VII PROTEINAS DE LA COAGULACIÓN
E INMUNOGLOBULINAS.
UAS
MEDICINA
Coagulación
• Se denomina coagulación al proceso por el cual
la sangre pierde su liquidez convirtiéndose en un gel, para
formar un coágulo.
• Este proceso potencialmente desemboca en la hemostasia, es
decir, en el cese de la pérdida de sangre desde un vaso
dañado, seguida por su reparación.
• El mecanismo de coagulación involucra la activación,
adhesión y agregación plaquetaria, junto con el depósito y
maduración de la fibrina.
• Los desórdenes de la coagulación son estados de enfermedad
que pueden provocar hemorragias espontáneas, formación
de hematomas o coagulación obstructiva (trombosis)
Coagulación
• El mecanismo de coagulación se encuentra altamente conservado a
través de diferentes especies en la biología; en todos los mamíferos, la
coagulación involucra a factores celulares (plaquetas) y factores
proteicos (factores de coagulación). El sistema ha sido extensamente
estudiado en humanos, especie donde es mejor comprendido.
• La coagulación comienza casi instantáneamente luego de que una herida
daña el endotelio de un vaso sanguíneo. La exposición de la sangre al
espacio que se encuentra debajo del endotelio inicia dos procesos:
cambios en las plaquetas, y exposición del factor tisular subendotelial
al factor VII del plasma, lo cual conduce finalmente a la formación
de fibrina. Las plaquetas inmediatamente forman un tapón en el sitio de
la lesión; este proceso se denomina hemostasis primaria. La hemostasis
secundaria ocurre en simultáneo; los factores de coagulación proteicos
más allá del factor VII responden en una compleja cascada de reacciones
enzimáticas para formar fibras de fibrina, que fortalecen el tapón de
plaquetas.
LA NUEVA CASCADA
• La nueva cascada inicia con el factor activador
tisular y finaliza con la activación de
protrombina y Trombina
Activación de plaquetas
• Cuando se daña el endotelio, el colágeno subyacente, normalmente
aislado queda expuesto a las plaquetas circulantes, las cuales se unen
directamente al colágeno por medio de receptores de superficie
específicos para colágeno (glicoproteína Ia/IIa).
• Esta adhesión se fortalece posteriormente por medio del factor de von
Willebrand (FvW), el cual se libera desde el endotelio y desde las
plaquetas. El FvW forma enlaces adicionales entre las glicoproteínas
Ib/iX/V de las plaquetas y las fibrillas de colágeno. Esta localización de las
plaquetas hacia la matriz extracelular promueve las interacciones del
colágeno con la glicoproteína VI plaquetaria. La unión del colágeno con
la glicoproteína VI desencadena una cascada de señalización que resulta
en la activación de las integrinas plaquetarias. Las integrinas activadas
median la unión fuerte de las plaquetas a la matriz extracelular. Este
proceso adhiere las plaquetas al sitio de la lesión.
Activación de plaquetas
• Las plaquetas activadas, liberan el contenido de los granulos que tienen
almacenados hacia el plasma sanguíneo. Los gránulos
contienen ADP, serotonina, factor activador de plaquetas (FAP), factor de von
Willebrand, factor plaquetario 4 y tromboxano A
2(TXA2), los cuales, a su vez, activa a plaquetas adicionales.
• El contenido de los gránulos activan una cascada de señalización iniciada por
un receptor proteico acoplado a una proteína G
q, lo que provoca un aumento en la concentración de calcio en el citosol de las
plaquetas. El calcio activa una proteína quinasa C, la cual a su vez, activa a
lafosfolipasaA2 (PLA2).
• La PLA2 posteriormente modifica a la glicoproteína IIb/IIIa (una integrina de
membrana) aumentando su afinidad por el fibrinógeno. Las plaquetas activadas
cambian su forma esférica por una estrellada, y el fibrinógeno forma enlaces
entrecruzados con la glicoproteína IIb/IIIa, lo cual contribuye a la agregación de
las plaquetas adyacentes (completando de esta forma la hemostasis primaria).
