasa a.
 Repaso del Cap 12
Control de la Actividad de Glucógeno
Fosforilasa via Modificación Covalente
y via Interacciones Alostéricas
Glucógeno
fosforilasa b
se
encuentra
mayormente
en la
Forma T.

Las actividades de Glucógeno

estas dos enzimas fosforilasa a
están controladas, se
a su vez, por encuentra
fosforilación y mayormente
desfosforilación en la
mediada por otras
Forma R.
enzimas (PKA).
Figure 12-16
 Mecanismo de Figure 16-3

Reacción 1
Glucógeno
Fosforilasa
Envuelve:
1) Enlazamiento del Fosfato Pi
y Glucógeno a la Enzima,
PLP
2) Ruptura del enlace
glucosídico catalizado por
H+ del Pi, facilitado por G1P
catálisis ácida del Glucosa-
Piridoxal-5′-fosfato (PLP), 1-fosfato
formándose un
intermediario oxonio,
Se continua la fosforólisis
3) Fosforilación del ion
hasta llegar a 4-5 residuos
oxonio, formando G1P. de la ramificación.
 Figure 16-3 part 1
Mecanismo Reacción 1
Paso 1: Enlazamiento de
Fosfato y Glucógeno a la
Lys
Glucógeno Fosforilasa 568

Paso 1 envuelve enlazamiento

del Fosfato (Pi = HPO42‾) y el
Glucógeno (n residuos) a la
Glucógeno Fosforilasa.
Sitio activo de la enzima tiene
una Lisina (Lys568 = BH+) con Enlazado a
su cadena lateral positiva que la Enzima via eNH2−Lys680

estabiliza la carga negativa del

Piridoxal-5-fosfato (PLP).
Lys Lys
680
cofactor
568
 Mecanismo Reacción 1
Paso 2: Ruptura del Enlace
Glucosídico y Formación
del Ion Oxonio
Paso 2 envuelve acción del Fosfato
(Pi = HPO42‾) que dona su protón al
acetal del extremo no-reductor del
Glucógeno (n residuos), facilitado por
el Piridoxal-5-fosfato (PLP) que
funciona como catalizador ácido.
Se forma un intermediario oxonio
en conformación de media-silla,
similar al formado con Lisozima.
Se produce Glucógeno (n-1 residuos)
que ha perdido un residuo de Glucosa.

Figure 16-3 part 2

 Figure 16-3 part 3
Mecanismo Forma T de la Glucógeno
Reacción 1 fosforilasa tiene sitio
activo escondido, y por
Paso 3: tanto, muestra afinidad
Fosforilación baja por sus Sustratos.
ATP y G6P estabilizan
del Ion Oxonio la Forma T. Glucosa-1-fosfato
(G1P)
Paso 3 envuelve
ataque nucleofílico
del Fosfato (Pi = HPO42‾) La Glucógeno
fosforilasa libera
al ion oxonio,
residuos de
facilitado por catálisis Glucosa hasta llegar
básica del PLP, a 4-5 residuos de la
formando ramificación.
Glucosa-1-fosfato Forma R de la Glucógeno
(G1P), y fosforilasa tiene sitio activo
accesible, y por tanto, enlaza
regenerándose la Pi con alta afinidad.
enzima. AMP estabiliza la Forma R.
 Enzima Glucógeno
Reacción 2: Desramificante Fosforilasa no
Enzima tiene dos puede remuever
sitios activos los 4-5 residuos
Desramificante residuos de la
Elimina Actividad a(1→4) ramificación.
Transglucosilasa
Ramificaciones EC 2.4.1.25
Esta enzima transfiere
un trisacárido a(1→4)
de una ramificación a un Se produce una
Glucosa libre.
Actividad
a(1,6)-Glucosidasa Figure 16-4

