UNIVERSITE DE MONASTIR
Faculté de Pharmacie de Monastir
Département de Sciences
Pharmaceutiques
Certificat : Médicaments des
affections endocriniennes (CC4)
Discipline : Chimie Thérapeutique
Chimie des Médicaments du
diabète
Elaboré par :
Dr. Soussi Mohamed Ali
Niveau d’études : 4èmeannée
Semestre : 1
Volume horaire : 2 heures
Année universitaire: 22-23
Liste des figures
Figure 1 : Structure de l’insuline humaine
Figure 2 : Structure chimique des sulfonylurées de première génération
Figure 3 : Structure chimique des sulfonylurées de deuxième génération
Figure 4 : Synthèse chimique des sulfonylurées
Figure 5 : Sites de fixation des sulfonylurées
Figure 6 : Groupement R des sulfonylurées
Figure 7 : Structure chimique du Répaglinide (Novonorm®)
Figure 8 : Synthèse chimique de la metformine
Figure 9 : Structure chimique des thiazolidines diones
Figure 10 : Structures Chimiques des inhibiteurs des alpha-glucosidases
Figure 11 : Action des gluco-incrétines
Figure 12 : Structures chimiques des gliptines
Sommaire
1. Introduction…………………………………………………………………………………………………………………………………..……1
2. Insulines………………………………………………………………………………………………………………………………………………1
2.1 Structure chimique…………………………………………………………………………………………………………………………….…….1
2.2 Obtention……………………………………………………………………………………………………………………………….……………….1
2.3 Propriétés physico-chimiques………………………………………………………………………………………………………………….1
2.4 Relation structure-activité………………………………………………………………………………………………………………...…….2
3. Sulfamides hypoglycémiants…………………………………………………………………………………………………………….…….2
3.1 Historique………………………………………………………………………………………………………………………………………….…….2
3.2 Sulfonylurées de première génération……………………………………………………………………………………………...…….3
3.3 Sulfonylurées de deuxième génération………………………………………………………………….………………………….…….3
3.4 Synthèse chimique…………………………………………………………………………………………………………………………….…….3
3.5 Mécanisme d’action………………………………………………………………………………………………………………………….…….3
3.6 Propriétés physico-chimiques………………………..………………………………………………………………………………….…….3
3.7 Contrôle analytique………………………………………………………………………………………………………………………….……..4
3.8 Relation structure-activité……………………………………………………………………………………………………………….……...4
4. Les glinides…………………………………………………………………………………………………………………………….………………..5
4.1 Structure chimique…………………………………………………………………………………………………………………………….…….5
4.2 Propriétés physico-chimiques………………………………………………………………………………………………………………….5
5. Biguanides…………………………………………………………………………………………………………………………….………………..5
5.1 Historique …………………………………………………………………………………………………………………………….………………...5
5.2 Metformine…………………………………………………………………………………………………………………………….……………….6
5.3 Propriétés physico-chimiques………………………………………………………………………………………………………….……...6
5.4 Relation structure-activité…………………………………………………………………………………………………….……………..….6
6. Thizolidines diones………………………………………………………………………………………………………………………….…..….6
6.1 Structure chimique ………………………………………………………………………………………………………………………….………6
6.2 Propriétés physico-chimiques………………………………………………………………………………………………………….…..….7
7. Inhibiteurs de l’alpha-glucosidase…………………………………………………………………………………………………….…….7
8. Nouvelles stratégies thérapeutiques……………………………………………………………………………………………….…..…7
8.1 Analogues structuraux de la GLP-1………………………………………………………………………………………………….……….8
8.2 Inhibiteurs de la dégradation de la GLP-1……………………………………………………………………………………….……….8
9. Conclusion…………………………………………………………………………………………………………………………….…………….….9
Objectifs d’apprentissage:
- Identifier les différentes classes et les propriétés physico-chimiques des médicaments antidiabétiques
- Déterminer les groupements chimiques indispensables à l’activité biologique
- Identifier les nouvelles stratégies dans la prise en charge thérapeutique du diabète
1. Introduction
Selon un rapport de l’organisation mondiale de la santé (OMS) de l’année 2013, la prévalence des
diabétiques en Tunisie est d’environ 15% (soit 1 700 000) et 30000 nouveaux cas de diabétiques sont
détectés annuellement. Par conséquent, le diabète est une priorité de santé publique en raison des
complications très sévères :
microvasculaires : rétinopathies, neuropathies et néphropathies,…
macrovasculaires: lésions neurologiques, lésions vasculaires périphériques, infarctus du myocarde,
accident vasculaire cérébral,…
2. Insulines
2.1 Structure chimique
L’insuline humaine est un polypeptide (PM ~ 6000) constitué de 2 chaines reliés par ponts disulfures :
Chaine A : à caractère acide (21 acides aminés)
Chaine B : à caractère neutre (30 acides aminés)
Figure 1 : Structure de l’insuline humaine
2.2 Obtention
L’insuline peut être obtenue par :
Hémi-synthèse (conversion enzymatique de l’insuline porcine) : abandonnée
Biotechnologie : insertion d’un gène codant pour l’insuline dans une bactérie ou une levure
Les analogues de l’insuline humaine sont obtenue par substitution on inversion de certains acides aminés
pour modifier ses propriétés physico-chimiques et cinétique d’absorption sous-cutanée.