PLAQUETAS
* Enzimas para síntesis de PROSTAGLANDINAS
PLAQUETAS
Membrana Celular
• Glicoproteínas, factor plaquetar 3, ácido sialico, fosfolípidos, colesterol y lípidos
neutros.
• No se adhiere al endotelio normal, pero si al lesionado o al colágeno
subendotelial.
Citoplasma
• Gránulos densos: Serotonina, ADP, Catecolaminas, Ca++
• Gránulosα: Factores de coagulación, PDGF. (factor de crecimiento derivado de las
plaquetas)
El contenido de los gránulos se secreta en plaquetas activadas durante la reacción de
“LIBERACIÓN”. En ella, la plaqueta se contrae gracias a:
1.- Actina y miosina.
2.- Trombastenina.
3.- Residuos RER y aparato de Golgi (almacén Ca++)
4.- Mitocondrias → ATP y ADP
MEGACARIOCITO
200.000-300.000/mm3
PLAQUETAS
Cambio de forma originado tras la activación plaquetar
PLAQUETAS
Reacción de liberación plaquetaria
FUNCIÓN PLAQUETAR
• Las plaquetas ayudan a mantener la integridad
vascular. Así cuando se daña la superficie endotelial
de un vaso, la plaqueta actúa a tres niveles.
1.- Adhesión: por su capacidad de adherirse a
superficies extrañas y vasos lesionados.
2.- Agregación: por interacción de las plaquetas entre
sí.
3.- Coagulación: las plaquetas proporcionan
fosfolípidos esenciales para que esta se produzca.
¿ QUE ES LA HEMOSTASIA ?
ES EL MECANISMO FISIOLOGICO QUE SE
DISPARA PARA EVITAR LA PERDIDA DE
SANGRE DEL TORRENTE VASCULAR.
HEMOSTASIA
LESION VASCULAR
HEMOSTASIA PRIMARIA
(Cese provisional del sangrado)
3-5 minutos
• Vasoconstricción
COAGULACION
• Adhesión y agregación de plaquetas
(Cese definitivo del sangrado)
• Formación del tapón plaquetario
5-10 minutos
• Polimerización de fibrina
• Formación del coágulo
FIBRINOLISIS
48-72 horas
• Disolución del coágulo
• Reparación tisular
• Función hemostática normal
FASES DE LA HEMOSTASIA:
- HEMOSTASIA PRIMARIA
• LESIÓN DEL VASO SANGUÍNEO =>CONSTRICCIÓN VASCULAR.
• ADHESIÓN Y AGREGACIÓN PLAQUETAR =>TROMBO BLANCO.
- HEMOSTASIA SECUNDARIA
FORMACIÓN DE UN COÁGULO SANGUÍNEO => TROMBO
ROJO.
- RETRACCIÓN DEL COAGULO Y FIBRINOLISIS
FACTORES VASCULARES
ESQUEMA DEL MECANISMO HEMOSTATICO
(I)
• VASO SANGUÍNEO INTACTO (endotelio presente)
- Función endotelial normal (superficie vascular tromborresistente)
• Vasodilatadores (NO)
• Antigregantes (prostaciclina)
• Anticoagulantes (trombomodulina, heparina)
• Fibrinolíticos (activador del plasminógeno –tPA-)
- Ausencia de activación de las plaquetas y la coagulación.
- No se expresan moléculas de adhesión de leucocitos.
ESQUEMA DEL MECANISMO HEMOSTATICO
(I)
• Vaso sanguíneo lesionado (superficie vascular
tromborresistente alterada)
1. Endotelio presente pero con “ función anormal ”
Predominio de sustancias “tromboactivas”.
- Vasoconstrictores (endotelina, noradrenalina)
- Procoagulantes (factor VIII-vW, factor tisular)
- Antifibrinolíticos (inhibidor de tPA)
Además se expresan moléculas de adhesión.
Hay producción de antihemostáticos y vasodilatadores.
inhibidor de tPA
• inhibidor del activador del plasminógeno-1) es
el principal inhibidor del activador tisular del
plasminógeno (t-PA) y la uroquinasa (uPA), los
activadores del plasminógeno y por lo tanto
de la fibrinolisis (la eliminación fisiológica de
los trombos de la sangre). Es una serpina.
