Cours Métabolisme Des Xénobiotiques
Master 1 Toxicologie fondamentale et appliquée
Département le vivant et l’environnement
Mme Berrebbah
Cours n°1 : Introduction au métabolisme des xénobiotiques
Métabolisme : C’est l’ensemble des transformations chimiques, catalysées par des enzymes
(biochimie), et se produisant au sein de l’unité élémentaire du vivant qu’est la cellule et plus
généralement au niveau de l’organisme.
Le métabolisme résume toutes les réactions par lesquelles les cellules d’un organisme
produisent et consomment de l’énergie pour maintenir la vie.
La vie peut se résumer à la formule des trois « autos »
- Autorégulation
- Autoreproduction
- Autoréparation
Le métabolisme est constitué par l’ensemble des réaction biochimiques couplées, dans les
cellules, permettant de :
Convertir l’énergie contenue dans les aliments et de produire des éléments dits bâtisseurs :
catabolisme.
Utiliser cette énergie et ces éléments bâtisseurs provenant du catabolisme pour assurer les
processus de la croissance et du renouvellement de l’organisme, ainsi que le maintient de
l’activité et de l’homéostasie d’une cellule, d’un tissu, d’un organe et de l’organisme :
anabolisme.
Le catabolisme :
C’est la phase du métabolisme au cours de laquelle des molécules relativement grosses
et complexes sont transformées en molécules plus petites et plus simples pour produire de
l’énergie et des éléments bâtisseurs.
L’anabolisme :
C’est la phase du métabolisme au cours de laquelle des éléments bâtisseurs et de l’énergie sont
utilisés pour produire des molécules indispensables au fonctionnement de l’organisme :
- Molécules de structure (protéines, glycoprotéines, lipoprotéines, lipides, phospholipides,…).
- Molécules d’information (hormones, neurotransmetteurs, interleukines, cytokines,…).
- Molécules effectrices : enzymes, récepteurs, transporteurs, protéines canaux,…
Xénobiotique : Du grec xenos (étranger) et bios(vie)
Definition de Xénobiotiques: substances étrangères à l'organisme de faible poids moléculaire
Médicaments, Polluants, Aliments, l’Exposition est inévitable .
Le métabolisme des xénobiotiques ou La détoxification est le métabolisme de
désactivation et d’excrétion des molécules actives de l’organisme et des xénobiotiques.
Les réactions de détoxification ont pour substrats les molécules biologiques dont l’activité
doit cesser par leur catabolisme (dégradation des composés organiques en molécules simples)
ou des molécules étrangères au métabolisme (xénobiotiques) entrées accidentellement dans
l’organisme et peuvent être dotés d’une activité nuisible (toxicité) à l’organisme.
: permet l’élimination des molécules étrangères à l’organisme (xénobiotiques)
Aucun xénobiotique n’est éliminé directement dans les urines ou dans la bile, il doit être
métabolisé . Cette métabolisation peut être:
simple: une seule réaction chimique et une seule voie d’élimination
complexe: plusieurs voies de métabolisation et plusieurs voies d’élimination
La métabolisation modifie la structure chimique du xénobiotique et donc ses propriétés
physicochimiques : solubilité, taille, charge et ionisation.
Site majeur de métabolisation : foie
Sites mineurs de métabolisation : Autres organes :
Intestin, Poumons, Reins, Peau
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Cours n°2 : Principales étapes du métabolisme
Après pénétration dans l’organisme, les xénobiotiques doivent être transformés en composés
chimiques hydrosolubles pour être éliminés. Plusieurs mécanismes de biotransformation,
généralement enzymatiques, facilitent leur élimination. Il existe deux types de réactions
successives qui se déroulent le plus souvent en deux temps :
Réactions de phase I. Réactions de fonctionnalisation ex :-OH ROH
Modification de la molécule par adjonction ou libération de groupes chimiques dits «
fonctionnels », qui pourront réagir plus facilement dans d’autres réactions
Oxydation ou Réduction ou Hydrolyse
1) permettent l’inactivation des substrats et font apparaître sur la molécule des groupements
fonctionnels de la molécule initiale COOH OH NH2 SH
Réactions de phase II. Réactions de conjugaison
groupement hydrophile endogène ex : acide glucuronique ROX
2) rendent le composé plus hydrosoluble, plus polaire pour être mieux excrété (bile, urines).
