Dr BENSEGHIER.

S
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PALUDISME
1 INTRODUCTION

Le paludisme est une maladie parasitaire à transmission vectorielle, endémique sous les
tropiques et potentiellement mortelle. Ainsi en 2008, l’Organisation Mondiale de la Santé
(OMS) estime que 247 millions de cas de paludisme sont survenus, dont un million de décès
(principalement des enfants vivants en Afrique).

Les populations les plus à risque sont clairement établis : il s’agit des femmes enceintes, des
enfants et des personnes immunodéprimées. En Afrique, un enfant meurt toutes les 45
secondes du paludisme et cette maladie est à l'origine de 20% de l'ensemble des décès
d'enfants.

2 Définition :

Le paludisme (du latin palus = marais) ou malaria (de l'italien mal’aria = mauvais air) est
une parasitose causée par un hématozoaire du genre Plasmodium, propagée par la piqûre de
certaines espèces de moustiques femelles du genre Anopheles.

La forme la plus grave du paludisme est causée par Plasmodium falciparum responsable de la
majorité des décès. Il existe, de façon exceptionnelle, des cas de transmission de paludisme
par voie materno-fœtale, transfusionnelle, post greffe ou partage de seringue.

3 Agent pathogène :

C’est un parasite hématozoaire, phylum Apicomplexa du genre Plasmodium. Cinq espèces

peuvent provoquer un accès palustre chez l’homme :

 Plasmodium falciparum, le plus redouté car létal (responsable d'environ 80 % de tous

les cas de paludisme ainsi que 90 % des décès);
 Plasmodium vivax, aussi répandu que le précédent et également à l’origine d’accès
graves.
 Plasmodium ovale moins fréquent.
 Plasmodium malariae, moins fréquent.
 La cinquième espèce P. knowlesi, parasite habituel du macaque, récemment retrouvé
chez l’homme.

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Figure 1 : les différentes formes des plasmodiums.

4 Le vecteur (hôte définitif):

Les anophèles appartiennent au phylum des Arthropodes, à la classe des Insectes, à

l'ordre des Diptères, au sous-ordre des Nématocères, à la famille des Culicidae à la sous
famille des Anophelinae et au genre Anopheles.

On compte environ 400 espèces anthropophiles et zoophiles d'anophèles dans le monde. Mais
seules 60 d'entres elles sont des vecteurs de paludisme dans les conditions naturelles.

Les mâles se nourrissent uniquement de jus sucrés, ils ne piquent pas.

Les femelles ont besoin de protéines pour assurer le développement de leurs ovaires ; elles le
puisent dans le sang des vertébrés, dont l'homme.

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Seules les femelles sont donc capables de transmettre le paludisme (hématophages).

Les anophèles ont une répartition quasiment mondiale. Il existe :

- des zones d’endémie palustre,

- des zones non impaludées avec anophèles (anophélisme sans paludisme).

- et quelques zones non impaludées et sans anophèles

Figure 2 : Anopheles gambiae en train de se gorger.

Ce cycle de vie des Anophèles varie en durée selon l’espèce, mais surtout selon les conditions
extérieures de température ambiante, d’hygrométrie et de pluviométrie. L'eau doit être
relativement propre (faiblement polluée et plus ou moins boueuse ou vaseuse selon les
espèces), elle doit être quasi-stagnante.

Les Anophèles passent par quatre stades dans leur cycle: le stade zygotique, le stade larvaire,
le stade pupaire et le stade imagal (adulte).

Avec flotteurs

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Figure 3 Le cycle biologique des anophèles

5. L’homme (hôte intermédiaire):

Seul hôte réservoir, défense de type prémunition, cycle schizogonique : formes sexuées
qui assurent la transmission et la survie de l’espèce, au prix d’une mortalité infantile très
élevée pour P. falciparum.

6. Le cycle évolutif du Plasmodium :

Le cycle biologique des plasmodiums parasites de l’homme met en présence deux
partenaires : d’une part un moustique hématophage, l’anophèle femelle, et d’autre part
l’homme.

6.1 Chez l’homme : reproduction asexuée (schizogonie)

● Schizogonie pré-érythrocytaire :
Les sporozoaires inoculés par l’anophèle femelle lors de son repas sanguin gagnent les
hépatocytes. Ils se transforment en schizontes pré-érythrocytaires « Corps bleus » qui après
maturation éclatent et libèrent des mérozoïtes dans le sang (10 000 à 30 000 mérozoïtes en
fonction des espèces).
Dans les infections à P. vivax et P. ovale, une schizogonie hépatique retardée (hypnozoïtes)
peut entraîner la libération dans le sang de mérozoïtes plusieurs mois après la piqûre du
moustique, expliquant ainsi les reviviscences tardives observées avec ces 2 espèces. Les
hypnozoïtes n’existent pas dans l’infection à P. falciparum (évolution d’un seul tenant) et
dans l’infection à P. malariae.

● Schizogonie érythrocytaire :
Les mérozoïtes pénètrent et subissent leur maturation dans les globules rouges donnant
des trophozoïtes puis des schizontes conduisant à la destruction des globules rouges hôtes et à
la libération nouveaux mérozoïtes. Et le cycle débute à nouveau. Après un certain nombre de
cycles érythrocytaires, certains mérozoïtes subissent une maturation d’une dizaine de jours,
accompagnée d’une différenciation sexuée : ils se transforment en gamétocytes mâles et
femelles.
Chaque cycle schizogonique dure 24 à 72 heures, selon l'espèce parasitaire. Le cycle est
continu pendant la durée de l’infection et progressivement la densité en hématies parasitées
augmente jusqu’à ce que l’immunité ou un traitement la limite.

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L'hyperthermie ou poussée fébrile correspond au moment où les schizontes éclatent de façon

synchrone et libèrent les mérozoïtes dans la circulation sanguine. Cette libération stimule
l'activation de macrophages et la production de cytokines pro-inflammatoires (Tumor
Necrosis Factor-α TNF-α principalement) provoquant ainsi l'accès fébrile. Celui-ci survient/
- Quotidiennement chez P.knowlesi ;
- toutes les 48 heures pour P.falciparum, P.vivax et P.ovale ;
- Toutes les 72 heures pour P.malariae.
Pour P falciparum Les hématies parasitées disparaissent de la circulation périphérique au bout
de 24 heures environ et vont être séquestrées et occlure les capillaires d’organes profonds
(comme le cerveau, le cœur, la rate, les intestins, la moelle osseuse et le placenta), où vont se
dérouler les cycles schizogoniques érythrocytaires.

6.2 Chez l'anophèle femelle : reproduction sexuée (sporogonie) :

Les gamétocytes, ingérés par le moustique lors d’un repas sanguin sur un sujet infecté,
se transforment en gamètes mâles et femelles qui fusionnent en un œuf libre, mobile appelé
ookinète. Cet ookinète quitte la lumière du tube digestif, se fixe ensuite à la paroi externe de
l’estomac et se transforme en oocyste.

Les cellules parasitaires se multiplient à l’intérieur de cet oocyste, produisant des centaines de
sporozoïtes qui migrent ensuite vers les glandes salivaires du moustique. Ces sporozoïtes sont
les formes infestantes prêtes à être inoculées avec la salive du moustique, lors d’un repas
sanguin sur un hôte vertébré.

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Figure 4 : le cycle évolutif du Plasmodium chez l’homme et l’anophèle.

7. La Transmission :

 Transmission par piqûre d'anophèle femelle infestée est le plus habituel.

 Transmission par transfusion sanguine ou accident : c'est « le paludisme de
seringue », rencontré chez les malades transfusés et les toxicomanes.
 Transmission congénitale : C'est la transmission de la mère à l'enfant par le sang
placentaire : c'est le paludisme congénital.
 Transmission par partage d'une seringue souillée.

Il existe plusieurs facteurs qui favorisent la transmission :

La température, L'eau et l'humidité, Les facteurs anthropiques l’activité humaine

(assèchement de marécages, construction de barrages, irrigations, construction de routes …),
Les facteurs individuels grossesse, enfants moins de cinq ans, profession : toute profession
exposant l'homme à la maladie : médecins, infirmiers, sages-femmes, techniciens de
laboratoire.

Il existe deux types de zones selon la transmission:

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Zones de transmission “stable” : c’est-à-dire lorsque les populations sont continuellement

exposées à un taux relativement constant et élevé d’inoculation palustre.
Zones de transmission instable : situation qui s’observe dans la plus grande partie de l’Asie
et de l’Amérique latine, ou encore dans les autres régions du monde où le paludisme est
endémique.

8. facteurs de risques : Qui est exposé ?

Près de la moitié de la population du monde est exposée au paludisme. La plupart des cas
de paludisme et des décès dus à cette maladie surviennent en Afrique subsaharienne.
Toutefois, l'Asie, l'Amérique latine et, dans une moindre mesure, le Moyen-Orient et certaines
parties de l'Europe sont également affectés. En 2011, 99 pays étaient confrontés à une
transmission continue du paludisme.