ESQUEMA DEL MECANISMO HEMOSTATICO
(I)
• Vaso sanguíneo lesionado (superficie vascular tromborresisten
ausente)
2. Endotelio ausente
Sangre en contacto con estructuras subendoteliales
trombogénicas (colágeno)
No hay producción de antihemostáticos y vasodilatadores.
VASO SANGUÍNEO INTACTO Y LESIONADO
ESQUEMA DEL MECANISMO
HEMOSTATICO (II)
• Cuando se lesiona el vaso sanguíneo, “el balance entre
activadores e inhibidores de reacciones hemostáticas es
favorable a los primeros”.
• Aparecen fenómenos de adhesión y agregación
plaquetar, adhesión de leucocitos y coagulación
sanguínea.
FACTORES PLAQUETARIOS
ESQUEMA DEL MECANISMO HEMOSTATICO
(II)
Adhesión y agregación plaquetar
1. Adhesión al vaso:
- Mediada por receptores plaquetares Gplb.
- Puentes de vW entre Gplb y matriz
extracelular vascular.
- Plaquetas que expresan selectina-P
ADHESIÓN Y AGREGACIÓN PLAQUETAR
• En esta serie de reacciones intervienen más de 12 proteínas, iones de Ca2+ y
algunos fosfolípidos de membranas celulares.
• A cada uno de estos compuestos participantes en la cascada de coagulación se les
denomina "Factor" y comúnmente se lo designa por un número romano elegido de
acuerdo al orden en que fueron descubiertos y con una a minúscula para indicar la
forma activa.
• Siete de los factores de coagulación (preacelerina —factor V—, protrombina —
Factor II—, proconvertina —factor VII—, factor antihemofílico beta —IX—, factor
Stuart —X—, tromboplastina plasmática —XI— y factor Hageman —XII—)
son zimógenos sintetizados en el hígado, esto es, proenzimas que normalmente,
cuando circulan en el plasma, no tienen una actividadcatalítica importante, pero
que pueden convertirse en enzimas activas cuando se hidrolizan determinadas
uniones peptídicas de sus moléculas.
• La mayoría de los factores de coagulación son serina proteasas que actúan
recortando a las proenzimas que se encuentran por debajo de la cascada,
activándolas. Sin embargo, hay algunas excepciones. Por ejemplo los FVIII y FV
son glicoproteínas, y el factor XIII es unatransglutaminasa.
• Algunos factores de coagulación requieren vitamina K durante su síntesis en el
hígado para convertirse en biológicamente activos, entre ellos los factores II
(protrombina), VII (proconvertina), IX (antihemofílico beta) y X (Stuart).
La coagulación
Ocurre en una serie de tres pasos o fases
• Fase de Iniciación
– Primera fase ocurre en las células que expresan factor tisular
– Se genera trombina (1%)
• Fase de Ampliación
– Las plaquetas y los cofactores son activados
– Para generar mayor cantidad de trombina
• La ultima fase de Propagación
– Sobre la superficie plaquetaria activadas
– Se generan grandes cantidades de trombina (99%)
Fase inicial
El complejo factor tisular-factor VII, de forma directa e
indirectamente a través del factor IX, activa inicialmente el factor X
transformando pequeñas cantidades de protrombina en trombina,
que son aún insuficientes para completar el proceso de formación
de la fibrina.
Amplificación
La trombina así formada, junto con el calcio de la sangre y los
fosfolípidos ácidos, que provienen de la plaqueta, participa
activamente en un proceso de retroalimentación para la
activación de los factores XI, IX, VIII y V y, de forma especial,
para acelerar la activación de la plaqueta.
Simultáneamente, por mecanismos quimiotácticos, los factores
mencionados son atraídos a la superficie de las plaquetas donde
tienen lugar de forma muy rápida importantes procesos de
activación y multiplicación.