Elle ne peut être pas administrée par voie orale en raison de ses propriétés physico-chimiques.
2.3 Propriétés physico-chimiques
L’insuline existe sous forme monomère ou hexamère. Seule la forme monomère peut interagir avec le
récepteur à insuline. En solution, l’insuline peut se dimériser et former des hexamères en coordination avec
deux ions Zn2+.
A pH neutre, en présence de Zn2+, l’insuline forme des hexamères. Il s’agit d’une forme de stockage dans les
cellules β du pancréas.
Seule la forme monomère est absorbable. La concentration en insuline détermine son durée d’absorption.
Si insuline à concentration élevée, il y aura formation d’hexamère et l’absorption sera lente.
À une concentration> 0.2 mmol/L, les hexamères se forment même en absence de Zn 2+.
1
L’insuline se dénature dans les conditions suivantes: température élevée, congélation, exposition à la
lumière.
L’insuline précipite en milieu aqueux à un pH voisin de 5.5 (point isoélectrique). Elle est soluble à pH plus
acide. En présence de protéines fortement basiques (telle que la protamine) l’insuline forme des cristaux qui
précipitent à pH neutre en présence de Zinc.
2.4 Relation structure-activité
Toute modification dans la chaine A de l’insuline entraine une perte de l’activité.
La modification des acides aminés de 1 à 6 et 28 à 30 dans la chaine B est possible sans perte de l’activité. La
modification de la chaine latérale carboxyle entraine une perte de l’activité.
En conclusion, toute modification chimique n’améliore pas l’activité biologique de l’insuline humaine.
3. Sulfamides hypoglycémiants
3.1 Historique
En 1942, la France manque cruellement de denrées. A Montpellier, les gens se nourrissent de coquillages
infectés par des bactéries pathogènes (typhoïde). M. Janbon découvre les effets hypoglycémiques lors de
l’administration de sulfamides antibactériens. 12000 sulfamides ont été préparés et testés cliniquement. Les
sulfamides utilisés actuellement comme antidiabétiques ont une structure chimique générale de type
sulfonylurée, on distingue 2 générations.
3.2 Sulfonylurées de première génération
La structure chimique générale des sulfonylurées de première génération est la suivante :
Figure 2 : Structure chimique des sulfonylurées de première génération
Cette structure est composée de :
Groupement arylsufonyle
Groupement urée
R : alkyle
R’ : alkyle
Exemple : Tolbutamide, Chlorpropamide , Acetohexamide, Tolazamide
2
3.3 Sulfonylurée de deuxième génération
La structure chimique générale des sulfonylurées de deuxième génération est la suivante :
Figure 3 : Structure chimique des sulfonylurées de deuxième génération
Les sulfonylurées de 2eme génération ont un substituant plus large en position para du sulfonyle :
groupement ethylcarboxamide.
Exemple : Glibenclamide, Glipizide, Glimépiride
3.4 Synthèse chimique
La figure suivante présente la voie générale de synthèse des sulfonylurées.