Les groupes de population les plus spécialement à risque sont:

 Les jeunes enfants vivant dans des zones de transmission stable qui n'ont pas encore
développé une immunité les protégeant contre les formes les plus sévères de la
maladie.
 Les femmes enceintes non immunisées le paludisme entraîne des taux élevés de
fausses couches et peut provoquer des décès maternels.
 Les femmes enceintes semi-immunisées dans les régions de forte transmission. Le
paludisme peut entraîner des fausses couches et un faible poids de naissance chez le
nouveau-né, en particulier lors de la première et de la seconde grossesse.
 Les femmes enceintes semi-immunisées infectées par le VIH dans les zones de
transmission stable ont un risque accru de contracter le paludisme pendant toute leur
grossesse. En cas d'infection palustre du placenta, ces femmes ont aussi un risque plus
élevé de transmettre l'infection à VIH à leurs nouveau-nés.
 Les personnes vivant avec le VIH/sida.
 Les voyageurs internationaux en provenance de régions exemptes de paludisme car ils
ne sont pas immunisés.

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 Les immigrants venus de régions d'endémie et leurs enfants qui vivent dans des zones
exemptes de paludisme et qui retournent dans leur pays d'origine pour y rendre visite à
des amis ou à de la famille sont également exposés, car leur immunité a diminué ou
disparu.

9. Répartition géographique :

Plasmodium falciparum et Plasmodium vivax sont les espèces les plus répandues sur le plan
mondial.

- En Europe : éradiqué. Des réintroductions temporaires peuvent survenir : paludisme des

aéroports, rares cas de paludisme autochtone comme en Corse en 2006 et en Espagne en 2010
ou encore plus exceptionnellement, un cas de paludisme par accident d'exposition au sang en
France en 2009. C'est donc essentiellement du paludisme d'importation qui sévit en Europe.

- Le paludisme est très largement répandu en Afrique inter-tropicale où coexistent

P.falciparum, P.ovale et pour une moindre part P.malariae.

Dans certaines zones d'Afrique de l'Est on rencontre également P.vivax. Le paludisme est
faible en Afrique du Nord, on trouve de rares cas à P.vivax et P.malariae dans des zones
géographiques restreintes.

- En Amérique du Nord, il n'existe plus.

- En revanche, en Amérique Centrale, P.vivax est majoritairement présent. Les Caraïbes sont
indemnes de paludisme sauf Haïti et Saint Domingue.

- En Amérique du Sud, il existe d'importants foyers à P.falciparum et à P.vivax. - En

Océanie, certaines îles comme la Nouvelle-Guinée, les Iles Salomon, le Vanuatu présentent
du paludisme. D'autres en sont dépourvues, comme Tahiti et la Nouvelle-Calédonie.
L'Australie en est indemne.

- En Asie la transmission de P.falciparum et P.vivax a lieu essentiellement en milieu rural

sous forme de foyers disséminés. Ces dernières années, des cas sporadiques de paludisme à
P.knowlesi ont été signalés chez des voyageurs revenant de zones forestières humides d'Asie
du Sud Est à la portée du vecteur et des singes hôtes de l'infection.

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Figure 5 – Répartition géographique mondiale de P.falciparum (a : en haut) et de P.vivax (b : en bas).

10. Les zones épidémiologiques

La variation de transmission d'une région à l'autre permet de définir des zones
épidémiologiques.

Zone Transmission Immunité chez Type de paludisme

l'adulte
Holoendémique Intense toute l'année Solide
Hyperendémique Intense avec Significative
variation
saisonnière
Mésoendémique Variable Non significative
Hypoendémique Faible Nulle Paludisme instable

Tableau I : les zones épidémiologiques

11. Paludisme d’importation :

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En 2001, l'organisation mondiale du tourisme estimait à 5 milliards le nombre de voyage

par an dans le monde, parmi lesquels, près de 700 millions étaient internationaux. En 1950,
ces mouvements étaient estimés à 25 millions, en 2020 ce sera 1.5 milliards, soit une
croissance annuelle de 4.3 % ! Ces voyages concernent le tourisme, les affaires et les
migrations Sud Nord et Nord Sud. En 2004, l'Organisation Mondiale du Tourisme estimait le
nombre de voyages internationaux à 457 millions.

Les paludismes d'importation ne représentent que 0,01% des cas de paludisme dans le monde,
mais le problème est néanmoins sérieux car, dans ce type de paludisme, le diagnostic n'est
souvent pas fait. Dans le cas du paludisme à P. falciparum une telle absence de diagnostic
produit une forte mortalité chez les voyageurs non-immuns (en Europe, 1% des cas de P.
falciparum importés sont fatals).

La nature du paludisme d'importation est différente dans différents pays en zone tempérée, en
fonction de la quantité de voyages et des zones endémiques visitées. La plupart des cas
surviennent soit chez des individus provenant de zones non-endémiques à leur retour de
voyage en zone endémique, soit chez des migrants provenant de zones endémiques et qui se
sont établis dans des pays où le paludisme n'est pas endémique et qui présentent des rechutes
(fréquemment à la suite d'un voyage de retour dans leur pays d'origine).

Normalement, le questionnaire des patients devrait identifier un historique de voyage récent

en zone endémique.

12. Paludisme d'aéroport :

Un petit nombre de cas de paludisme a été décrit à proximité des grands aéroports
européens. Bien qu'il ne s'agisse pas d'un problème majeur de santé publique, le paludisme
d'aéroport peut être dangereux parce que son diagnostic n'est fait que de façon tardive (en
l'absence d'un historique de voyage).

Les cas de paludisme d'aéroport sont causés par l'importation de moustiques infectés (dans la
cabine ou la soute à bagages des avions revenant des tropiques).

Bien que l'utilisation d'insecticides dans les lignes commerciales revenant des zones tropicales
soit obligatoire, cette mesure n'a qu'un succès très limité.

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13. Prévention

La gravité du paludisme justifie des mesures de prévention. Avant tout départ dans un
pays contaminé, vous devez vous renseigner sur le risque paludéen et employer un traitement
adapté.

La plupart du temps, il doit démarrer avant le départ. Aucun moyen préventif n'assure à lui
seul une protection totale. Il est impératif d'associer traitement chimioprophylaxique et
protection contre les piqûres de moustiques.

Attention : Sauf raison impérieuse, un enfant en bas âge ou une femme enceinte ne devraient
pas voyager en zone impaludée. Le paludisme chez une femme enceinte est dramatique pour
le fœtus et beaucoup de médicaments anti-paludéens sont interdits pendant la grossesse.

 Prévention individuelle :

Une prévention du paludisme est envisageable à l’échelle individuelle. Aucun moyen

préventif n'assure à lui seul une protection totale, quelque soit la chimioprophylaxie utilisée.
Il convient donc d'insister sur la nécessité de l'observance simultanée d'une protection contre
les piqûres de moustiques associée à une chimioprophylaxie. Il ne faut cependant pas oublier
qu’aucune protection n’est fiable à 100 %.
La lutte contre les piqûres de moustiques (à partir du coucher du soleil) est la première ligne
de défense vis-à-vis du paludisme :

A l’extérieur des habitations : Porté des vêtements longs le soir, si possible imprégnés de
répulsifs. Mettre des répulsifs sur les parties découvertes (attention au choix des produits chez
l’enfant et la femme enceinte). Utilisation possible de tortillons fumigènes.

A l’intérieur des habitations : Installé des moustiquaires aux portes et aux fenêtres. Dormir
sous une moustiquaire imprégnée d’insecticide. À défaut de moustiquaire de lit (qui assure
incontestablement la protection mécanique la plus efficace), on peut, si on dispose d’une
climatisation, associer climatisation et insecticide.

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Figure 6 : moustiquaire imprégnée d’insecticides

 Chimioprohylaxie médicamenteuse :

La chimioprophylaxie antipaludique est efficace et son absence est un facteur de risque de

paludisme d'importation. C’est un traitement préventif basé sur la prise d'un médicament à
faible dose qui est variable en fonction :

Du pays visité (et même de la région dans le pays). De la saison à laquelle s'effectue le
voyage. De la durée et des circonstances du séjour. De l'intensité de la transmission ainsi que
de l'âge et du poids du voyageur. Des antécédents médicaux personnels. Du respect des
contre-indications médicales.

Le traitement ne peut être prescrit que par un médecin. Il commence la veille du départ en
zone infestée, se prend durant toute la durée du séjour et doit impérativement être poursuivi
une semaine après le retour.

Le traitement préventif a pour but de prévenir les crises. Il n’empêche pas l’impaludation, car,
depuis plusieurs années, le parasite développe de plus en plus de résistance. Si vous voyagez
loin d'infrastructures sanitaires adaptées, il est prudent de partir avec un médicament curatif
contre la crise paludique, en cas d'accès fébrile.