extremo no-reductor Esta enzima también EC 3.2.1.33

de otro segmento. hidroliza el residuo glucosil,
produciendo Glucosa y
Al remover las Glucógeno desramificado.
ramificaciones de
Glucógeno, la 1. Oxidoreductasas
2. Transferasas
Fosforilasa puede 3. Hidrolasas
liberar más residuos de Se produce más
Glucosa-1-fosfato (G1P)
Glucosa, formando G1P.
 Reacción 3: Fosfoglucomutasa Interconvierte
Glucosa-1-Fosfato a Glucosa-6-Fosfato
(rxn 8)
Esta enzima actúa de manera similar a la Fosfoglicerato Mutasa de
Glucólisis; es decir, la forma activa envuelve la enzima fosforilada
pero en un residuo de Serina (Ser) en lugar de Histidina (His).
Fosfoenzima
regenerada
Fosfoenzima

C6
G6P
conti-
C1 núa
por
las
rutas
meta-
bóli-
cas
Figure 16-5
 Enfermedades del Metabolismo de Glucógeno
En el hígado, la Glucosa-6-fosfatasa convierte G6P a Glucosa,
antes de poder hacerla disponible a los tejidos, ya que G6P
(por tener carga negativa) no puede atravesar la membrana.
Defectos en las enzimas envueltas en el metabolismo del
Glucógeno causan enfermedades en los seres humanos.

Box 16-2
 Síntesis y Degradación de Glucógeno
La ruta de la degradación de Glucógeno tiene un DGº′ ≈ −5 kJ/mol
(exergónico) a condiciones fisiológicas, así que la ruta de síntesis
de Glucógeno debe ser endergónico, y por tanto, no es
termodinámicamente favorable si se usan las reacciones inversas.

Las rutas de
degradación y
de síntesis de
glucógeno
deben de ser
diferentes.

Consumo de UTP es
equivalente a consumo de ATP. La ruta de síntesis requiere de al
menos una reacción exergónica,
que resulta ser la reacción 1,
donde se usa UTP.
Figure 16-6
 Síntesis de Glucógeno
La síntesis de Glucógeno también requiere tres enzimas:
1. UDP-Glucosa Pirofosforilasa
Figure 16-2 b
Cataliza la conversión de Glucosa-1-fosfato
(G1P) a UDP-Glucosa (UDPG), que es un
compuesto “activado” que puede donar un
grupo glucosil a una cadena de Glucógeno.
2. Glucógeno Sintasa
Transfiere el grupo glucosil del UDPG al
grupo C4-OH de un extremo no-reductor para
formar un enlace glucosídico a(1→4).
Glucógeno + UDPG → Glucógeno + UDP
(n residuos) (n+1 residuos)

3. Amilo-(1,4→1,6)-Transglicosilasa (Enzima Ramificante)

Cataliza la formación de ramificaciones del Glucógeno, transfiriendo un
segmento de 7 residuos de un extremo no-reductor al grupo C6-OH de un
residuo de Glucosa en el Glucógeno.
 Naturaleza Química de UDP-Glucosa
Uridina difosfato-glucosa (UDP-Glucosa) es un compuesto “activado”
por el nucleótido UTP, debido a las siguientes características.
Ataque
nucleofílico
aquí.

G1P + UTP → UDPG + PPi

1. La formación de UDPG es metabólicamente irreversible debido a
que también se produce pirofosfato (PPi = P2O74ˉ), cuya hidrólisis libera
mucha energía (DGº′ = −19.2 kJ/mol).
2. El grupo nucleotidil de UDPG, similar al fosfato, es un grupo saliente
excelente, facilitando el ataque nucleofílico en el carbono donde
se encuentra enlazado el grupo nucleotidil (carbono anomérico)
 G1P + UTP → UDPG + PPi
Reacción 1: UDP-Glucosa Fosforil de G1P ataca
Pirofosforilasa Activa las el grupo fosforil a.