3/ transport (système de P* transporteuses) sortie de la cellule et élimination de l’organisme
(urines)
Métabolisme des xénobiotiques : schéma général
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Cours n°3 : Les réactions de phase I : Fonctionnalisation
– Ce sont des réactions d’inactivation des xénobiotiques des voies de détoxification qui
modifient la toxicité des produits ou de leurs métabolites.
Au cours de la détoxification de ces xénobiotiques, des modifications chimiques permettent de
faire baisser et de réduire l’activité de ces molécules donc réduire leur toxicité.
réaction d’oxydation ,de réduction , d’hydrolyse
I- Réaction d’oxydation
1- Les mono-oxygénases → greffage d’un atome d’oxygène sur le substrat
Elles ont principalement lieu dans le foie, plus précisément au niveau du Réticulum
endoplasmique lisse ou REL des microsomes hépatiques (oxydations dites microsomiques).
Il s’agit d’un système multienzymatique composé de deux types d’ enzymes :
Les cytochromes P-450 : site de liaison du substrat et du dioxygène
La NADPH cytochrome P-450 réductase : permet le transfert d’un ou deux
électrons du cofacteur NADPH vers les CYP 450.
Super-famille des Cytochromes P450
Plus 500 gènes (chez tous les êtres vivants) Il y a des centaines de cytochrome différents
répartis en trois familles CYP I, CYP II, CYP III On distingue également des sous familles :
CYP IA, CYP 2D….Et des iso enzymes : CYP 3A4, CYP 2D6
Exemple de la CYP1A1 : le premier chiffre (1) renvoie à la famille, la lettre à la sousfamille,
et le dernier chiffre au gène.
Les P450 métabolisent une très large gamme de composés lipophiles
Les cytochromes P-450 ou CYP-450 sont des protéines contenant un hème du groupe
prosthétique (on les appelle des hémoprotéines). Elles sont présentes dans tous les organismes
vivants. On les trouve dans tout le corps humain, sauf dans les muscles, les os et les globules
rouges.
Le CYP-450 possède un atome de fer capable d’avoir plusieurs états d’oxydation : Fe++,
Fe+++.
Pour fonctionner, le CYP-450 a besoin d’une enzyme appelée cytochrome P- 450 réductase,
qui est un transporteur d’électrons. Celle-ci prélève deux électrons à une flavoprotéine réduite
puis les transfère au substrat qui est alors oxydé.
La flavoprotéine reçoit quant à elle ses électrons du NADPH + H ( nicotinamide adénine
dinucléotide phosphate coenzyme d’oxydoréduction). , le cytochrome P-450 intervient dans
les oxydations, mais permet aussi des réductions des xénobiotiques grâce à son couplage avec
la NADPH cytochrome P-450 réductase.
Le système à CYP-450 est peu spécifique, aussi est-il capable de recevoir
une grande variété de substrats (contrairement à la plupart des enzymes) : substrats endogènes
(par exemple les hormones stéroïdes) et substrats exogènes (par exemple des médicaments,
des toxiques).
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• 2 éléments indispensables
NADPH cyp450 réductase
PL cyp450 (de la mb du RE) : permet la cohésion entre la Mono-oxygénase et la
réductase
Mécanisme réactionnel
Cycle catalytique des Cytochromes P450
1. Fixation du substrat sur le site catalytique
2. Réduction des 2 flavines de la NADPH cytochrome P450 réductase par le NADPH,
H+ et transfert d’un électron au cytochrome P450
3. Fixation d’une molécule d’oxygène pour donner un complexe
cytochrome P450 dioxygéné ferreux
4. Transfert d’un second électron par la NADPH cytochrome P450 réductase, au
complexe dioxygéné
5. Rupture de la liaison oxygène-oxygène avec incorporation d’un atome d’oxygène dans
une molécule d’eau
6. Activation du substrat
7. Transfert du second atome d’oxygène au substrat
8. Dissociation et libération du produit
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Cours n°4 : Princinpales réactions d’oxydation
1 Hydroxylation
Les réactions d’hydroxylation sont les plus fréquentes des réactions de phase I
Elles sont catalysées par les cytochromes p450, chromoprotéines à noyau hème, qui forment
avec une oxydoréductase à NADPH et une redoxine, une petite chaîne respiratoire
microsomiale.