Sauf cas particuliers (femmes enceintes), la chimioprophylaxie n’est plus utilisée actuellement
pour les populations autochtones des zones d’endémie. Par contre elle doit être envisagée, de
manière systématique, pour tout sujet non immun se rendant en zone impaludée.

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Il n’existe pas de schéma prophylactique idéal. Le choix de la chimioprophylaxie doit être

discuté et adapté à chaque voyageur. Il dépend de la zone visitée (intensité de transmission et
niveau de résistance aux antipaludiques), de la saison et du sujet concerné (âge, femme
enceinte, mode de vie, antécédents médicaux …).

Les zones impaludées sont classées en 3 groupes en fonction des données épidémiologiques
fournies par le Centre National de Référence du Paludisme permettant d’adapter la
prophylaxie à la zone géographique.

Groupe 1 : zone sans chloroquinorésistance

● Ce groupe concerne essentiellement les pays d’Amérique centrale et Haïti
Médicament utilisé : La Chloroquine (Nivaquine®)

Groupe 2 : zone de chloroquinorésistance

● Inde, Sri Lanka, et quelques pays d’Afrique de l’Ouest (Burkina Faso, Mali, Niger)
Médicament utilisé : l'association chloroquine-proguanil (Savarine®), L'association
Atovaquone -proguanil (Malarone®) peut être conseillée en alternative à l'association
chloroquine-proguanil.

Groupe 3 : zone de prévalence élevée de chloroquinorésistance ou multirésistance.

Le nombre de pays classés dans ce groupe augmente constamment. On y trouve maintenant la
majorité des pays africains (Afrique centrale et Afrique de l’Est mais aussi, depuis peu, le
Sénégal, la Côte d’Ivoire, la Guinée, la Guinée Bissau et la Sierra Leone). Ce groupe
comprend aussi tout le bassin amazonien et les zones dites de multirésistance d’Asie du Sud-
Est (régions frontalières entre la Thaïlande, le Laos et le Myanmar).
Médicament utilisé : Méfloquine (Lariam®250)
L'association atovaquone-proguanil (Malarone®) peut être conseillée en alternative à la
méfloquine.
La doxycyline (Doxypalu®) peut être conseillée en alternative ou en cas d'intolérance ou de
contre-indication à la méfloquine

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Figure 7 : Répartition des groupes de chimiosensibilité du paludisme à Plasmodium

falciparum

 Le Traitement présomptif :

Il existe enfin un autre médicament, l’Halfan, qui s’utilise différemment. On le garde avec
soi et on ne le prend que pour traiter en urgence un accès palustre certain ou supposé (fièvre).

Ce traitement dit " présomptif " peut être proposé. Il doit demeurer exceptionnel et doit être
l'application de la prescription d'un médecin consulté avant l'exposition.

L'Halfan peut être prescrit sous les réserves expresses suivantes :

- Avant de le prescrire, le médecin doit s’assurer par l’interrogatoire et par un

électrocardiogramme que le voyageur est indemne de certains troubles cardiaques très précis ;
L’Halfan est interdit si on a pris du Lariam au cours du dernier mois ; L’auto-traitement ne
doit être effectué que lorsqu’il s’avère impossible de consulter rapidement un médecin (sous
12 h).
 Prévention collective :
La prévention collective du paludisme est difficile et jusqu’à présent les programmes
d’éradication du paludisme à l’échelle mondiale ont échoué. La lutte antipaludique repose
actuellement sur plusieurs axes :

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- une prévention dans les couches de la population les plus exposées (enfants et femmes
enceintes) par une utilisation généralisée des moustiquaires imprégnées et une prise en charge
adaptée des accès palustres.
- le développement de nouvelles molécules et surtout de bithérapies associant 2 molécules.
- la poursuite de la lutte anti-vectorielle au niveau des pays.
- un assainissement des pays impaludés : contrôle des gîtes à moustiques, pulvérisation intra-
domiciliaire d’insecticide.
- la recherche d’un vaccin.
Enfin, il faut garder à l’esprit que le paludisme est aussi, et peut-être avant tout, une maladie
de la pauvreté. Il sera difficile d’éradiquer le paludisme dans certaines régions où la
transmission est très intense, mais on constate cependant que tous les pays qui ont réussi à
élever leur niveau de vie ont fait reculer le paludisme. La lutte contre le paludisme passe donc
aussi par une lutte contre la pauvreté à l’échelle mondiale.

13. La prémunition

La prémunition correspond au maintien d’une infection parasitaire minimale, qui constitue

une condition indispensable pour une protection contre l’infection ultérieure.

Après plusieurs années d'infections répétées, l'hôte du Plasmodium peut acquérir une
immunité, appelée prémunition (symptômes atténués d'une maladie qui protège contre une
infection ultérieure de type sévère), Elle pourrait être liée à l’acquisition d’une immunité
antitoxique, ou immunité contre le paludisme maladie, pouvant précéder de plusieurs années
l’immunité contre le paludisme infection.

Ceci explique qu’un enfant vivant en zone d’endémie peut continuer à avoir des infections
plasmodiales, et parfois des parasitémies très élevées en l’absence du moindre signe clinique.

Pour expliquer l’apparition d’une symptomatologie et éventuellement sa gravité, on envisage

une cascade d’amplification induite par les toxines plasmodiales. Le développement
d’anticorps anti-endotoxines module la réponse à l’agression parasitaire.

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14. Physiopathologie :

Seules les formes intra-érythrocytaires du Plasmodium ont un effet pathogène sur l’hôte,
et c’est la rupture du schizonte qui joue un rôle prépondérant en libérant avec les mérozoïtes,
le pigment plasmodial ou hémozoïne, et différentes endotoxines :

 L’anémie
L’anémie observée est liée à l’hémolyse parasitaire qui peut être importante chez les sujets
non immuns. Elle peut être également liée à une séquestration du fer dans les macrophages,
une érythrophagocytose, une dysérythropoïèse, à un certain degré d’hypersplénisme.

 Les cytokines

Les cytokines, particulièrement le TNF-alpha (tumor necrosis factor) jouent un rôle

déterminant dans la physiopathologie des symptômes du paludisme. Les taux de TNF-alpha
sont plus élevés dans les accès graves de paludisme à Plasmodium falciparum que dans les
formes simples.

 Les endotoxines

Les endotoxines plasmodiales sont des molécules de nature lipidique et apparentées aux
lipopolysaccharides bactériens. Elles stimulent la production de TNF par les macrophages.

En association avec le TNF-alpha, l’interleukine 1 (IL1) et l’IL 6 jouent un rôle de pyrogène

endogène. Ces produits peuvent favoriser l’hypoglycémie. L’hémozoïne peut contribuer à
l’immunosuppression, observée au cours du paludisme.

 La cytoadhérence

La cytoadhérence qui va rendre compte des manifestations graves du paludisme

(neuropaludisme), s’explique par l’expression des récepteurs plus ou moins stimulés par les
cytokines libérées lors de la rupture des schizontes.

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A cela s’ajoutent des facteurs liés à l’hôte, qui peuvent intervenir pour réduire ou accentuer
les effets observés. Par exemple, il a été démontré en Gambie que les porteurs du phénotype
HLA B53 étaient moins sensibles aux formes sévères du paludisme.

Figure 8 : Mécanisme de la Cytoadhérence et molécules impliquées.

15. L’anatomopathologie :

Au plan anatomopathologique, le neuropaludisme se caractérise par la séquestration

d’hématies parasitées dans les veinules post-capillaire du cerveau, parfois associée à des
hémorragies péri-vasculaires au niveau de la substance blanche.

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Dans le cas de Plasmodium falciparum, le seul à pouvoir donner lieu à un neuropaludisme, les
hématies parasitées présentent des protubérances au niveau de leur surface (knobs),
permettant leur adhérence aux cellules endothéliales.

Par ailleurs, des agglutinations d’hématies se produisent autour de l’hématie parasitée

réalisant la constitution de rosettes.

Figure15 : séquestration des Hématies parasités

Ainsi, plusieurs cytokines ont été incriminées dans la survenue de l’accès pernicieux, en
particulier le TNF-alpha. Contrairement au cerveau, la séquestration des hématies parasitées
semble être délétère en termes de perfusion tissulaire dans d’autres territoires comme les reins
ou le tube digestif.

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Figure 16: P. falciparum : vaisseau sanguin du cerveau obstrué par des hématies
parasitées.
 Les manifestations viscérales:

 L’oedème pulmonaire est de mécanisme controversé.

 L’insuffisance rénale peut être purement fonctionnelle ou due à la cytoadhérence,
expliquant une diminution du flux rénal distal, qui peut évoluer vers une nécrose corticale. Il
peut également exister une nécrose tubulaire aiguë entrant dans le cadre d’une hémolyse avec
hémoglobinémie et hémoglobinurie.

 L’atteinte hépatique peut être d’origine médicamenteuse, mais elle peut être favorisée par
une ischémie intestinale, ainsi que par une ischémie hépatique directe liée à la cytoadhérence.