O R'
O O NH
a, b, c ou d
R S NH2 R S NH
O O
a: R’=N=C=O : isocyanate
b : R’-NH-CO-OC2H5 : carbamate
c: R’-NH-CO-Cl : chlorure de carbamoyle
d : R’-NH-CO-NH2 : urée monosubtituée
Figure 4 : Synthèse chimique des sulfonylurées
3.5 Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action des sulfonylurées sera détaillé et expliqué au cours de pharmacologie.
3.6 Propriétés physico-chimiques
Les sulfonylurées :
Sont des acides faibles (pKa : 5 à 6)
Sont solubles en milieu alcalin en raison du caractère acide du sulfamide
Absorbent dans l’UV (maximum d’absorption : 225-230 nm)
Lipophiles (logP)
3
3.7 Contrôle analytique
Les sulfonylurées peuvent être :
Identifiés par point de fusion, UV, IR et CCM.
Contrôlés par : pH des solutions, recherche des substances apparentées (urée non sulfonée), perte à la
dessiccation…
Dosés par : protométrie, Spectrométrie UV
3.8 Relation structure-activité
L’activité biologique nécessite l’intégrité du groupement sulfonylurée et la présence d’un hydrogène sur
l’azote voisin du sulfonyle. 2 sites d’actions des Sulfonylurées ont été identifiés (figure 5) :
Figure 5 : Sites de fixation des sulfonylurées
Le site A correspond à l’Hydrogène acide des Sulfonylurées
Le site B correspond à l’azote de la fonction amides des Sulfonylurées de 2 eme génération
Le groupement R dans la structure des sulfonylurées détermine la durée d’action du sulfamide (Figure 6).
O R'
O NH
R S NH
Figure 6 : Groupement R des sulfonylurées
Lorsque R est un petit groupement lipophile (sulfonylurées de première génération), l’affinité à la cible
d’action sera faible et la demi-vie longue (Tableau 1).
4
Tableau 1 : Propriétés des sulfonylurées.
Sulfamide 1ère generation 2ème generation
R Petit groupement substituant plus large :
lipophile groupement
ethylcarboxamide
Affinité au canaux K+ Faible Bonne
sensibles à l’ATP
t1/2 ~ 5-36 h ~ 1-4 h
La substitution en position para est préférable pour l’activité hypoglycémiante
Concernant le groupement R’, il doit être lipophile. Les groupements N-propyle à N-hexyle sont les plus
actifs (cad 3 à 6 C).
4. Glinides
Il s’agit de molécules récentes qui ont le même mécanisme d’action que les sulfamides (activation de la
sécrétion d’insuline) mais qui ont :
Une action plus rapide et moins d’effets indésirables
Une structure chimique différente des sulfamides
Cependant, la structure chimique des sulfamides et des glinides dont le Répaglinide, présente en commun :
un proton à caractère acide
un aromatique
un NH amidique à distance de l’aromatique.
Figure 7 : Structure chimique du Répaglinide (Novonorm®)
5. Biguanides
5.1 Historique
En 1918, les guanidines ont démontré une activité diabétique mais leur utilisation a été arrêtée en raison
d’hépatotoxicité. Mehnert et Seitz démontrent l’intérêt d’un nouveau biguanide dans le diabète type 2 en
1950. En 2002, les ventes de Glucophage® (Bristol-Myers-Squibb) aux EU, atteignent 2,67 milliards de
dollars.
5
5.2 Metformine
C’est le seul biguanide sur le marché. Il est commercialisé sous forme :
Chlorhydrate : Glucophage® (500-850-1000 mg)
Embonate : Stagid® (700 mg)
La synthèse chimique de la metformine est détaillée dans la figure 8.
Figure 8 : Synthèse chimique de la metformine
5.3 Propriétés physico-chimiques
La metformine est une base forte (pka 11.5), hydrophile (logP : -1.5).
Son absorption gastro-intestinale est incomplète. Au pH physiologique, la metformine est sous forme
ionisée (protonée).
5.4 Relation structure-activité
Toute modification chimique n’améliore pas l’activité biologique de la metformine.