FASES DE LA CASCADA
• La fase de amplificación de produce al mismo
tiempo que la fase primera, su función es la
activación de múltiples factores que
aumentan la agregación plaquetaria
FASE DE PROPARGACION
• Tiene como función la activación plaquetaria y
expresion de glicoproteínas, dejando como
resultado la formación del trombo
La amplificación del proceso por mecanismos de retroalimentación entre
trombina y plaqueta y la activación de todos estos factores permiten activar
grandes cantidades del factor X y formar el complejo protrombinasa para
convertir la protrombina en trombina y, a expensas de ésta, el fibrinógeno en
fibrina. El proceso final, siempre en la superficie de la plaqueta, se acelera para
generar de forma explosiva grandes cantidades de trombina y fibrina.
SISTEMA DE COAGULACIÓN
Generalidades
Cuando un vaso se daña, el sistema de
coagulación mantiene la integridad vascular y
preserva la vida
• Limita la hemorragia
• Se encarga de eliminar el coagulo
• Mantener la sangre en estado liquido
• Otros: Inflamación, metástasis, regulación de la
presión arterial y aterogénesis
Hemostasis and thrombosis, Colman R. 2001
SANS-SABRAFEN,
Rev Clin exp Hematol.
HEMATOLOGIA
Vol 5, 4.CLIN.
Decembre
4 ED.2001.
2001
SISTEMA DE COAGULACIÓN
1. Hemostasia 2. Fibrinolisis
a) Vaso Sanguíneo
• Pared vascular
• Endotelio
• Patrón del flujo sanguíneo intravascular
b) Células hemáticas circulantes
c) Fase fluida de la hemostasia
d) Fibrinolisis
e) Reguladores del sistema
Hemostasis and thrombosis, Colman R. 2001
SISTEMA DE COAGULACIÓN
Normalmente, el sistema esta en reposo pero se
activa rápidamente ante una lesión vascular
Hemostasis and thrombosis, Colman R. 2001
SANS-SABRAFEN, HEMATOLOGIA CLIN. 4 ED.2001.
HEMOSTASIA
Definición
• Parte del sistema de coagulación que se
encarga de formar un coágulo para sellar
cualquier defecto en la vasculatura que
permita la pérdida hematica.
• Representa el cese de fisiológico de la
hemorragia.
Hemostasis and thrombosis, Colman R. 2001
Revista de hemostasia y trombosis, 2008; 2(1): 59-65
HEMOSTASIA
Clasificación
1. Hemostasia Primaria
Es el cierre inmediato de la lesión vascular por
vasoconstricción y activación plaquetaria sin
que se forme fibrina
2. Hemostasia Secundaria
Es la formación de fibrina por medio de la fase
fluida y su función es mantener más tiempo el
coagulo
Hemostasis and thrombosis, Colman R. 2001
HEMOSTASIA
1. Vasoconstricción
2. El coagulo plaquetario
3. Malla de fibrina
Rev Clin exp Hematol. Vol 5, 4. Decembre 2001
SANS-SABRAFEN, HEMATOLOGIA CLIN. 4 ED.2001.
LA PARED VASCULAR
• La vasoconstricción
– Importante para controlar la hemorragia
– Reduce el flujo sanguíneo
– Facilita las fases hemostáticas siguientes
– Útil en el control de la hemorragia de pequeños vasos
y la menstruación
– Se desconoce los mecanismos
• Serotonína plaquetaria
• Tromboxano A2
• Endotelina
Rev Clin exp Hematol. Vol 5, 4. Decembre 2001
SANS-SABRAFEN, HEMATOLOGIA CLIN. 4 ED.2001.
