Trombocitopenia familiar runx1
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1) El documento presenta el caso de un paciente de 18 años con antecedentes de leucemia linfoblástica aguda y trombocitopenia asociada a disfunción plaquetaria. 2) Se sospecha una mutación en el gen RUNX1 debido a los antecedentes familiares de sangrado. 3) El gen RUNX1 se relaciona con trombocitopenia hereditaria y mayor riesgo de desarrollar neoplasias hematológicas como síndromes mielodisplásicos y leucemia.
Trombocitopenia familiar runx1
- 1. Trombocitopenia familiar y Neoplasias hematológicas. Dra. Astrid Pezoa F. Residente de pediatría 1° año 2014 Hospital Clínico UC Pontificia Universidad Católica
- 2. Caso clínico C.A.S. 18 años, masculino Ant de LLA a diagnosticada a los 11 años con QT en remisión desde el 2009. Epistaxis recurrente. Trombocitopenia asociada a disfunción plaquetaria. Hermano con antecedentes de sangrado y anemia, no estudiado. Se sospecha mutación RUNX1.
- 3. Laboratorio
- 4. Laboratorio
- 5. Laboratorio
- 6. Trombocitopenia. Recuento de plaquetas menor a 150.000. 1. Thrombocytopenia During Childhood:: What the Pediatrician Needs to Know. Pediatrics 2011.
- 7. Evaluación Historia clínica personal y familiar. Examen físico. Pruebas de función plaquetaria. 1. Thrombocytopenia During Childhood:: What the Pediatrician Needs to Know. Pediatrics 2011.
- 8. Clínica Hemorragia mucocutánea más comúnmente la nariz y la boca. Petequias. Contusiones superficiales o púrpura. Hematomas. 1. Thrombocytopenia During Childhood:: What the Pediatrician Needs to Know. Pediatrics 2011.
- 9. Clínica 1. Thrombocytopenia During Childhood:: What the Pediatrician Needs to Know. Pediatrics 2011.
- 10. Causas de trombocitopenia Disminución en la producción Aumento de la destrucción Retención o pérdida. 1. Thrombocytopenia During Childhood:: What the Pediatrician Needs to Know. Pediatrics 2011.
- 12. Antecedentes Studies of a Familial Platelet Disorder, By S. Bruce Dowton, 1985, blood journal.
- 13. Trombocitopenias hereditarias Trombocitopenia congenita amegacariocitica Wiskott-Aldrich Trombocitopenia ligada al cromosoma X. Desorden de plaquetas gigantes. Bernard-Soulier. Trombocitopenia asociada a las mutación de gen RUNX1/AML.
- 14. Antecedentes Predisposición heredada a Síndromes mielodisplásicos y / o Leucemia es rara. Hasta la fecha, sólo 2 mutaciones genéticas , CEBPA y RUNX1 , han sido causalmente relacionadas con esta predisposición. CEBPA: sin síntomas precoces. RUNX1: trombocitopenia y / o alteraciones de la función plaquetaria. Owen C, Barnett M. Familial myelodysplasia and acute myeloid leukaemia a review. Br J Haematol 2008;140:123–32.
- 15. Studies of a Familial Platelet Disorder, By S. Bruce Dowton, 1985, blood journal.