 Les anomalies de la coagulation (complexe prothrombinique) sont liées à une faillite des
fonctions hépatocellulaires et un emballement de la coagulation.

 L’hypoglycémie est le plus souvent accompagnée d’une acidose lactique et survient plus
fréquemment chez les enfants et les femmes enceintes. Elle est souvent tardive dans
l’évolution. Elle est favorisée par le traitement par la quinine qui stimule la sécrétion
d’insuline par les îlots de Langerhans.

 Il existe également une atteinte de la néoglucogenèse inhibée par l’intervention du TNF-

alpha.

 La thrombopénie observée dans 75 % des cas n’a pas de signification pronostique

péjorative. Elle est liée à la fixation plaquettaire d’anticorps spécifiques IgG.

15.Tableaux communs aux quatre Plasmodium

15.1. Accès palustres simples

- Accès de primo-invasion : sujets non immuns :

C’est à dire l’enfant de 4 mois à 4 ans ou plus vivant en zones d’endémie, chez l’adulte en
provenance d’une zone indemne de paludisme, ou tout sujet ayant perdu sa prémunition.

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Délai après piqûre infectante variable : classiquement : 11 jours, entre 7 et 14 jours, en fait
long chez le sujet sous chimioprophylaxie inadéquate (en règle < un an) fièvre > 39°C,
frissons, sueurs, céphalées, myalgies, malaise général, anorexie.
- Accès chez les sujets immuns : meilleure tolérance. Attention : penser à une autre maladie
infectieuse associée à un paludisme infection avec portage asymptomatique.

Accès répétés liés à des reviviscences schizogoniques ou accès intermittents : ces accés
sont dus à un « réveil » d’un hypnozoïte intra hépatique (P.vivax ou ovale), ou à
l’exacerbation d’une schizogonie sanguine dans le cas de P. malariae. Il peut suivre
immédiatement une primo-invasion pour P. falciparum.

Chaque accès se déroule de manière identique, par la succession de trois stades-frissons,

chaleur, sueurs-qui se répètent selon un rythme régulier : Tous les 2 jours : fièvre tierce
maligne à P. falciparum ou bénigne à P. vivax, P. ovale, (ou) tous les 3 jours : fièvre quarte
bénigne : P. malariae. Avec splénomégalie. Cette triade est parfois précédée de prodromes
toujours identiques chez un même malade (herpès labial, céphalées, nausées).

Figure 17 : physiopathologie de l’accès simple

15.2 Paludisme viscéral évolutif (ancienne cachexie palustre) :

Infections palustres répétées chez des enfants de 2 à 5 ans non encore prémunis vivant en
zones d’endémie, européens dans des zones où existent des souches chloro-quinorésistantes,
anémie, cytopénie fièvre modérée splénomégalie constante, modérée. La recherche
d’hématozoaires positive par intermittence avec parasitémie faible, sérologie anti-palustre :
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titre des anticorps très élevés (IgG). La réponse au traitement assez rapide. Plasmodium en
cause : en principe tous, en pratique P. falciparum.

Différencier PVE et Splénomégalie palustre hyper-immune (SPH) ou malarique hyperactive

(ancienne splénomégalie tropicale) : Adultes vivant en zones d’endémie avec une
splénomégalie volumineuse. Recherche d’hématozoaires : négative. Sérologie anti-palustre :
titre très élevé d’anticorps (IgM). Réponse au traitement très lente.

15.3 Fièvre bilieuse hémoglobinurique (FBH) :

Fièvre élevée + hémoglobinurie macroscopique (urines couleur porto) due à une

hémolyse intravasculaire aiguë avec choc, anémie aiguë, insuffisance rénale aiguë en rapport
avec des prises de quinine dans une zone d’endémie à P. falciparum, quinine, mais aussi
méfloquine et halofantrine.

PVE et FBH sont des formes sévères du paludisme à P. falciparum, mais restent classés en
dehors des accès palustres graves.

15.4 La néphrite quartane :

C’est une néphropathie glomérulaire avec syndrome néphrotique impur due à P. malariae,
liée à une glomérulopathie par dépôts de complexes immuns.

15.5 Accès palustres graves à P. falciparum

Les critères de paludisme grave : L'OMS a défini en 1990 et révisé en 2000, Ces critères
sont les mêmes chez l’adulte et chez l’enfant.

Critères de gravité 2000 de l’OMS du paludisme grave :

1. Neuropaludisme (score de Glasgow < 9).
2. Troubles de la conscience (score de Glasgow <15 et >9).
3. Convulsions répétées (> 1/ 24 heures).
4. Prostration.
5. Syndrome de détresse respiratoire.
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6. Ictère (clinique).
7. Acidose métabolique (bicarbonates plasmatiques < 15 mmol/L)
8. Anémie grave (Hb < 5g/dl ou Ht < 15%).
9. Hyperparasitémie (> 4% chez le sujet non immun ou > 20% chez le sujet immun).
10. Hypoglycémie (< 2,2 mmol/L).
11. Hémoglobinurie macroscopique.
12. Insuffisance rénale : adulte : diurèse < 400 mL/kg/24h. ou créatinémie > 265 µmol/L,
enfant : diurèse < 12mL/kg/24h. ou créatinémie élevée pour l’âge.
13. Collapsus circulatoire (TAS <50 mmHg avant 5 ans, TAS < 80 mmHg après 5 ans).
14. Hémorragie anormale.
15. Œdème pulmonaire (radiologique).

15.6 Accès pernicieux palustre ou neuropaludisme ou paludisme cérébral

1. Température : 39°C jusqu’à 42°C.

2. Coma calme avec hypotonie et aréflexie (chez l’adulte : coma hypotonique sans
convulsion ni signe focal ; chez l’enfant, convulsions),
3. Score de Glasgow < 9.
4. Pas de signes méningés, mais ponction lombaire obligatoire.
5. Convulsions > 2/24 h. (enfants).
6. Parfois, manifestations psychiatriques au début.
7. Anémie + autres critères de gravité.

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Figure18 : Physiopathologie de l’accès pernicieux

15.7 Accès palustres graves (autres que le neuropaludisme) :

La présence d’un seul des critères du paludisme grave lors de l’examen clinique initial
définit l’accès palustre grave qui doit être traité comme un neuropaludisme.

Dans les 2 cas, la mortalité est élevée > 10 à 30% avec risques de séquelles chez l’enfant dans
10% des cas (épilepsie, cécité corticale,…), particulièrement au décours d’une hypoglycémie.

15.8 Paludisme de l’enfant (non encore prémuni en zone d’endémie) :

Le paludisme de l’enfant apparaît après la disparition de la protection du nouveau-né par

les anticorps maternels et le remplacement progressif de l’HbF par l’HbA. Il acquiert une
immunité labile et incompléte, au prix de nombreux accès palustres graves.

15.9 Le paludisme congénital :

La réalité de l’infection transplacentaire du nouveau-né est admise, liée au passage de

globules rouges parasités du placenta. Le paludisme congénital maladie est rare. Il apparaît
après un délai variable de 5 à 60 jours et le signe clinique constant est la fièvre.

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15.10 Paludisme de l’adulte:

Classiquement, l’adulte ne présente pas de formes graves en zone d’endémie palustre, sauf
la femme enceinte et le sujet semi-immun en zone de faible endémie ou d’endémie
saisonnière.

15.11 Paludisme de la femme enceinte:

La prophylaxie pendant la grossesse dans les zones d’endémie est systématique. Des
complications aiguës et graves sont notées : mortalité fœto-maternelle, accès pernicieux dans
les régions d’endémie instable où les cas sont peu fréquents en dehors des épisodes
épidémiques. En zone de paludisme stable, problèmes d’anémie chez la mère et retard de
croissance fœtale responsable d’un déficit pondéral à la naissance, principalement marqué
chez les primigestes.

Interaction paludisme-VIH : nette augmentation de la prévalence et de la densité parasitaire

moyenne de P. falciparum chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux femmes
séronégatives.

15.12 Le paludisme transfusionnel :

C'est une malaria transmise par l'intermédiaire d'une transfusion sanguine. Il survient 2 à 3
semaines après une transfusion. Elle s’applique aux donneurs de sang ayant séjourné en zone
d’endémie palustre depuis plus de 4 mois et jusqu’à la 3 ème année après leur retour, un séjour
remontant à moins de quatre mois en zone d’endémie est une contre-indication absolue à un
don homologue.

En zone d'endémie, le paludisme transfusionnel est fréquent mais bénin en raison de la semi-
immunité des receveurs à qui, en outre, il est parfois proposé un traitement antipalustre.

15.13 . Le paludisme et l’immunodépression acquise: Il n’y a pas de risque particulier de

paludisme maladie, ni de forme grave en cas d’infection VIH/SIDA, sauf chez la femme
enceinte.

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16. Diagnostic

Le diagnostic clinique du paludisme n’est pas aisé et pose de grandes difficultés tant dans
les zones d’endémies que dans les zones non endémiques.