Unidades de Glucosa-1-P
La formación de
Uridina Difosfato Glucosa
(UDP-Glucosa, UDPG)
tiene un DGº′ ≈ 0, ya que es
meramente una reacción de
intercambio de fosfoanhídrido.
La reacción siguiente se grupo
glucosil DGº′ ≈ 0 DGº′ = -19 kJ/mol
encuentra acoplada, la
buen
hidrólisis de Pirofosfato (PPi), grupo saliente
y es exergónica, haciendo la
reacción total exergónica, y por
tanto, termodinámicamante
favorable.
Figure 16-7
 Reacción 2: Glucógeno Sintasa Extiende las
Cadenas de Glucógeno
Ocurre transferencia del grupo glucosil del UDPG al grupo C4-OH
de un extremo no-reductor para formar enlace glucosídico a(1→4).
Glucógeno + UDPG → Glucógeno + UDP DGº′ = −13.4
(n residuos) (n+1 residuos) kJ/mol
La transferencia de una unidad glucosil del
UDPG a la cadena creciente de Glucógeno
envuelve un ion oxonio en conformación de
media-silla, mediante la eliminación de UDP,
que es un buen grupo saliente.
La enzima es inhibida por el análogo del estado de transición,
el 1,5-Gluconolactona, que también inhibe la Glucógeno fosforilasa y
la Lisozima, indicando mecanismos de acción similares.
Glucógeno sintasa está bajo control alostérico y bajo control via
modificación covalente (fosforilación/desfosforilación).
 Glucógeno Sintasa Requiere “Primer”
Preparado por la Enzima Glucogenina (GN)
Glucogenina (GN) cataliza su propia glucosilación, enlazando el
C-1 de UDP-glucosa a su Tyr-194 (paso 1) y formando enlace
glucosídicos entre varios residuos de glucosa.
=Glucosa Glucógeno Sintasa
no puede enlazar
GN dos residuos de
glucosa;
GN es una solamente puede
enzima de 349 extender una
aminoácidos. cadena a(1→4)
existente.

En solución,
Glucogenina ocurre
como dímero.
En el centro del glucógeno.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=glyco2&part=ch17
 Glucogenina en el Gránulo de Glucógeno
Par de
Glucogenina
(GN)

GN GN

Cada Glucogenina está covalentemente enlazada al

extremo reductor de una molécula de glucógeno y
queda atrapada en el centro del glucógeno.
 Glucogenina en el Centro del Glucógeno
Par de
Glucogenina

https://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/
MBWeb/mb1/part2/images/glycogenin.gif

"Glycogen structure" by Mikael Häggström, Mikael. "Medical gallery of Mikael Häggström

2014". Wikiversity Journal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.008. ISSN 20018762.
 Mecanismo de Glucógeno Sintasa
La enzima es un homotetrámero, que está presente como una Forma b
fosforilada (menos activa), y una Forma a desfosforilada (más activa).
(opuesto al control en Glucógeno fosforilasa)
Glucógeno sintasa
sólo puede extender
una cadena a(1→4)
existente.

Ion
oxonio

Glucógeno sintasa
es activada por:
G6P
Figure 16-8
 Enzima Ramificante
Reacción 3: Amilo-(1,4→1,6)-Transglicosilasa
Transfiere un segmento de 7 residuos de un extremo no-reductor
al grupo C6-OH de un residuo de Glucosa en el Glucógeno.