- 16. Caso clínico
- 17. Antecedentes Novel RUNX1 mutations in familial platelet disorder with enhanced risk for acute myeloid leukemia: clues for improved identification of the FPD/AML syndrome, Leukemia(2010)24,242–246; i:10.1038 /leu.2009. 210; published online 15 October 2009
- 18. Gen RUNX1 Ubicación 21q22.12 Se caracteriza por diferentes isoformas , que se generan mediante corte y empalme alternativo y uso de promotores diferentes. La mayoría de las especies incluyen isoformas RUNX1b y RUNX1c, que codifican la proteína de longitud completa. 1. http://atlasgeneticsoncology.org//Kprones/FamPlateletDisAMLID10079.html
- 21. Proteína La proteína RUNX1b consta de 453 aminoácidos con 48 kDa de peso molecular , RUNX1c comprende 480 aminoácidos mientras que RUNX1a está formada por 250 aminoácidos . RUNX1 funciona como un activador o represor de la transcripción. Se cree RUNX1 actua como un organizador de la transcripción , reclutando a otros factores de transcripción específicos. 1. http://atlasgeneticsoncology.org//Kprones/FamPlateletDisAMLID10079.html
- 22. Expresión Durante la embriogénesis , RUNX1 se puede detectar en células madre hematopoyéticas y células endoteliales, mientras que después de la organogénesis, RUNX1 se expresa predominantemente en el sistema hematopoyético . Los niveles más altos se encuentran en el timo , la médula ósea y la sangre periférica. 1. http://atlasgeneticsoncology.org//Kprones/FamPlateletDisAMLID10079.html
- 23. Función El complejo de transcripción RUNX1/CBFβ es fundamental para el establecimiento de la hematopoyesis definitiva y es crítico para el desarrollo de los linajes megacariocíticos y linfoides. Está implicado en la diferenciación de los megacariocitos , maduración y formación de plaquetas, actuando tanto en etapas tempranas y tardías de este proceso. 1. http://atlasgeneticsoncology.org//Kprones/FamPlateletDisAMLID10079.html
- 24. Mutaciones
- 25. Mutación RUNX1 Trastorno autosómico dominante causado por mutaciones heterocigotas germinales en el factor de transcripción RUNX1. Treinta y seis genealogías se han reportado hasta la fecha. 1. http://atlasgeneticsoncology.org//Kprones/FamPlateletDisAMLID10079.html
- 26. Manifestaciones Trombocitopenia: Generalmente de leve a moderada y se caracteriza por el tamaño normal de las plaquetas. En algunos pacientes se ha reportado recuento de plaquetas normal o normal-bajo. Defecto de la función de las plaquetas: Sangrado tiende a ser más grave de lo esperado de acuerdo con el grado de trombocitopenia debido a la presencia de la disfunción plaquetaria asociada. Riesgo de desarrollo de neoplasias malignas hematológicas ( Song et al, 1999 ). 1. http://atlasgeneticsoncology.org//Kprones/FamPlateletDisAMLID10079.html
- 27. Riesgo neoplásico Predisposición a enfermedades malignas mieloides y sindromes mielodisplásicos. Los pacientes pueden presentar leucemia directamente o desarrollar la transformación leucémica precedido por MDS . Aunque la mayoría de las neoplasias hematológicas incluyen el linaje mieloide, también se ha informado el desarrollo de leucemia linfoblástica aguda (Preudhomme et al , 2009 ; Nishimoto et al, 2011 ). 1. http://atlasgeneticsoncology.org//Kprones/FamPlateletDisAMLID10079.html
- 28. Riesgo neoplásico La tasa de neoplasias mieloides oscila entre 20 a 65 % . La edad media de inicio de síntomas de la leucemia es de 37 años de edad, que van de 6 a 75. Las mutaciones de la línea germinal RUNX1 parecen ser insuficientes por sí mismos para el desarrollo de la leucemia. 1. http://atlasgeneticsoncology.org//Kprones/FamPlateletDisAMLID10079.html
- 29. Riesgo neoplásico Point mutations in the AML1/RUNX1 gene associated with myelodisplastic syndrome, Acta med. Nagasaki 2005
- 30. Riesgo neoplásico Se analizaron 377 casos incluyendo SMD, LLA, LMA. Pacientes expuestos a la explosión de Hiroshima. 23.6% de los pacientes con mielodisplasia se detecto mutación del RUNX1. Point mutations in the AML1/RUNX1 gene associated with myelodisplastic syndrome, Acta med. Nagasaki 2005