Les hydrogènes du NADPH et d’un proton, servent à décomposer une molécule d’oxygène
dont un atome est réduit en H2O et l’autre est ajouté au substrat. Ce sont donc des
monooxygénases.
Les hydroxylases participent à de nombreux métabolismes en particulier des hormones
stéroïdes. Elle concerne d’une part les alcanes linéaires, d’autre part les composés avec une
chaîne d’atomes de carbone C linéaires (chaîne aliphatique).
Leurs substrats de détoxification sont extrèmement variés, souvent aromatiques, comme le
benzène qui est transformé en phénol par les cytochromes p450.
2 Epoxydation
D’autres cytochromes p450, par une réaction identique à celle d’hydroxylation, catalysent
l’addition d’un des atomes d’oxygène sur une liaison éthylénique en créant un pont époxyde.
Les époxydases agissent sur des substrats du métabolisme : pour la synthèse du cholestérol,.
• Elle concerne le chlorure de vinyle C2H3Cl, les hydrocarbures aromatiques
• polycycliques ou HAP, mais aussi les mycotoxines (toxines des moisissures). Il
s’agit d’une réaction de toxification en deux étapes :
1) il y a insertion d’un atome de O sur la double liaison entre deux atomes de C époxyde
d’arène
2) Il y a réarrangement en produit hydroxylé avec (souvent) une migration de H sur la
position adjacente ; l’action de l’époxyde hydrolase va conduire à un composé
dihydroxylé
Ouvrons une parenthèse sur l’époxydation des alcènes, car il s’agit d’une réaction analogue à
l’hydroxylation aromatique : leur toxicité est généralement augmentée.
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Exemple : La fumée du tabac permet l’inhalation de carbures polycycliques comme le
benzopyrène. Le benzopyrène subit une époxydation dans le foie, qui aboutit à un produit plus
cancérigène que le substrat : dans ce cas la phase I conduit à une augmentation de la toxicité.
3 ω-oxydation
Le cytochrome p450 4A1 permet l’oxygénation spécifique du carbone terminal des chaînes
aliphatiques (ω-hydroxylation), en transférant un des atomes d’oxygène sur le méthyl terminal
conduisant à une fonction alcool.
Cette réaction permet le métabolisme des carbures aliphatiques naturels.
Beaucoup de détergents ménagers sont à base de laurylsulfate , alcool gras à 12 carbones
sulfaté.
le foie fait une oxydation afin de pouvoir oxyder la chaîne grasse. Le dernier composé
sulfoglycolate est éliminé dans les urines.
4 Desmolyse
L’oxydation de deux carbones voisins par les hydroxylases à cyt p450 se poursuit jusqu’à la
séparation des ces deux carbones oxydés en aldéhydes ou en cétones.
Certains carbures ou acides gras insaturés peuvent être oxydés au niveau des liaisons
éthyléniques pour produire des acides gras à chaînes courtes.
5 Désamination
Les amines de l’alimentation ou celles produites par les décarboxylases des bactéries
intestinales sont absorbées au niveau de l’intestin. Celui-ci possède une monoamine oxydase
(MAO B) qui procède à une désamination oxydative de ces amines.
Les amines exogènes sont abondantes dans certains fromages. Chez les sujets traités par des
inhibiteurs irréversibles de la MAO, la tyramine La tyramine (est un composé chimique créé
par l'organisme à partir de la tyrosine. Cette monoamine se rencontre très fréquemment dans
les aliments ) n’est pas oxydée au niveau intestinal et passe dans la circulation où elle se
manifeste par une hypertension artérielle. Les crises hypertensives qui accompagnent ces
traitements sont appelées « effet fromage ».
6 Désalkylation
D’autres réactions de phase I sont des soustractions de radicaux alkyl (CH3) , en particulier
des déméthylations. Celles ci peuvent porter sur un radical lié à une fonction amine (N-
désalkylation) ou à une fonction alcool (O-désalkylation).