Actividad
a(1,4→1,6) Transglucosilasa

Enzima Ramificante

Figure 16-9
Cap 16 Bosquejo de Temas
I. Degradación de Glucógeno
A. Glucógeno Fosforilasa
B. Enzima Desramificante (2 rxns)
C. Fosfoglucomutasa
Cap 16: Metabolismo de
II. Síntesis de Glucógeno Glucógeno y Gluconeogénesis

A. UDP-Glucosa Pirofosforilasa
B. Glucógeno Sintasa
C. Amilo-(1,4→1,6)-Transglicosilasa (ramificante)
III. Control del Metabolismo de Glucógeno
A. Alostérico (Glucógeno Fosforilasa y Glucógeno Sintasa)
B. Modificación Covalente (Fosforilación y Desfosforilación)
C. Hormonal (Insulina, Epinefrina, y Glucagón)
IV. Gluconeogénesis (Aspectos Generales)
Cap 16 Bosquejo de Temas
I. Degradación de Glucógeno
A. Glucógeno Fosforilasa
B. Enzima Desramificante (2 rxns)
C. Fosfoglucomutasa
Cap 16: Metabolismo de
II. Síntesis de Glucógeno Glucógeno y Gluconeogénesis

A. UDP-Glucosa Pirofosforilasa
B. Glucógeno Sintasa
C. Amilo-(1,4→1,6)-Transglicosilasa (Enz. Ramificante)
III. Control del Metabolismo de Glucógeno
A. Alostérico (Glucógeno Fosforilasa y Glucógeno Sintasa)
B. Modificación Covalente (Fosforilación y Desfosforilación)
C. Hormonal (Insulina, Epinefrina, y Glucagón)
IV. Gluconeogénesis (Aspectos Generales)
 Control del Metabolismo de Glucógeno
1. Control Alostérico en el Músculo
Glucógeno Fosforilasa: Activada por AMP, Inhibida por ATP, G6P.
Glucógeno Sintasa: Activada por G6P, Inhibida por AMP.
2. Control via Modificación Covalente en el Músculo
Glucógeno Fosforilasa: Activada por fosforilación.
bAR,aAR: Adrenergic Receptors Desactivada por desfosforilación.
GR: Glucagon Receptor
Glucógeno Sintasa: Activada por desfosforilación.
IR: Insulin Receptor Desactivada por fosforilación.
3. Control Hormonal en el Hígado PKA
Hormonas que aumentan cAMP (Glucagón en GR y Epinefrina en
bAR via AC), estimulan degradación de Glucógeno. AC=Adenilato Ciclasa
Hormonas que aumentan Ca2+ intracelular (Epinefrina en aAR via
PLC), estimulan degradación de Glucógeno. PLC = Fosfolipasa C
Hormonas que aumentan entrada de Glucosa (Insulina en IR) en la
célula, estimulan síntesis de Glucógeno.
 Repaso
Control de la Actividad de Glucógeno
Fosforilasa via Modificación Covalente
y via Interacciones Alostéricas
Fosforilación
Estabilizan Estabiliza
la Forma T, Glucógeno Glucógeno la Forma T,
inactivando Fosforilasa Fosforilasa inactivando
la Glucógeno b a la Glucógeno
Fosforilasa b. Fosforilasa a.

Desfosforilación Desfosforilación:
Favorece forma T
de la Enzima que
Las actividades de es más inactiva
estas dos enzimas
Estabiliza la están controladas, Fosforilación:
Forma R, Favorece forma
a su vez, por
activando la R de la Enzima
Glucógeno
fosforilación y que es más
Fosforilasa b. desfosforilación activa
mediada por otra
enzima (PKA) y Ca2+.
Figure 12-16
 Activación de Fosforilasa Cinasa
via Modificación Covalente (fosforilación)
e Interacciones Alostéricas (Ca2+)
Glucógeno
Fosforilasa a

Fosforilasa
Cinasa
Glucógeno
Fosforilasa b

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22354/figure/A2936/?report=objectonly
 Proteína Cinasa A es activada
Enzimas que PKA
por cAMP, segundo mensajero
Regulan Actividad producido via Adenilato Ciclasa
al activarse ciertos Receptores
de Glucógeno Acoplados a Proteína G
(GR y b2AR, Cap 13).
Fosforilasa
Activada por Ca2+
via a1AR e impulsos
nerviosos.