La différenciation des cas de paludisme des autres causes de fièvre sur les seuls arguments
cliniques (fièvre, céphalées, frissons, myalgies, anémie, splénomégalie) ne permettant au
mieux qu’une sensibilité de l’ordre de 80-90 % et une spécificité de 50 %.

En zone tropicale, les maladies diarrhéiques et les infections respiratoires sont responsables
d’une lourde morbi-mortalité. Dans une étude récente, 13 % des enfants diarrhéiques avaient
une parasitémie positive, ce chiffre atteignant 25 % des enfants déshydratés, et si l’apanage de
toute fièvre au retour de zone tropicale est un paludisme jusqu’ à preuve du contraire reste de
mise il faut néanmoins connaitre les formes atypiques qui échappent à cette règle.

Actuellement le diagnostic du paludisme est essentiellement parasitologique. Le rôle du

biologiste est capital car un résultat faussement négatif peut faire courir un risque vital au
patient en retardant le traitement d’une pathologie grave.

Un diagnostic rapide et fiable du paludisme est par conséquent, une nécessité impérative pour
tous les laboratoires d’analyses médicales. L’identification des espèces est primordiale du
point de vue thérapeutique et pronostique en raison principalement des résistances associées à
P. falciparum et des complications graves qu’il peut entraîner.

16.1 Diagnostic non spécifique :

L’apport des examens complémentaires au diagnostic de paludisme est pauvre, car non
spécifique. Certains éléments méritent cependant quelques précisions.

Anémie : le paludisme est une hémolyse infectieuse aiguë. L’anémie n’est notée à l’arrivée
que chez 15 à 58 % des patients, mais chez 97 % des patients au cours du suivi.

Thrombopénie : c’est un élément en faveur du diagnostic de paludisme. Entre 43 et 75 % des

patients avec un paludisme prouvé ont une thrombopénie.

Bilirubinemie : stigmate d’hémolyse.

Transaminases hépatiques (ALAT) : augmentés.

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16.2 Techniques spécifiques : parasitologiques :

 Méthodes classiques :

Coloration des frottis sanguins :

Le diagnostic de paludisme repose sur la mise en évidence du parasite. Les examens
disponibles sont les suivants :

L’examen au microscope optique d'un frottis sanguin et d'une goutte épaisse de sang. Ils
doivent être réalisés avant tout traitement antipaludique et immédiatement sans attendre un
pic thermique. Le frotti mince et la goutte épaisse sont donc utilisés pour un diagnostic
complet.

Frotti mince : C’est un examen peu coûteux en moyens et en réactifs et demeure la technique
la plus utilisée. Cependant, ses performances en termes de sensibilité et de fiabilité dépendent
directement de l’expérience du microscopiste et du niveau de la parasitémie du sujet infecté.

Le FS permet également d’identifier l’espèce plasmodiale en cause à partir des critères

morphologiques des parasites et des hématies parasitées (Ceci est essentiel d’une part pour
juger de l’évolution potentielle et de la gravité de la maladie et d’autre part pour instaurer le
traitement adéquat.

L’infection à P. falciparum étant particulièrement recherchée car elle peut donner des
complications graves et s’accompagner d’éventuelles résistances au traitement. La densité
parasitaire est estimée par le pourcentage d’hématies parasitées.

Figure 19 : Érythrocytopathie avec hémolyse

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Figure 20 : Frottis sanguin

Goutte épaisse : Largement utilisée pour le diagnostic de routine. Sa sensibilité est 10 à 20

fois plus élevée que celle du frottis mince, mais l'apparence du parasite est déformée et il est
plus difficile de distinguer les espèces.

C'est une technique de concentration des parasites, permet de parcourir un volume sanguin
plus large pour faire le diagnostic et de ne pas passer à côté du Plasmodium. Avec cette goutte
épaisse, un opérateur expérimenté peut, dans de bonnes conditions (éclairage direct
électrique), détecter des niveaux de parasitémie très bas (de l'ordre de 0,0001 % des globules
rouges).

Récemment, une GE rapide avec séchage immédiat à l’étuve à 37°c et lyse des hématies par
une solution à base de saponine et de formol, nécessitant seulement 10 minutes de réalisation,
a montré une sensibilité équivalente à la technique.

La réalisation technique prends moins de 10 min. l’aspect des parasites est meilleur avec
moins d’artefacts et les Parasitémies mesurées sont plus élevées (sensibilité=10-15 p/μL)
Personnel peu expérimenté Coût modéré : 0,012.

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Figure 22 : Goutte épaisse. P. falciparum. Trophozoites et rosaces (MGG)

- Les nouvelles techniques : Tests de détection antigénique. Leur utilisation chez les
hospitaliers vient pratiquement toujours en support des techniques de microscopie pour étayer
un diagnostic d’espèce.
TDR (Test Diagnostic Rapide) : Il repose sur le principe de l’immunochromatographie en
utilisant des bandelettes sensibilisées par des anticorps monoclonaux spécifiques détectant des
antigènes plasmodiaux peuvent se présenter sous la forme d'une cassette, d'une bandelette
réactive ou d'un « dipstick ». Ces tests utilisent une goutte de sang du doigt ou d'une veine, ils
durent 15 à 20 minutes.

1 Le test de détection de l'Histidin Rich Protein 2 (HRP-2) : Un test rapide, manuel et

spécifique de Plasmodium falciparum. Il est basé sur la détection de l'Histidin Rich Protein 2
(HRP-2) qui est une glycoprotéine spécifique de Plasmodium falciparum. Il s'agit d'un
antigène soluble dont la sécrétion est constante tout au long du cycle érythrocytaire du
parasite.

Plusieurs tests sont disponibles dont le Para Sight (Becton Dickinson, France) et l’ICT
Malaria Pf test (Fumouze, France). Ces tests sont crédités d’une sensibilité supérieure à 96%
par rapport aux techniques microscopiques classiques, lorsque la parasitémie évaluée sur la
GE est supérieure à 100 parasites/μl. Leurs seuils de détection varient de 100 à 300
parasites/μl.

La persistance de l’antigénémie après guérison et la monospécificité vis-à-vis de P.

falciparum constituent les inconvénients majeurs de ces tests. Des faux positifs ont été
également associés à des réactions croisées avec les facteurs rhumatoïdes. Les faux négatifs
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sont possibles et seraient dus à des mutations du gène codant pour l’HRP2 ou à la présence
d’anticorps anti HRP2.

Le test de détection de la lactico deshydrogénase plasmodiale : Il constitué d'un panneau

d'anticorps monoclonaux développé à partir des érythrocytes infectés par Plasmodium
falciparum qui peuvent se lier à la pLDH active. La pLDH (Plasmodium Lactico
déshydrogénase) est une enzyme glycolytique soluble exprimée à tous les stades sexués et
asexués du parasite du paludisme, son activité est corrélée avec le niveau de la parasitémie
trouvé dans les cultures in vitro de parasites et dans le plasma des patients infectés,
diagnostiqués par la microscopie.

La pLDH présente l’avantage d’être commune aux 4 espèces plasmodiales. Les LDH ont un
seuil de détection identique à celui de l’HRP2, leur clairance est par contre plus rapide faisant
qu’ils ne persistent pas dans le sang après disparition du Plasmodium, d’où leur intérêt dans la
surveillance des patients. Et pour prédire le succès ou non d'un traitement.

Plusieurs tests sont actuellement disponibles comme le test Optimal-It.

Selon l’OMS les achats de tests de diagnostic rapide (TDR) et de combinaisons

thérapeutiques à base d’artémisinine (CTA) sont en augmentation tout comme le taux notifié
des tests de diagnostic dans le secteur public de la région d’Afrique qui est passé de 37 % en
2010 à 61 % en 2012.

La mise en œuvre universelle des tests de diagnostic dans les secteurs publics et privés
réduirait considérablement les besoins en traitements antipaludiques dans le monde. En 2012,
41 des 44 pays de la Région Afrique affichant encore des taux de transmission du paludisme
et 48 sur 55 pays des autres Régions du monde.

L’OMS ont signalé avoir adopté une politique visant à fournir le diagnostic parasitologique à
toutes les tranches d’âge, ce qui représente six pays de plus qu’en 2009 pour la Région
Afrique. Le test de diagnostic du paludisme est offert gratuitement dans le secteur public de
84 pays dans le monde.

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Figure 23 : Tests immunochromatographiques sur bandes exemples : fort positif

PCR : réaction en chaîne par polymérase : L’amplification génique par PCR est la
technique la plus utilisée. C’est la technique la plus sensible qui permet de détecter de très
faibles parasitèmies de l’ordre de 0.3 parasite/μl de sang avec une possibilité de quantification
de l’ADN plasmodial en utilisant la PCR quantitative.

La PCR a également une excellente valeur prédictive négative avec une spécificité absolue si
elle est réalisée dans de bonnes conditions. L’amplification du gène codant pour la petite sous
unité 18S de l’ARN ribosomal permet aussi l’identification des espèces plasmodiales en cause
en utilisant une "Nested" PCR.