Cette sous traction est catalysée par une oxydase à cyt p450 qui fixe un atome d’oxygène sur
le premier carbone du radical et détache ensuite celui-là sous forme d’aldéhyde.
Ces désalkylations oxydatives se rencontrent dans plusieurs métabolismes
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Le cyt P450 (CYP 1A2) métabolise la cafféine en paraxanthine urinaire. Le radical méthyl est
soustrait et oxydé en formaldéhyde
La présence d’un hétéroélément (N, O, ou S) active les liaisons C-H en a- des groupements
alkyles (CH3) et permet l’insertion d’un atome d’oxygène.
L’intermédiaire hydroxylé est instable et se décompose en aldéhyde OU en cétone et en
métabolite à groupement amine, hydroxyle OU sulfhydryle. Exemple de a
diméthylnitrosamine
7 Déshalogénation
Les hormones thyroïdiennes ou les acides aminés iodés résultant du catabolisme de la
thyréoglobuline sont désiodés au cours de leur catabolisme. Cette déshalogénation est
catalysée par une enzyme qui peut aussi désioder des substrats exogènes.
Le DDT (DichloroDiphénylTrichloroéthane) est un pesticide qui fut longtemps employé
contre les mouches. Les insectes se sont adaptés à ce xénobiotique en induisant l’expression
d’une déchlorinase qui soustrait un ion chlore du DDT, ce qui en permet l’inactivation et le
catabolisme.
II Réduction
Bien que beaucoup plus rares que les réactions d’oxydation, il existe dans les réactions de
phase I des réactions de réduction.. Elle est beaucoup moins importante chez les animaux (au
contraire des bactéries). Elle s’effectue en anaérobiose, principalement dans les microsomes
hépatiques et dans le tube digestif sous l’action de la flore microbienne réductrice.
Elles sont souvent catalysées par des réductases à NADPH ou à glutathion
Exemples :
l’acide picrique est réduit en acide picramique par une réductase à NADPH.
La trinitrine Les dérivés nitrés sont des donneurs de monoxyde d'azote (NO). est réduite par
une glutathion réductase en dérivés nitriques et nitrite
III Hydrolyse
Les hydrolases sont très nombreuses dans toutes les voies métaboliques : lipases, peptidases,
nucléases...
C’est une réaction très importante compte tenu de la richesse en eau desmilieux biologiques.
Les molécules avec des fonctions esters (R-CO-R’) et amides De nombreux médicaments ou
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xénobiotiques sont des esters ou des amides dont l’hydrolyse aboutit à la perte de l’activité ou
de la toxicité.
La procaïne est hydrolysée par la pseudocholinestérase en acide paraaminobezoïque (PAB).
Le produit de cette réaction est incompatible avec les sulfamides, qui sont des analogues
structuraux du PAB. Ainsi apparaît un effet secondaire (antagonisme vis-à-vis des sulfamides)
qui est la conséquence du métabolisme du médicament.
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Cours n°5 : Réactions de phase II La conjugaison
Au cours de la détoxification des xénobiotiques, des modifications chimiques ou des
condensations de molécules permettent de modifier (en général augmenter) la solubilité de ces
molécules, donc leur excrétion.Ces réactions sont les réactions de phase II.
Ce sont en général des conjugaisons avec des substrats hydrophiles : acide glucuronique le
plus souvent, mais aussi sulfurique ou acétique ; ou bien avec des acides aminés : glycocolle,
glutamine, ou bien encore d’autres substrats : glutathion, carnitine,...
Il arrive que ces réactions conduisent à des composés moins solubles qu’au départ, mais ces
réactions dangereuses sont rares : esters de la carnitine, composés méthylés
Les transférases (T) catalysent une réaction de transfert soit l’ ajout d’un composé endogène
hydrophile
La réaction de phase II quantitativement la plus importante est catalysée par l’enzyme : UDP-
glucuronosyltransférase(UGT) et l’agent de conjugaison est l’acide glucuronique
Glucuronoconjugaison
La conjugaison des xénobiotiques avec l’acide β-glucuronique est la plus fréquente des
réactions de la phase II. L’acide β-glucuronique est un dérivé du glucose
La glucuronoconjugaison intervient dans le métabolisme de la bilirubine (UDP-glucuronosyl
transférases). La bilirubine libre, insoluble, doit être transportée dans le plasma par la
sérumalbumine. Une fois conjuguée par le glucuronate elle devient soluble et peut être
éliminée par les reins.