Regulada a su vez por

un Inhibidor.
Figure 16-10
 Leyenda: Verde (forma activa) ; Violeta (forma inactiva)
Regulación del Metabolismo de Glucógeno
Modificación
Covalente

cAMP activa PKA PKA activa a Fosforilasa Cinasa b y desactiva a

Glucógeno Sintasa a.
↑ PKA, ↑ ↓ PKA, ↑
Degradación Síntesis de
de Glucógeno Glucógeno

Enzimas que
metabolizan
* *
glucógeno inactiva activa activa inactiva

* *
Fosforilasa Cinasa
En el fosforila a
Músculo. Glucógeno Fosforilasa b y
a Glucógeno Sintasa a.
Fosfoproteína Fosfatasa
desfosforila esas enzimas.
Figure 16-13
 Control Hormonal del Metabolismo de Glucógeno
↓ Glucosa en sangre ,
Receptores Acoplados a
↑ Glucagón
Proteína G: bAR aAR GR
(bAR) (bAR)

No GR via PKA (GR)

(aAR)

via PKA
(IR)

↑ Glucosa en sangre ,
↑ Insulina (IR)
Receptor Cinasa de
Figure 16-14
Tirosina: IR
activa PKA
Glucagón en GR y Epinefrina en bAR, ↑ cAMP y ↑ degradación de glucógeno.
Epinefrina en aAR aumenta Ca2+ intracelular, y ↑ degradación de glucógeno.
Insulina en IR, aumenta entrada de Glucosa y estimula síntesis de glucógeno.
Adenilato Ciclasa Produce cAMP

AC

AC Cuatro cAMP activan PKA

(Proteína Cinasa dependiente de cAMP)
PKA inactiva PKA activa
R2C2 + 4 cAMP ⇌ 2 C + R2(cAMP)4
PKA activada fosforila a otras proteínas,
modulando sus actividades
Figure 13-20
(Fosforilasa cinasa b; Glucógeno sintasa a).
 Gluconeogénesis 1
*
Cuando no hay Glucosa disponible por falta
de alimento, y cuando el hígado ha agotado
todo su Glucógeno, se favorece la ruta
metabólica llamada Gluconeogénesis. * 3

Esta ruta envuelve la síntesis de Glucosa a

partir de precursores no-carbohidratos tales
como: Productos de Glucólisis como
Piruvato (C3H3O) y Lactato (C3H5O3),
Oxaloacetato (C4H2O5 ; Ciclo de Ácido
Cítrico), y la mayoría de los Aminoácidos.
La fórmula química de un carbohidrato satisface
(C • H2O)x , donde x es un número entero ≥ 3.
Gluconeogénesis envuelve las mismas
7 reacciones reversibles de Glucólisis, pero las
3 irreversibles (1,3,10), son reemplazadas por * 10
otras reacciones termodinámicamente favorables.
Figure 16-15
 Gluconeogénesis y Glucólisis

Las Reacciones 1 y 3
de Glucólisis,
catalizadas por
Hexocinasa y
*
Fosfofructocinasa son
exergónicas, así que
Gluconeogénesis
requerirá otros pasos FBPase-1 PFK-1
metabólicos que sean
termodinámicamente
*
más favorables:
Glucosa-6-Fosfatasa
Fructosa-1,6-bisfosfatasa

Figure 16-15 part 1

 Gluconeogénesis
y Glucólisis
La Reacción 10
de Glucólisis, catalizada
por Piruvato Cinasa es Dos
Piruvatos
exergónica, así que requerirán
Gluconeogénesis 6 ATP para
requerirá otros pasos sintetizar una
molécula de
metabólicos que sean
Glucosa.
termodinámicamente
más favorables:
3C
Piruvato Carboxilasa
Fosfoenol Piruvato
*
4C
Carboxicinasa (PEPCK)