La PCR est essentiellement indiquée pour la détection des faibles parasitémies en cas de forte
suspicion et de difficulté de confirmation microscopique notamment chez les voyageurs sous
chimioprophylaxie . Elle est également d’un apport appréciable dans l’identification des
espèces plasmodiales, le suivi post-thérapeutique et l’étude des gènes impliqués dans la
résistance aux antipaludiques. Ses exigences en matériel et son coût font qu’elle soit encore
réservée aux laboratoires spécialisés.

Le QBC (Quantitative Buffy Coat) : Le principe de cette technique microscopique de

fluorescence repose sur l’utilisation d’un fluorochrome (l’acridine orange) capable de se fixer
sur le noyau du parasite. La recherche du Plasmodium se fait dans 50μl de sang recueillis dans
un tube à hématocrite, après concentration par centrifugation et lecture au microscope à
fluorescence.

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La sensibilité de cette technique serait comparable à celle de la GE pour des infections

supérieures à 100 parasites/μl. Elle varie de 41% à 93% pour des parasitémies inférieures à
100 parasites/μl.

La spécificité pour P. falciparum est élevée (93-98%) mais chute à environ 50% pour les
infections causées par les autres espèces. Le QBC Malaria test est d’apprentissage facile et de
réalisation rapide; il constitue actuellement le meilleur test de dépistage pour des biologistes
non spécialisés et pour les structures traitant un grand nombre de recherche de Plasmodium.

Malheureusement, son emploi nécessite un matériel et des réactifs coûteux ce qui limite son
utilisation. Il ne permet pas non plus le diagnostic d’espèce et le calcul de la parasitémie.

Figure 25 : QBC Malariae QBC-test acridine orange

- La sérologie :

La sérologie n’a pas de place dans le diagnostic des accès palustres aigus en raison de
l’apparition tardive des anticorps (AC) anti-palustres par rapport à l’émergence des parasites
dans le sang.

Le diagnostic sérologique se heurte également à des difficultés d’interprétation. En effet, la

présence d’AC spécifiques peut témoigner soit d’une infection palustre évolutive soit d’un
paludisme antérieur dans la mesure où les AC peuvent persister 2 à 3 ans après l’infection.

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Le diagnostic immunologique est indiqué dans certaines formes cliniques chroniques telles le
paludisme viscéral évolutif et la splénomégalie palustre hyperimmune au cours desquelles les
AC sont à des taux élevés alors que les recherches parasitologiques sont le plus souvent
négatives.

La sérologie est aussi utile en rétrospectif en cas de traitement présomptif ou

d’automédication. Elle reste par ailleurs, très utilisée dans le dépistage des donneurs de sang
dans le cadre de la prévention du paludisme post transfusionnel et dans les enquêtes
épidémiologiques.

Au vu des avantages et limites des différentes techniques disponibles, l’examen

microscopique du FS et de la GE reste selon l’OMS la technique de référence (gold standard)
à pratiquer en première intention. Il permet d’obtenir un diagnostic de certitude dans des
délais compatibles avec l’urgence représentée par la maladie.

Les tests antigéniques, récemment développés, représentent un appoint intéressant à la

démarche diagnostique particulièrement pour les laboratoires non spécialisés. Ils ne peuvent
cependant, en aucun cas se substituer aux techniques microscopiques classiques. Ils doivent
être considérés comme une aide au diagnostic mais ne doivent pas supplanter, à l’heure
actuelle, les techniques classiques basées sur la coloration. L’intérêt de leur utilisation à large
échelle en zone d’endémie est actuellement en discussion mais leur coût unitaire élevé reste
un obstacle.

Le QBC est une technique simple, fiable et rapide mais présente l’inconvénient d’être
exigeante en matériel.

La PCR est d’un grand apport surtout en cas de difficultés de confirmation microscopique
liées à de faibles parasitémies. Elle permet également l’identification des espèces en cause et
la détection des gènes de résistance aux antipaludiques.

V Traitement
ACT (Artemisinin-based combination therapy : combinaisons à base d'artémisinine) tous
obligatoirement génériques. Un traitement recommandé par l'OMS mais qui reste encore cher.

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V.I. Resistance : Une des difficultés majeures du traitement (curatif ou prophylactique) de

paludisme réside actuellement dans la progression des résistances de P. falciparum vis a vis
des antipaludiques en général, et de la chloroquine en particulier. Aujourd'hui, la chloroquine
échoue à plus de 25 % dans les pays d'Afrique subsaharienne touchés par le paludisme. Or
elle est toujours employée. Elle constitue une menace importante pour la lutte contre le
paludisme.

L’utilisation généralisée et sans discernement des antipaludéens exerce une forte pression de
sélection sur le parasite et suscite des taux de résistance élevés dans les populations
plasmodiales.
Cette résistance peut être évitée ou son apparition longuement différée en associant des
antipaludéens dotés de mécanismes d’action différents et une parfaite observance des schémas
thérapeutiques Selon l'OMS, un traitement est efficace si le taux d'échec est inférieur à 5 % ;
s'il dépasse 25 %, il faut changer de protocole.

Répartition de la résistance dans le monde :

P. falciparum : la résistance a été observée vis-à-vis de presque tous les antipaludéens

actuellement utilises (amodiaquine, chloroquine, mefloquine, quinine et sulfadoxine-
pyrimethamine) et plus récemment, vis-à-vis des dérives de l’artemisinine. Des cas de
résistance des parasites aux artémisinines ont été identifiés dans quatre pays de la sous-région
du Grand Mékong : le Cambodge, le Myanmar, la Thaïlande et le Vietnam.

P. vivax : est devenu rapidement résistant à la sulfadoxine-pyrimethamine dans de

nombreuses régions, la résistance à la chloroquine étant en grande partie confinée à
l’Indonésie, à la Papouasie-Nouvelle-Guinée, au Timor-Leste et à d’autres régions de
l’Océanie. Il est également fait état d’une résistance au Brésil et au Pérou. P. vivax : restant
cependant sensible à la chloroquine dans la majeure partie de l’Asie du sud-est, sur le sous-
continent indien, dans la péninsule coréenne, au Moyen-Orient, dans le nord-est de l’Afrique
et dans la majeure partie de l’Amérique centrale et de l’Amérique du Sud.

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V.II Traitement du paludisme simple à P. falciparum

Les CTA doivent être utilisés de préférence à l’amodiaquine + sulfadoxine-pyriméthamine

pour le traitement du paludisme simple à P. falciparum. Combinaisons thérapeutiques non
basées sur l’artemisinine.

Les combinaisons thérapeutiques qui ne sont pas basées sur l’artemisinine sont notamment la
sulfadoxine-pyrimethamine associee à la chloroquine (SP+CQ) ou à l’amodiaquine (SP+AQ).

L’existence d’un niveau élevé de résistance à ces médicaments lorsqu’ils sont utilisés en
monothérapie en réduit cependant l’efficacité, même en association et rien ne prouve de
manière concluante qu’associer la chloroquine à la sulfadoxine-pyrimethamine ait un
avantage par rapport à la SP seule, de sorte que cette association n’est pas recommandée.

L’association d’amodiaquine à la sulfadoxine-pyrimethamine peut être plus efficace que

chacun des médicaments pris seul, mais elle est généralement moins efficace que les CTA et
n’est donc plus recommandée pour le traitement du paludisme.

Associations thérapeutiques à base d’artemisinine (CTA) : Le constituant artemisinique va

réduire la probabilité d’apparition et de propagation de plasmodies résistantes au médicament
auquel il est associe, car il met moins de temps à éliminer les parasites et en réduit
l’infectivité. (48,55)

La somme de données qui confirment les effets bénéfiques des associations à base
d’artemisinine s’est sensiblement accrue ces dernières années, mais des variations
substantielles subsistent d’une zone géographique à l’autre quant à l’efficacité des différentes
options thérapeutiques utilisant des CTA et les études réalisées en zone d’endémie ont montré
leurs supériorité par rapport à la quinine parentérale. (19, 47, 113)

En 2012, 79 pays et territoires ont adopté la CTA en traitement de première intention pour le
paludisme à P. falciparum. (137) L’approvisionnement en artémisinine naturelle (dérivée de
l’armoise annuelle) ne suffisant pas toujours à répondre aux besoins Sanofi et le programme

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de développement de médicaments de PATH, mis en place dans le cadre d’un partenariat avec
One World Health, ont annoncé jeudi le lancement de la production à grande échelle
d’artémisinine semi-synthétique sur le site de Sanofi à Garessio, en Italie.