Le paracétamol est éliminé en majorité sous la forme d’un glucuronoconjugué.
La morphine est partiellement glucuronoconjuguée
. Cette conjuguaison ne la rend pas inactive, mais facilite son élimination urinaire et empêche
son passage à travers la barrière hémato méningée
Sulfoconjugaison
La sulfatation est une réaction de conjugaison catalysée par des sulfo-transférases rencontrée
dans le métabolisme des acides biliaires (sulfolithocholate) et dans celui des androgènes
surrénaliens (sulfate de DHEA).
Le coenzyme qui permet le transfert de l’ion sulfate est le PAPS ou phophoadénosine
phosphosulfate,.
Le paracétamol est sulfaté sur la fonction phénol, comme les stéroïdes. Ce sulfate peut être
ensuite remplacé par un glutathion.
Méthylation
Les réactions de méthylation sont des réactions de détoxification qu’on rencontre dans
certaines voies métaboliques comme le catabolisme des catécholamines (produite par un acide
aminé, la tyrosine, qui agit en tant qu'hormone ou neurotransmetteur), catalysée alors par la
catechol-O-méthyl transférase (COMT).
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Le coenzyme qui permet le transfert du radical méthyl est la S-adénosylméthionine,
La méthylation de la nicotine est une des voies de détoxification de cet alcaloïde du tabac
Acétylation
Des réactions d’acétylation se rencontrent dans le métabolisme : synthèse de la N-
acétylglutamine pour la régulation du cycle de l’urée.
L’isoniazide (antibiotique) est acétylée par une acétyl-transférase hépatique dont l’activité est
génétiquement déterminée. L’acétyl (–CO-CH3) se substitue à un des hydrogènes d’une
fonction amine.
Les sulfamides (substances soufrées qui permettent de lutter contre les infections) sont aussi
éliminés par acétylation.
Glycoconjugaison
La conjugaison avec le glycocolle est une des réactions principales du métabolisme des acides
biliaires.
De nombreuses substances aromatiques xénobiotiques sont conjuguées avec le glycocolle au
cours des réactions de détoxification de phase II.
L’acide benzoïque est un produit résultant du métabolisme de nombreux xénobiotiques. Après
conjugaison avec le glycocolle, il donne l’acide hippurique. Ce dernier est fréquemment
retrouvé dans les urines des chevaux d’où il tire son nom.
Esters de la carnitine
A issus du métabolisme des acides gras ou des acides aminés sont transférés sur la carnitine
par des acyl-CoA carnitine transférase pour entrer dans les mitochondries et poursuivre leur
oxydation.
Certains acyl-coenzymes A issus du métabolisme de xénobiotiques se lient avec la carnitine
de manière irréversible, entraînant le blocage de ce coenzyme et celui de la β-oxydation qui
en dépend.
Glutamoconjugaison
Certains métabolites comme le phénylacétate, produit final du métabolisme de la
phénylalanine lorsqu’elle n’est pas hydroxylée en tyrosine, sont conjugués avec la glutamine
au cours des réactions de phase II.
Conjugaison au glutathion
La glutathion S transférase protéine multifonctionnelle est une enzyme soluble, présente dans
le cytosol
inductible du cytoplasme du foie qui catalyse la liaison de certaines molécules avec un
peptide, le glutathion, sur chaque sous-unité : un site de fixation pour le glutathion
un site de liaison pour le toxique afin de favoriser leur diffusion dans le plasma..
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Certains xénobiotiques peuvent être transférés sur le glutathion au cours de la phase II de leur
détoxification. C’est le cas du paracétamol à fortes doses.
Dans l’alcoolisme chronique le taux de glutathion étant profondément diminué, ces réactions
sont beaucoup plus difficiles.
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Cours n°6 : Variabilité d’expression des enzymes du Métabolisme
I Induction
Certains susbtrats, inducteurs enzymatiques sont capables d’augmenter la synthèse des cytochromes
P450 et par conséquent leur activité enzymatique. On parle d’induction enzymatique.