EL ENDOTELIO
– Cambia según su localización
• Capilar secreta 100 veces más ATP que el venoso
• Ambos secretan igual cantidad de Trombomodulina
– Ante una lesión cambia su patrón anticoagulante
por uno coagulante
• FvW
• IaTP-1
• FV
– Estimula la activación plaquetaria y aparece
Factor Tisular
Hemostasis and thrombosis, Colman R. 2001
LA PARED VASCULAR
Patrón anticoagulante endotelial
– Es estimulado por citocinas inflamatorias
– Endotoxinas
– Interleucina 1 (IL1)
– Factor de Necrosis Tisular (FNT)
– Aumenta el factor tisular y el IaTP-1
– Disminuye la Trombomodulina
– Produce activadores de Plaquetas y leucocitos
– Hemostasia, inflamación e inmunidad
Hemostasis and thrombosis, Colman R. 2001
FLUJO SANGUÍNEO
– Modifica al sistema de coagulación
• Afecta a todos sus componentes
– Sus alteraciones predisponen a la trombosis
– Se encarga de despejar la circulación
• Plaquetas y factores activados
– En caso de lesión vascular
• Facilita el transporte de plaquetas y Factores
hemostáticos
Hemostasis and thrombosis, Colman R. 2001
FLUJO SANGUÍNEO
• Fuerza rozamiento
– Es la fuerza en que la
sangre frota al endotelio velocidad
• La sangre esta compuesta
– Diferentes constituyentes
– Diferentes densidades
– Se mueven a diferentes
velocidades
Hemostasis and thrombosis, Colman R. 2001
Rev Clin exp Hematol. Vol 5, 4. Decembre 2001
ELEMENTOS FORMES
Los eritrocitos Los neutrófilos
• El tiempo de • Forman parte del
hemorragia aumenta en coagulo
anemia • Inhiben la reactividad
– Mejora con transfusión
plaquetaria
• Liberan ADP
• Modula el tamaño del
– Mejora la adhesión
coagulo
plaquetaria
• Forma parte del coagulo
Hemostasis and thrombosis, Colman R. 2001
PLAQUETAS
Morfología
Son heterogéneas en su tamaño, densidad y
características tintoriales
Varia con el anticoagulante, temperatura
Al examen de campo obscuro son trasparentes
y contornos netos
SANS-SABRAFEN, HEMATOLOGIA CLIN. 4 ED.2001.
HEMOSTASIA
PLAQUETAS
• Son fragmentos citoplásmicos de los
megacariocitos
• Miden de 2 a 3 µM de diámetro
• Tienen forma discoide
• Circulan en la sangre durante 10 días
• Valores normales de 150 a 450 x 109/L
• En reposo no se adhieren al endotelio
SANS-SABRAFEN, HEMATOLOGIA CLIN. 4 ED.2001.
PLAQUETAS
Estructura
• Superficie exterior
• El citoesqueleto
• Los gránulos
• El sistema tubular denso
• El sistema canalicular abierto
SANS-SABRAFEN, HEMATOLOGIA CLIN. 4 ED.2001.
PLAQUETAS
• En reposo las plaquetas no se adhieren al
endotelio
• Cuando las plaquetas se activan favorecen la
hemostasia
• Luego de la lesión vascular forman un coagulo
que sella la lesión
• Acelera las reacciones hemostáticas
• Inhiben la heparina con FP4 y retardan la lisis
del coagulo al secretar IaTP-1
Hemostasis and thrombosis, Colman R. 2001
PLAQUETAS
COAGULO PLAQUETARIO
a c
PGI2 Óxido Nítrico
Activación, secreción y cambio
Flujo normal de forma plaquetarias
1. Adhesión
ADP FP3
TxA2
FCDP
trombina
2. Activación
FAP
3. Secreción Agregación plaquetaria
b
d
Adhesión plaquetaria
4. Agregación
Hemostasis and thrombosis, Colman R. 2001
PLAQUETAS
ADHESIÓN
• Se unen al subendotelio o tejido perivascular
• Colagena I y III
• GPIb/IX y el fvW
Hemostasis and thrombosis, Colman R. 2001
SANS-SABRAFEN, HEMATOLOGIA CLIN. 4 ED.2001.