6. Thiazolidines diones (glitazones)
6.1 Structure chimique
La structure chimique générale des thiazolidines diones est la suivante :
Figure 9 : Structure chimique des thiazolidines diones
6
6.2 Propriétés physicochimiques
Les thioazolidines diones sont :
Utilisées sous forme racémique ou énantiomère
Partiellement ionisés au pH physiologique
Lipophile : logP > 2,9
Actuellement, toutes les molécules antidiabétiques présentant une structure chimique de type glitazones
ont été retirées du marché pour cause d’effets indésirables toxiques.
7. Inhibiteurs de l’alpha-glucosidase
Ils agissent en ralentissant l’absorption digestive des glucides par inhibition des enzymes impliquées dans
l’hydrolyse intestinale des polysaccharides (amidon, 60 % des apports). l’alpha-glucosidase est une enzyme
qui intervient dans la transformation de l’amylose et l’amylopectine (deux polysaccharides de l’amidon).
On distingue deux médicaments appartenant à cette classe et dont les structures chimiques présentées ci-
dessous miment la structure osidique :
Figure 10 : Structures Chimiques des inhibiteurs des alpha-glucosidases
L’acarbose est isolé à partir du milieu de culture d’Actinoplanes sp.
Le miglitol est obtenu par synthèse totale à partir du 6-désoxy-6-aminosorbose.
Les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase sont très solubles dans l’eau et peuvent être caractérisés par leur
pouvoir rotatoire.
8. Nouvelles stratégies thérapeutiques
Les nouvelles stratégies thérapeutiques ont pour cible les gluco-incrétines. Ce sont des hormones produites
par le tractus gastro-intestinal en réponse à une prise alimentaire et qui stimulent la sécrétion d’insuline.
Parmi ces hormones : GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1) : elle stimule la sécrétion d’insuline et réduit celle du
glucagon. Elle a un effet anorexigène (figure 11).
7
Figure 11 : Action des gluco-incrétines
Plusieurs médicaments ont été développés à partir de cette stratégie thérapeutique.
8.1 Analogues structuraux de la GLP1
L’exénatide Byetta®
C’est un analogue structural stable du GLP1.Il s’agit d’un peptide de 39 AA : isolé de la salive d’un lézard
venimeux. Il est préparé par synthèse peptidique.
Il est indiqué dans le traitement du diabète type 2, en association à la metformine et/ou un sulfamide
hypoglycémiant chez des patients mal contrôlés par les traitements oraux.
Il est administré par voie sous-cutané.
8.2 Inhibiteurs de la dégradation de GLP-1 : Gliptines
Le GLP1 est rapidement dégradé dans l’organisme par une dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4, sérine-protéase)
d’où le développement d’inhibiteurs de la DPP-4. On distingue :
Figure 12 : Structures chimiques des gliptines
Les gliptines sont indiqués pour les patients de diabète type 2, en association avec la metformine lorsque le
régime, l’exercice physique et la metformine sont insuffisants.
8
9. Conclusion
Les médicaments du diabète se composent de plusieurs familles chimiques dont les sulfonylurées qui
occupent encore une place prépondérante. Les nouvelles stratégies thérapeutiques présentent un intérêt et
un moindre risque d’effets indésirables. Cependant, leur efficacité thérapeutique reste à démontrer.
Messages pédagogiques à retenir
- La forme monomère ou hexamère de l’insuline détermine son action hypoglycémique.
- Les sulfonylurées de deuxième génération présentent une meilleure activité et moins d’effets
indésirables que les celles de première génération.
- Les glinides ont des similitudes structurales avec les sulfonylurées et un moindre risque d’hypoglycémie
- Les propriétés physico-chimiques de la metformine expliquent sa mauvaise absorption gastro-intestinale
et contre-indication pour les patients insuffisants rénaux.
- L’action pharmacologique des inhibiteurs des alpha-glucosidases est due à leur structure chimique
osidique.
- Les gliptines agissent par inhibition réversible ou irréversibles de la DPP-4.
Références
1- Beale JM, Block JH, Wilson and Gisvold’s Textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry.
2011, 12th Edition by Lippincott Williams & Wilkins.
2- Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito SW, FOYE’S Principales of Medicinal Chemistry. 2013, 7th Edition
by Lippincott Williams & Wilkins.
3- Laurent Gavara, cours Chimie Thérapeutique : Antidiabétiques, Faculté de Pharmacie de Montpellier.