L’effet inducteur est peu spécifique. Un inducteur peut augmenter la synthèse et l’activité enzymatique
de une ou plusieurs isoformes des CYP, par exemple le phénobarbital induit le synthèse des CYP3A et
CYP2B6,
Augmentation potentiellement très impor-tante de l’activité de systèmes métaboliques (P-450
surtout, mais aussi enzymes de phase II) par de nombreux médicaments, hydrocarbures
aromatiques polycycliques, insecticides, stéroïdes, etc.
L’induction apparaît en un ou quelques jours et nécessite la synthèse de nouvelle protéines
par stimulation de la transcription.
Cette induction est commandée par l’occupation d’un récepteur intracellulaire; par ex.
récepteur à la dioxine ou aux hydro-carbures aromatiques
Qu’est ce qu’un inducteur ??
C’est un corps chimique qui en augmentant la synthèse d’une enzyme, augmente la vitesse de
la réaction enzymatique.
L’accélération d’une réaction métabolique peut être le résultat d’une activation de l’enzyme
(effet du substrat) ou bien d’une induction de l’enzyme (augmentation de sa synthèse).
De nombreux xénobiotiques exercent un effet inducteur sur les enzymes de détoxification
hépatiques en augmentant globalement la synthèse des enzymes des membranes du réticulum
endoplasmique lisse ( lieu de synthèse des protéines)
Exemples:
• phénobarbital : induction du CYP3A mais aussi nombreux autres enzymes hépatiques,
amplification du RE. Activation peu spécifique du métabolisme hépatique de
nombreuses substances.
• Metallothionéines induits par les métaux
• benzpyrène : stimulation très rapide et très importante du CYP1A2 (epoxydation du
benzpyrène et d’autres hydrocarbures aromatiques polycycliques).
• PCB (polychlorinated biphenyl) : induction du métabolisme des stéroïdes
• On a utilisé l’activité des P450 comme indicateur des effets des contaminants
organiques, on a examiné le rôle des P450 dans la capacité de la mouette rieuse de
supporter un environnement pollué. Les activités enzymatiques sont plusieurs fois
supérieurs chez les mouettes fréquentant un dépôt d’ordure que chez celles fréquentant
un lagune assez peu pollué et sont positivement corrélées avec le niveau de résidus
organo- chlorés trouvés dans les tissus des oiseaux
les P450 sont induits par exposition aux polluants
Conséquences de l’induction
L’Accélération considérable de la vitesse d’élimination de toutes les substances
métabolisées par le système induit (demi-vie diminuée), médicaments mais aussi hormones
endogènes mais aussi formation accélérée de métabolites toxiques ou carcinogènes
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ii) Inhibition
L’activité d’enzymes intervenant dans le métabolisme peut être inhibée par des
composés exogènes et endogènes. Cette inhibition augmente la concentration en principe
actif, prolonge effet pharmacologique prolongés et augmente l’incidence de la toxicité induite
par le médicament.
Plusieurs mécanismes sont impliqués. Lors de l’administration de deux ou plusieurs
médicaments, ils peuvent entrer en compétition pour la même enzyme. Ce qui a pour effet de
diminuer la vitesse du métabolisme du médicament de plus faible affinité ou présent en
concentration moins élevée
L’inhibition des cytochromes P450 par certains médicaments ou aliments dits inhibiteurs
enzymatiques est un autre facteur de variation du métabolisme. L’inhibition est le plus souvent
compétitive et se manifeste rapidement avec le plus souvent une augmentation de la concentration
plasmatique et demi-vie du médicament dont le métabolisme a été inhibé avec un risque de toxicité.
L’inhibition enzymatique est fréquemment à l’origine d’interactions médicamenteuses
Délai et durée de l’inhibition enzymatique : l’effet est immédiat dès l’instauration de l’inhibiteur
Les conséquences cliniques de l’inhibition du métabolisme des médicaments sont :
• Une augmentation de la concentration de produit actif et une augmentation la durée de l’effet
thérapeutique avec un risque de toxicité si la formation de métabolites inactifs est ralentie par
l’inhibition enzymatique. C’est le cas le plus fréquent
• ou Une diminution de l’effet thérapeutique si l’inhibition conduit à une diminution de la
formation de métabolites actifs.