Figure 16-15 part 2

* 3C
 Ciclaje de Sustratos en Metabolismo de Glucosa
Costo neto para Por tanto, el
convertir dos DG costo energético
Piruvato (3C) en 1 de mantener la
una molécula de regulación
Glucosa (6C) independiente
es 6 ATP. de estas dos
Fructosa-1,6- Fosfofructo rutas opuestas
Glucólisis
Bisfosfatasa -cinasa-1 resulta ser
produce DG
-1 -1 4 ATP.
2 ATP netos. 3
En cada ciclaje de
sustratos hay
Hay 6 pasos reversibles
posibilidad para
no mostrados.
controlar el flujo
DG de las dos rutas.
Discutiremos sólo

Fosfoenol Piruvato
10 un ciclaje de
Carboxicinasa (PEPCK) Figure 16-21
sustratos.
 Repaso
Control de Glucólisis Via Ciclaje de Sustrato
(ocurre en Paso 3 de Glucólisis)
Fosfructocinasa (PFK-1): F6P + ATP → F1,6BP + ADP DG = -25.9 kJ/mol
Fructosa-1,6-bisfosfatasa: F1,6BP + H2O → F6P + Pi DG = -8.6 kJ/mol
(FBPasa-1) La rapidez del
Figure 15-25 Músculo Músculo
en Reposo Ciclaje de Activo
Sustrato está
F2,6BP bajo control F2,6BP
hormonal y
FBPasa-1 PFK-1 neuronal. FBPasa-1 PFK-1
Paso 3 F2,6BP activa
vr vf PFK-1 e inhibe
FBPasa-1.
Flujo de Ciclaje de Flujo de
Glucólisis vf ≈ vr sustrato puede Glucólisis vf > vr
Bajo Alto
generar calor
(termogénesis).
Reacción Neta: ATP + H2O → ADP + Pi DG = -34.5 kJ/mol
Al Ciclaje de Sustrato se le llamó Ciclaje Futil por la inversión de ATP.
 Repaso
Fructosa-2,6-Bisfosfato Activa Fosfofructocinasa
e Inhibe Fructosa-1,6-Bisfosfatasa
Fructosa-2,6-bisfosfato (F2,6BP) NO es un intermediario de Glucólisis.
Fructosa-1,6-bisfosfato (FBP) y Fructosa-6-fosfato (F6P) sí lo son.

Sin embargo, Fructosa-2,6-bisfosfato es un activador alostérico potente de

Fosfofructocinasa (PFK-1) y un inhibidor de Fructosa-1,6-bisfofatasa (FBasa-1).

F2,6BP F2,6BP
inhibe activa
FBasa-1. PFK-1.

= F2,6BP
 Fructosa-2,6-Bisfosfato Depende de Actividad de
Fosfofructocinasa-2 y Fructosa Bisfosfatasa-2
La concentración de Fructosa-2,6-bisfosfato (F2,6BP) depende de la actividad
enzimática de la Fosfofructocinasa-2 (PFK-2) y la Fructosa Bisfosfatasa-2
(FBasa-2), que se encuentran en dominios diferentes de una misma proteína.
Estas actividades son reguladas por fosforilación y desfosforilación catalizada
por Proteína Cinasa A (PKA) y Fosfoproteína Fosfatasa (PP), respectivamente.
Figure 16-22
F2,6BP activa PFK-1.

F2,6BP inhibe FBasa-1.

Fosforilación por PKA, inhibe PFK-2 y activa FBPasa-2, ↓ [F2,6BP], ↑ Gluconeogenesis.