PLAQUETAS
ACTIVACIÓN
• Al activarse las plaquetas cambian su forma y
se convierten en esferas con pseudopodos
• Se inicia en la superficie celular mediante
interacción de agonista y receptor
(Glucoproteina)
Rev Clin exp Hematol. Vol 5, 4. Decembre 2001
ENDOTELIO PLAQUETA
FOSFOLIPIDOS FOSFOLIPIDOS DE LA MEMBRANA
Fosfolipasa A2 Fosfolipasa A2
ACIDO ARAQUIDONICO ACIDO ARAQUIDONICO
ciclooxigenasa ciclooxigenasa
ENDOPEROXIDOS CICLICOS
ENDOPEROXIDOS CICLICOS PGG2 y PGH2
PGG2 Y PGH2
Tromboxano sintetasa
TROMBOXANO A2
Prostaciclina sintetasa
PROSTACICLINA (PGI2)
AMPC
6-aceto-PGF1
Tromboxano B2
SANS-SABRAFEN, HEMATOLOGIA CLIN. 4 ED.2001.
Rev Clin exp Hematol. Vol 5, 4. Decembre 2001
PLAQUETAS
SECRESIÓN
• Secreción de sustancias activas almacenadas en los
gránulos
– Los túbulos se contraen y las sustancias salen por el
sistema canalicular
– Gránulos alfa: β-Trombomudulina, FP4, FCDP, FvW, FV,
Fibrinógeno, IaTP-1
– Gránulos densos: ADP, ATP, Calcio y serotonina
Rev Clin exp Hematol. Vol 5, 4. Decembre 2001
SANS-SABRAFEN, HEMATOLOGIA CLIN. 4 ED.2001.
PLAQUETAS
SECRESIÓN
• Se requiere dos mecanismos
– La centralización de los gránulos por contracción
del complejo actina miosina
– Establecimiento de una comunicación entre los
gránulos y el sistema canalicular abierto
– Liberación de agonistas plaquetarios
Rev Clin exp Hematol. Vol 5, 4. Decembre 2001
SANS-SABRAFEN, HEMATOLOGIA CLIN. 4 ED.2001.
Rev Clin exp Hematol. Vol 5, 4. Decembre 2001
Rev Clin exp Hematol. Vol 5, 4. Decembre 2001
Fibrinógeno (factor I) y fibrina.
Protrombina (factor II) y
trombina.
Calcio (factor IV)
Factor de Christmas (factor IX).
Antecedente de tromboplastina plasmática o PTA (factor XI).
Factor de Hageman (factor XII)
Proconvertina (factor VII y convertina).
Factor de Stuart (factor X)
Tromboplastina tisular (factor III).
Factor antihemofílico (factor VIII).
Proacelerina (factor V) y acelerina.
Vitamina K y coagulación
Inhibidores bioquímicos de la coagulación.
Fibrinolisis
Alteraciones en la coagulación de la sangre.
Antígeno, anticuerpo y respuesta inmune.
Tipos de inmunoglobulinas (anticuerpos) y funciones de cada una
NUEVA CASCADA DE LA COAGULACION
SANGUINEA
NUEVA CASCADA DE LA COAGULACION
SANGUINEA
NUEVA CASCADA DE LA COAGULACION
SANGUINEA
INHIBIDOR DE LA VÍA DEL FACTOR TISULAR
• El TFPI es producido por el endotelio y secretado hacia la pared del vaso.
• Los agonistas liberados luego de una lesion tisular (bradiquinina, histamina,
factor de crecimiento derivado de las plaquetas) modulan la generación del
complejo FVIIafactor tisular
• Luego de formado el complejo FVIIafactor tisular, es inhibido por el TFPI. Este
inhibidor se encuentra en el plasma fundamentalmente asociado y regulado
por las LDL (lipoproteínas de baja densidad).
• Un 8% se localiza en las plaquetas, producto de la síntesis en el megacariocito
y sería el responsable de la liberación del TFPI en el sitio de la lesion.
• Es probable que el mayor pool de TFPI sea el unido al endotelio vascular. La
actividad inhibitoria ocurriría en dos pasos: primero el factor Xa se une al
TFPI (por su sitio de unión ARG) en una reacción independiente del calcio.
Luego el complejo TFPIFXa se une al complejo FTFVIIa en una reacción
dependiente del calcio, a través del sitio de unión LYS perteneciente al TFPI.