L’objectif de Sanofi est de produire 35 tonnes d’artémisinine en 2013 et 50-60 tonnes en

moyenne en 2014. Il permettra de satisfaire en bonne partie la demande du marché et de
garantir la production de 80 à 150 millions de traitements ACT. (108)

Outre les quatre CTA:

Artemether + lumefantrine (AL) : Riamet (15) : Recommandé au choix ; Ces produits sont
actuellement disponibles en association fixe sous la forme de comprimes dispersibles ou
ordinaires contenant 20 mg d’artemether et 120 mg de lumefantrine.

Artesunate + amodiaquine (AS + AQ) : Disponibles en association fixe sous la forme de

comprimes sécables, séparés, contenant respectivement 25/67,5 mg, 50/135 mg, 50 et 153 mg
ou 100/270 mg, d’artesunate et d’amodiaquine sont également présentes sous forme de
plaquette thermoformée (blister),

Artesunate+ mefloquine (AS + MQ) : Sous forme de comprimes sécables, séparés,

contenant respectivement 50 mg d’artesunate et 250 mg de mefloquine base. Une association
fixe d’artesunate et de mefloquine est à un stade avance de développement. La principale
raison qui a conduit a restreindre jusqu’ici l’usage de l’association AS + MQ chez l’enfant en
Afrique tient aux vomissements excessifs attribues à la mefloquine administrée à la dose de
25 mg/kg. Une étude recente (8) à cependant montre que chez les enfants de 10 a 20 kg (l’âge
moyen de la population étudiée était de 4,5 / 1,7 années) la tolerabilite de l’association AS +
MQ est aussi bonne que celle de l’artemether-lumefantrine (52).

Artesunate + sulfadoxine-pyrimethamine (AS + SP : Disponible sous forme de comprimes

sécables, séparés, contenant les uns 50 mg d’artesunate et les autres 500 mg de sulfadoxine et
25 mg de pyrimethamine déjà recommandées pour le traitement du paludisme simple à
falciparum.

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On a maintenant suffisamment de preuves de l’innocuité et de l’efficacité de l’association

dihydroartemisinine+ piperaquine (DHA + PPQ) pour l’ajouter à la liste des CTA
utilisables en vue de traiter le paludisme simple à falciparum en association fixe sous la
forme de comprimes contenant 40 mg de dihydroartemisinine et 320 mg de piperaquine en
association fixe sous la forme de comprimes contenant 40 mg de dihydroartemisinine et 320
mg de piperaquine.

Lors du traitement au moyen d’une CTA, le constituant artémisinique doit être administré
pendant au moins 3 jours.

Traitement antipaludéen de deuxième intention : une autre CTA dont l’efficacité est
reconnu :

• Artésunate + tétracycline, doxycycline ou clindamycine ; les unes ou les autres de ces

associations devant être administrées pendant 7 jours ;

• Quinine + tétracycline, doxycycline ou clindamycine, les unes ou les autres de ces

associations devant être administrées pendant 7 jours.

V.III Traitement du paludisme grave à P. falciparum

Le principal objectif est d’éviter une issue fatale, les objectifs secondaires étant la
prévention des séquelles ou d’une recrudescence. Deux classes de médicaments sont
actuellement disponibles pour le traitement par voie parentérale du paludisme grave :

 Les dérivés de l’artemisinine (artesunate, artemether et artemotil).

Administrer de l’artésunate en intraveineuse (43) plutôt que de la quinine pour traiter

un paludisme grave à falciparum chez l’adulte L’artésunate présente un certain nombre
d’avantages, d’un point de vue programmatique, par rapport à la quinine en ce sens qu’il ne
nécessite pas de perfusion à débit contrôlé ni de surveillance de la fonction cardiaque.(57,136)

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 les alcaloïdes du quinquina (quinine et quinidine)

Il ne faut jamais faire une injection intraveineuse de quinine en boulus car une
hypotension mortelle peut s’ensuivre. Le dichlorhydrate de quinine doit être administre par
perfusion à débit contrôlé dans du sérum physiologique ou dans une solution de dextrose.

On ne recommande plus la chloroquine par voie parentérale pour traiter un paludisme grave
car la résistance à ce composé est très répandue. Ni la sulfadoxine-pyrimethamine par voie
intramusculaire.

Prise en charge immédiate des manifestations et complications graves du paludisme à

P. falciparum (directive de l’OMS pour le traitement du paludisme section). (48)
Complication Prise en charge
Coma Maintenir les voies aériennes dégagées, placer le malade sur le côté, exclure
toute autre cause de coma (par ex. hypoglycémie, méningite bactérienne);
éviter tout traitement d’appoint potentiellement nocif, comme
l’administration de corticostéroïdes, d’héparine ou d’adrénaline; intuber si
nécessaire.
Hyperpyrexie Eponger le malade à l’eau tiède, l’éventer, le placer sous couverture
rafraîchissante et lui donner des antipyrétiques. Le paracétamol est
préférable à des produits plus néphrotoxiques (les AINS b par ex.).
Convulsions Maintenir les voies aériennes dégagées, administrer sans délai du diazépam
par voie intraveineuse ou rectale ou du par aldéhyde en intramusculaire.
Contrôler la glycémie
Hypoglycémie Contrôler la glycémie, corriger l’hypoglycémie et maintenir une glycémie
normale par perfusion de glucose.
Anémie sévère Transfuser du sang total frais dûment contrôlé
Œdème Maintenir le malade en position assise à 45°, lui donner de l’oxygène et un
pulmonaire diurétique, arrêter la perfusion, intuber et en cas d’hypoxémie engageant le
aigu pronostic vital, maintenir une pression positive en fin d’expiration ou une
pression positive continue
Insuffisance Exclure les causes prérénales, vérifier le bilan liquidien et le sodium

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rénale aiguë urinaire; en cas d’insuffisance rénale installée, mettre le malade sous
hémofiltration ou hémodialyse ou à défaut, sous dialyse péritonéale.
Hémorragie Transfuser du sang total frais dûment contrôlé (cryoprécipité, plasma
spontanée et congelé et plaquettes à l’état frais, si on en dispose) ; injecter de la vitamine
troubles de la K.
coagulation

Acidose Exclure ou traiter une hypoglycémie, une hypovolémie ou une septicémie.

métabolique En cas d’acidose grave, mettre le malade sous hémofiltration ou sous
hémodialyse
Choc Suspecter une septicémie, faire un prélèvement sanguin pour une
hémoculture; administrer des antibiotiques à large spectre par voie
parentérale, corriger les troubles hémodynamiques

Tableau II : Traitement du paludisme à P. Vivax, P. Ovale et P. Malariae

Traitement du paludisme simple à P. vivax :

 le paludisme à P. vivax sensible à la chloroquine : la chloroquine par voie orale est

efficace et bien tolérée des études récentes ont également montré l’efficacité des
CTA, recommandées à l’exception de l’association artesunate +
sulfadoxinepyrimethamine.
 Paludisme à P. vivax chloroquino-résistant : l’amodiaquine, la mefloquine et
la quinine permettent de traiter efficacement un paludisme à P. vivax chloroquino-
résistant. (99). Les CTA contenant de l’amodiaquine, de la mefloquine ou de la
piperaquine constituent le traitement de choix et sont recommandées de préférence à
une monothérapie.
 Le traitement du paludisme à P. vivax doit être complété par l’administration de
primaquine qui détruit les gamétocytes pendant 14 jours afin d’éviter les rechutes.
(54, 97, 100, 111, 131) pour assurer le traitement radical du paludisme à P vivax
résistant à la chloroquine et/ou à la primaquine. Deux nouveaux produits : la
tafenoquine et la bulaquine, sont actuellement en cours d’évaluation comme solution
de remplacement de la primaquine dans la prévention des rechutes. (128)

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 Traitement du paludisme grave à P. vivax : Le paludisme à P. vivax peut

néanmoins provoquer un état fébrile gravement débilitant. Occasionnellement, il peut
également prendre une forme grave, le malade doit être traité et pris en charge aussi
rapidement et efficacement que pour un cas de paludisme à falciparum grave et
compliqué.

Traitement du paludisme à P. ovale et P. malariae : Le traitement recommandé est

identique à celui qui est administré pour obtenir la guérison radicale d’un paludisme à
P.vivax, c’est-a-dire de la chloroquine et de la primaquine. En cas d’infestation par P.
malariae, c’est le traitement usuel par la chloroquine qu’il faut utiliser, comme pour un
paludisme à P.vivax, mais une cure radicale par la primaquine n’est pas nécessaire car il n’y a
pas formation d’hypnozoites lors de l’infestation par cette espèce.

Infestations palustres mixtes : Les CTA sont efficaces contre toutes les espaces de
plasmodies et constituent de ce fait le traitement de choix. Un traitement radical par la
primaquine doit être administre aux malades présentant des infestations confirmées à P. vivax
et P. ovale, sauf dans les zones de forte transmission ou le risque de réinfestation est élevé.
Le paludisme reste un fléau majeur à l'échelon mondial, responsable de la mort de plus d'un
million de personnes chaque année. Parmi les 350 à 500 millions de nouveaux cas cliniques
annuels, la grande majorité des formes mortelles concerne les enfants de moins de 5 ans.