Desfosforilación por PP, activa PFK-2 e inhibe FBPasa-2, ↑ [F2,6BP], ↑ Glucólisis.
 Ciclaje de Sustratos en Metabolismo de Glucosa
En el hígado.
Fosforilación Desfosforilación
DG
por PKA, inhibe por PP, activa
PFK-2 y activa PFK-2 e inhibe
FBPasa-2, FBPasa-2,
↓ [F2,6BP], ↑ [F2,6BP],
↑ Gluconeogénesis. PFK-2
F2,6BP ↑ Glucólisis.
FBPase-2
DG
-1 -1
Fructosa-2,6- Fructosa-1,6- Fosfofructo Fructosa-2,6-
Bisfosfato Bisfosfatasa -cinasa-1 Bisfosfato
(F2,6BP) inactiva Hay 6 pasos (F2,6BP) activa
reversibles no
Fructosa-1,6- Fosfofructocinasa
mostrados.
Bisfosfatasa (PFK-1).
DG
(FBPase-1).

Fosfoenol Piruvato
Carboxicinasa (PEPCK) Figure 16-21
 Balance entre Gluconeogénesis y Glucólisis
El balance entre En el hígado.
Gluconeogénesis y Glucólisis
en el hígado está bajo
control hormonal. PKA fosforila
Fosforilasa Cinasa,
Fructosa-2,6-bisfosfato que activa
es activador alostérico Se activa PKA. Glucógeno fosforilasa.

de Fosfofructocinasa-1
PKA fosforila PFK-2 en Ser-32 inhibiéndola,
(PFK-1) e inhibidor de y activando la función FBPasa-2
Fructosa-1,6-bisfofatasa
(FBPasa-1).
Mayor degradación de
glucógeno y mayor
gluconeogénesis le
permite al hígado a liberar
más glucosa a la sangre. Figure 16-23
 Balance entre Gluconeogénesis y Glucólisis
El balance entre High En el hígado.
Gluconeogénesis y Glucólisis
en el hígado está bajo Insulin
control hormonal.
PKA desactivada
Fructosa-2,6-bisfosfato De favorece
Se desactiva PKA. Glucógeno sintasa.
es activador alostérico
de Fosfofructocinasa-1 De
(PFK-1) e inhibidor de Inactivation
Fructosa-1,6-bisfofatasa
(FBasa-1).
In
Mayor síntesis de
glucógeno y mayor
glucólisis le permite al Activation inhibition
hígado a guardar energía
si hay mucha glucosa. glycolysis Figure 16-23
 Control Hormonal del Metabolismo de Glucógeno
↓ Glucosa en sangre ,
Receptores Acoplados a
↑ Glucagón
Proteína G: bAR aAR GR
(bAR) (bAR)

No GR via PKA (GR)

(aAR)

via PKA
(IR)

↑ Glucosa en sangre ,
↑ Insulina (IR)
Receptor Cinasa de
Figure 16-14
Tirosina: IR
activa PKA
Glucagón en GR y Epinefrina en bAR, ↑ cAMP y ↑ degradación de glucógeno.
Epinefrina en aAR aumenta Ca2+ intracelular, y ↑ degradación de glucógeno.
Insulina en IR, aumenta entrada de Glucosa y estimula síntesis de glucógeno.
Trabajar los Problemas Sugeridos
del Capítulo 16.
 Ejercicios de Práctica del Capítulo 16
1. Indicate the energy yield or cost, in ATP equivalents,
for the following processes:
(a) glycogen (3 residues) → 6 pyruvate
(b) 3 glucose → 6 pyruvate
(c) 6 pyruvate → 3 glucose
7. Glucose binds to glycogen phosphorylase and
competitively inhibits the enzyme. What is the
physiological advantage of this?

8. Many diabetics do not respond to insulin because of a

deficiency of insulin receptors on their cells. How does
this affect (a) the levels of circulating glucose
immediately after a meal and (b) the rate of glycogen
synthesis in muscle?
 Ejercicios de Práctica del Capítulo 16

10. Individuals with McArdle's disease often experience

a “second wind” resulting from cardiovascular
adjustments that allow glucose mobilized from liver
glycogen to fuel muscle contraction. Explain why the
amount of ATP derived in the muscle from circulating
glucose via anaerobic glycolysis is less than the amount
of ATP that would be obtained by mobilizing the same
amount of glucose from muscle glycogen.