Les principaux inhibiteurs enzymatiques (kétoconazole, macrolides, ritonavir, jus de
pamplemousse..)
I Facteurs environnementaux
- Alimentation (état nutritionnel)
- Médicaments (interaction)
Conséquences dans la réponse pharmaco-toxicologique pharmacogénétique, interactions
médicamenteuses (induction et inhibition), réactions indésirables aux médicaments…). La
connaissance de ces variations permet une meilleure utilisation des médicaments et une thérapeutique
personnalisée.
- Polluants (exposition préalable à des xénobiotiques)
- Différences liées à l’écotype
L’étude chez des populations humaines de la forme P450 2C19 a montré que cette dernière est absente
chez 2 à 6% de la population caucasienne et jusqu’à 20% chez les populations asiatiques
II Facteurs endogènes
- Différence sexuelle
-
Les variants P450 IIC11 et P450 IIC7 sont respectivement plus dominants chez les males que chez les
femelles
Ces variant présentent des différences d’inductibilité par divers xénobiotiques. Ce qui peut entrainer
une vulnérabilité attachée au genre.
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- Physio-pathologiques
*Espece: Variations qualitatives (différents isoformes) et/ou quantitatives (même isoformes à
taux différents)
Métabolites éventuellement différents → extrapolation des études ?
* Pathologies : insuffisance hépatique , inflammation :
cytokines , diabète , cancers (variations dans la tumeur)
-Toute atteinte du foie altère ces biotransformations
* Age : foetus (moins de CYP), vieillard Induction)
Foetus :3A7 : un seul isoforme qui n’existe pas chez l’adulte
Nouveau né :isoformes matures dès la 2ème semaine puis augmente chez l’adulte
(d’ou fragilité de certains enfants vis-à-vis des xénobiotiques)
* Expression tissu-spécifique de certaines isoformes : exemple CYP1B1 dans le tissu
mammaire
Un CYP n’est pas spécifique d’un substrat : un CYP métabolise plusieurs substrats différents et un
substrat peut être métabolisé par plusieurs CYP.
- Variabilité du facteur de risque humain
Il a été observé des populations présentant une acétylation rapide et une forte métabolisation
et d’autres caractérisations par une acétylation lente et une faible métabolisation ; par
conséquent, la seconde catégorie accumulera d’avantage de xénobiotiques (polluants ou
médicaments).
- Facteur génétique
Présence de polymorphismes génétiques ou de mutations rares sur des EMX
Fréquences des polymorphismes différents selon les populations ethniques (ex favisme et déficit en
G6PD)
Cours n°7 : Phase III : Transport et Elimination
C’es une étape indispensable à la détoxification pour le transport du métabolite conjugué
hydrophile hors de la cellule grace aux P* transporteuse :MRP « multidrug related protein » 7
recensées :MRP1 ,MRP2…
Il s’agit de transporteurs membranaires qui permettent d’éliminer les molécules initiales intactes ou
leurs métabolites hydrophiles .
Dans les entérocytes, ces transporteurs peuvent se situer sur la membrane apicale ou dans la membrane
basolatérale élimination soit vers la lumière intestinale soit vers le sang.
Excrétion
L’excrétion a un rôle essentiel dans la diminution de la toxicité ;Les métabolites rapidement
excrétés évitent les concentrations et l’endommagement des cellules.
Les principes actifs sont éliminés du corps sous forme inchangée ou sous forme de
Cours Métabolisme Des Xénobiotiques
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métabolites. Les Xénobiotiques peuvent être excrétés par plusieurs voies. Ainsi ils peuvent
êtreexcrétés dans les urines via les reins, dans les fèces sous via le tractus gastro-intestinal
(bile et intestin), dans l’air exhalé via les poumons, dans le lait maternel ou par la sueur.
Les principales voies d'élimination sont l'excrétion rénale et l'excrétion biliaire et fécale. Les
organes excréteurs éliminent les composés polaires et hydrosolubles plus efficacement que
des substances ayant une solubilité lipidique élevée.