VII.I. Pourquoi tant d'obstacles avec les vaccins antiparasitaires ?

La variabilité antigénique des parasites explique pourquoi ils échappent à la réponse

immunitaire de l'hôte. Plasmodium falciparum exprime, au cours de ses mutations, plus de 5
000 antigènes qui diffèrent d'un stade parasitaire à l'autre.

De plus, ces antigènes sont souvent différents d'un clone à l'autre, et pour certains au sein d'un
même clone parasitaire. La mise au point de vaccins dans de telles conditions soulève des
problèmes a priori majeurs, alors que beaucoup de bactéries et de virus, antigéniquement plus
stables, induisent une immunité stérilisante.

Pourtant, l'épidémiologie du paludisme nous a appris qu'une immunité acquise existait au

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cours d'infections naturelles : ainsi, en zone d'endémie élevée, les anticorps transplacentaires
se montrent capables de protéger les nouveau-nés pendant quelques semaines, voire quelques
mois.

Les expériences de transfert passif d'immunoglobulines d'adultes hyperimmuns à des enfants

ont démontré leur efficacité en protégeant du moins contre les accès palustres graves. Un
vaccin qui induirait la synthèse de tels anticorps dirigés contre les antigènes des stades
érythrocytaires serait prometteur.

La première démonstration d'une protection vaccinale atteignant une efficacité de près de 90

% fut réalisée par Clyde en 1973 : elle nécessitait des milliers de piqûres d'anophèles infectés
par des sporozoïtes irradiés mais, en l'absence de rappel, la protection induite disparaissait en
quelques mois.

Depuis, des vaccins antipaludiques se sont montrés capables de protéger des animaux et des
hommes contre des infections expérimentales ou naturelles en utilisant des protéines
recombinantes ou des vaccins ADN. Malheureusement, la courte durée de protection n'a pas
permis d'aller plus loin. Mais, depuis peu, le séquençage du génome entier de P.falciparum et
de P. vivax facilite l'isolement d'antigènes vaccinants et la compréhension de la pathogénicité.

VII.II Les avancées vaccinales :

Le premier vaccin antimalarique, le SPf66 (29), basé sur un peptide synthétique, a été
mis au point en janvier 1986 par Manuel Elkin Patarroyo. Son efficacité était toutefois assez
faible voire nulle vis-à-vis de P. falciparum.

Actuellement trois types de recherches de deuxième génération sont basés sur

les antigènes issus des différents stades du cycle évolutif parasitaire :

 vaccins anti-stade exo-érythrocytaire : ils visent à empêcher le sporozoïte de pénétrer ou

de se développer dans les cellules hépatiques ;
 vaccins anti-stade sanguin asexué (antimérozoïte) : ils empêchent les mérozoïtes de
pénétrer ou de se développer dans les hématies ;

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 vaccins bloquant la transmission : ils induisent des anticorps empêchant la maturation des
stades sexués du parasite chez l'anophèle.

Depuis 1992, un vaccin antimérozoïte prometteur appelé RTS, S/AS02A(51) est en

développement chez Glaxo Smith Kline Biologicals à Rixensart en Belgique. En
décembre 2005, le professeur Alonso de l'université de Barcelone a publié des résultats
encourageants car ce vaccin s'avèrerait efficace, dès la 1re injection, dans 30 % des cas et
éviterait la moitié des crises graves(152).

Depuis le 26 mai 2009, il est au stade de la phase III des essais cliniques et les tests montrent
que son efficacité sera supérieure aux prévisions (77). Il est préparé à partir
de peptides parasitaires de synthèse et de protéines recombinantes (capable d'échanger des
informations génétiques avec une autre protéine) ou d'ADN (découvert dans
les mitochondries et les apicoplastes de Plasmodium).

C'est le vaccin de deuxième génération le plus avancé. Les derniers résultats confirment
l'efficacité de ce vaccin contre les formes graves de l'enfant. Aussi des essais de Phase III à
grande échelle sont-ils en cours. En conclusion,
Si l'effet protecteur de ce vaccin est incontestable, celui-ci est de faible durée, ce qui
représente un obstacle majeur à sa mise sur le marché.

D'autres chercheurs visent une solution vaccinale, depuis 2002, la Faculté de biologie et de
médecine (FBM) de l'Université de Lausanne en Suisse étudie un vaccin antimérozoïte appelé
PfCS102/AS02A(08) basé sur une peptide de synthèse circumsporozoïtaire (PfCS = Peptide
Circum Sporozoïte Protein) de P. falciparum (PfCS102) renforcée par un adjuvant. Au
départ, cet adjuvant fut le Montanide ISA 720 remplacé depuis par l'AS02A de GSK Bio car
donnant une meilleure réponse du système immunitaire. Les résultats obtenus sont
comparables au RTS, S/AS02A. Il est, depuis 2005, dans le stade de la phase II des essais
cliniques.

En novembre 2005, l'Institut Pasteur annonçait le début de la phase I des essais cliniques sur
l'être humain d'un prototype de vaccin antimérozoïte basé sur les antigènes et appelé MSP3
(31). Pour le concevoir, les chercheurs ont étudié les mécanismes des personnes naturellement
immunisées.

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En 2006, le département de la Défense des États-Unis (DoD) demande à l'Institut de

Médecine (IOM) de l'Académie nationale des sciences (NAS) de reprendre le programme de
recherche qu'il avait entamé en 1986 visant à mettre au point pour les militaires un vaccin
contre P. falciparum (13).

De novembre 2006 à décembre 2007, la faculté de médecine de l’université du Maryland et

l'université de Bamako testaient ensemble en phase I des essais cliniques un vaccin
FMP2.1/AS02A. Sa substance active est une protéine issue de P. falciparum (FMP2.1) qui est
renforcée par l'adjuvant AS02A.

Un test effectué à Bandiagara au Mali sur 100 enfants âgés de 1 à 6 ans a démontré que
l'accoutumance pharmacodynamique à la substance active était sans danger et que la réponse
immunitaire un an après la vaccination restait élevée (95,122). Sur cette base, la même équipe
est passée à phase II des essais cliniques de mai 2007 à juillet 2009 sur 400 enfants(96).

En janvier 2010, L'university of Central Florida d'Orlando a annoncé un candidat-vaccin oral

ou injectable à la fois efficace contre le paludisme et le choléra (36,125). Il cible l'immunité
systémique et mucosale, via une construction antigénique fusionnant les épitopes de la sous-
unité B (CTB) de la toxine cholérique avec des antigènes de la membrane apicale (AMA1) et
d'une protéine de surface (MSP1) des mérozoïtes de P. falciparum.

Les chloroplastes du tabac et d'une laitue transplastomiques ont été testés comme réacteurs
pour produire ces protéines. Selon l'étude, ces dernières, extraites et injectées à des souris, se
sont montrées capables de les protéger durant 300 jours contre la pénétration du parasite dans
les globules rouges, et contre la toxine cholérique. La réponse immunitaire serait de type
Tr1/Th2. Ce procédé a été breveté et pourrait permettre s'il se montre aussi efficace chez
l'humain de produire un vaccin peu cher et ne nécessitant pas de stockage réfrigéré en cas
d'usage oral.

En octobre 2011, les résultats d'une étude menée à grande échelle du vaccin RTS S/AS01 en
Afrique depuis mars 2009 sur 15 540 enfants en bas âge (de 6 à 12 semaines et de 5 à 17
mois), montrent une réduction de 50 % environ du nombre d'épisodes cliniques de
paludisme(121). Les résultats de la prochaine phase de cette étude sont attendus en 2014.
L'OMS a déjà indiqué que si les prochains tests sont encourageants, il faudra recommander
son utilisation généralisée dès 2015 en coordination avec les autres moyens existants.

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Les candidats vaccins ne manquent pas, mais il est évident que, sur le terrain, de nombreux
obstacles apparaissent. D'abord, en zone de forte endémie, l'immunité partielle naturellement
acquise peut interférer avec la vaccination. D'autre part, la grande mobilité de la population,
comme le prouve l'essai RTS (GSK), peut rendre impossible un suivi. Enfin, les bonnes
pratiques cliniques, telles que le consentement éclairé, sont parfois inadaptées. En effet, la
structure sociale et la culture rendent le consentement communautaire aussi important que le
consentement individuel, sans parler du taux souvent important d'illettrisme. Tout cela a
malheureusement un coût ; le développement des vaccins antiparasitaires n'intéresse guère les
firmes pharmaceutiques car leur marché est peu solvable. L'exemple de la non
commercialisation du vaccin antiméningococcique A conjugué, qui sauverait chaque année en
Afrique des milliers de vies, est aussi révoltant. Espérons que les grandes instances
internationales et certaines fondations privées permettront à ces recherches d'aboutir. Devant
le nombre d'annonces triomphalistes parues dans la grande presse depuis quelques années, qui
se sont soldées par des échecs : le vaccin miracle n'est pas pour demain

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