- 31. Riesgo neoplásico Point mutations in the AML1/RUNX1 gene associated with myelodisplastic syndrome, Acta med. Nagasaki 2005
- 32. Riesgo neoplásico Point mutations in the AML1/RUNX1 gene associated with myelodisplastic syndrome, Acta med. Nagasaki 2005
- 33. Estudio genético Analisis citogenéticos y FISH SNP-array analisis RT-PCR analisis Molecular characterisation of a recurrent, semi-cryptic RUNX1 translocation t(7;21) in myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia
- 34. Manejo Faltan directrices para manejo de los pacientes FPD / AML, debido a la baja frecuencia de este trastorno y deben ser evaluados de forma individual. El sangrado debe ser manejado como otros trastornos de la función plaquetaria, de acuerdo a la gravedad de las manifestaciones de sangrado. 1. http://atlasgeneticsoncology.org//Kprones/FamPlateletDisAMLID10079.html
- 35. Manejo Los pacientes con FPD / AML que desarrollan AML o MDS son candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas. La trombocitopenia en FPD / AML es generalmente leve a moderada y puede ser pasada por alto. Se requiere el screening mutacional de los posibles donantes hermanos para evitar el trasplante de células madre que alberguen la misma mutación RUNX1. 1. http://atlasgeneticsoncology.org//Kprones/FamPlateletDisAMLID10079.html
- 36. Pronóstico El pronóstico depende de la enfermedad de transformación: SMD / LMA/ LLA. Varía según el tipo de mutación RUNX1 y su efecto sobre la función RUNX1. 1. http://atlasgeneticsoncology.org//Kprones/FamPlateletDisAMLID10079.html
- 37. Conclusiones Las trombocitopenias familiares se asocian con mayor riesgo de neoplasias hemátológicas. Uno de los principales factores correspondería a la mutación del gen RUNX1. La mutación RUNX1 modifica el pronóstico. Sería recomendable realizar un estudio de los parientes directos sintomáticos a modo de tener un seguimiento efectivo.
- 38. Gracias
Notas del editor
- #11: Immune-mediated destruction ● Platelet activation and consumption ● Mechanical platelet destruction ● Platelet sequestration and trapping
- #21: Figura 1. Diagrama del gen RUNX1 y las tres principales especies de ARNm y de proteínas, de acuerdo con la nomenclatura descrita por Miyoshi et al. Los exones se representan por cajas, cajas sólidas indican las regiones de codificación, mientras que las cajas abiertas representan regiones no traducidas. RUNX1a difiere de RUNX1b y RUNX1c en la mitad C-terminal de la proteína, mientras que RUNX1c difiere en el extremo N-terminal. El dominio de unión a ADN runt homología (RHD) y el dominio de transactivación (TAD) de la proteína se representan.
- #25: Figura 2. Estructura esquemática de la proteína RUNX1 y la posición de las mutaciones de la línea germinal identificados en treinta y seis pedigríes FPD / AML. Mutaciones sin sentido se muestran en líneas de puntos verdes, mutaciones de cambio están representadas por líneas de puntos azules, mientras que las mutaciones sin sentido se muestran en rojo. Supresión y duplicación Intragenic se identificaron en tres y un pedigrí cada uno, respectivamente. Los números entre paréntesis indican mutaciones identificadas en más de un pedigrí.
- #27: disfunción de las plaquetas se ha atribuido a la deficiencia tanto de la piscina de almacenamiento de plaquetas ( Gerard et al . , 1991 ) y deficientes αIIbβ3 activación de la integrina (Sun et al. , 2004 ) . Se han propuesto varias RUNX1 -metas para ser responsable de los defectos plaquetarios , entre ellos el receptor Mpl ( Heller et al. , 2005 ) , la miosina 9 y 10 de la miosina ( Bluteau et al. , 2012 ) , la miosina de cadena ligera reguladora 9 (Sun et al. , 2007 ) , araquidonato 12 - lipoxigenasa y PKCθ (Sun et al. , 2004 ), aunque otros genes probablemente involucrados .