L'excrétion est fortement affectée par :
- Les propriétés physiques
- La fixation éventuelle aux protéines plasmatiques
- La polarité
Les caractéristiques de la biotransformation des médicaments peuvent être décrites de façon
simpliste à l’aide de 2 paramètres pharmacocinétiques, la clairance et la demi-vie
d’élimination.
Par définition, la clairance correspond au volume de sang totalement épuré du médicament par unité
de temps. Elle est donc généralement exprimée en L/h. Plus la clairance est éleve, plus les capacités
d’élimination du médicament par l’organisme sont importantes. Cette notion de clairance prend donc
en compte tous les processus d’élimination du médicament qu’ils s’agissent d’élimination sous forme
inchangée (rénale…) et des différentes biotransformations (intestinale, hépatique…). On peut donc
parler de notion de clairance (Cl) totale et de clairances hépatique, intestinale ou rénale, la première
étant la résultante de toutes les autres :
Cl totale = Cl rénale + Cl hépatique +…
La vitesse d’élimination par biotransformation peut être estimée par la demi-vie d’élimination (T1/2)
définie comme le temps qu’il faut à l’organisme pour éliminer la moitié du médicament. Elle est
calculée à partir de l’inverse de la pente de décroissance des concentrations plasmatiques en
médicament en fonction du temps.
La clairance et la demi-vie sont reliées par la notion de volume de distribution (Vd), paramètre
pharmacocinétique de distribution :
L'excrétion rénale
Elle représente la voie d'élimination la plus importante pour les médicaments et leurs
métabolites. Le rein est perfusé par le sang à raison de 1,4 L/min. L'excrétion des
xébobiotiques ou de leurs métabolites est réalisée selon trois processus : la filtration
glomérulaire, la sécrétion tubulaire active et/ou la réabsorption tubulaire passive.
L’unité chargée de ses processus c’est le néphron, il y a environ un million de néphrons par
rein. Le néphron comporte plusieurs partie distinctes, dans l’ordre :
i) le glomérule ; ii) le tube proximal ; iii) l’anse de Henlé ; iv) le tube distal, et v) le tube
collecteur.
Le sang irrigue le néphron par l’artériole rénale afférente, et il est drainé par l’artériole
efférente.
Cours Métabolisme Des Xénobiotiques
Master 1 Toxicologie fondamentale et appliquée
Département le vivant et l’environnement
Mme Berrebbah
La filtration glomérulaire
La porosité du glomérule (pores d’un Ø de 8 nm) ne permet pas le passage des cellules
sanguines (globules, plaquettes…), ni celui des grosses molécules (protéines, enzymes…). Au
niveau du rein,
le glomérule filtre les petites molécules (principes actifs, métabolites…). En
conséquence, seul la fraction de principe actif libre (non-liée aux protéines) accèdera à la
lumière du tubule rénal proximal.
Sécrétion tubulaire active
Au niveau des tubules, deux principaux systèmes sont responsables de la sécrétion
tubulaire active des principes actifs et des métabolites.
De nombreux acides organiques(pénicilline, indométhacine)
chargés négativement ainsi que des métabolites (glucuronides)
sont transportés par un système anionique
, tandis que les bases organiques (morphine) sont
transportées par un autre système (cationique) qui sécrète la choline, l'histamine, et d'autres
bases endogènes, chargées positivement. Les systèmes transporteurs sont relativement non
sélectifs et des ions organiques de charge similaire entrent en compétition pour le transport.
Réabsorption tubulaire
Toujours au niveau des tubules rénaux, les formes non ionisées des principes actifs
(acides et bases faibles) subissent une réabsorption passive. Les principes actifs rediffusent
alors du fluide tubulaire vers le plasma.
. Excrétion biliaire et fécale
De nombreux métabolites de médicaments formés dans le foie sont excrétés vers le
tractus intestinal par le canal biliaire et donc dans les fèces. Certains métabolites sous forme
conjuguée sont hydrolysés dans l’intestin.
Et peuvent etre réabsorbés dans le sang et excrétés ultérieurement. C’est le cycle entéro-
hépatique
Le temps nécessaire pour que la moitié de la quantité de principe actif administré soit
éliminée en dehors de l’organisme est appelé temps de demi-vie terminale ou t1/2. Cette
valeur varie selon la voie d’administration, et la forme du médicament
