LES HYPNOTIQUES

Le sommeil est un état physiologique, qui se produit selon un rythme circadien marqué,
avec forte diminution de l'état de conscience, réduction de l'activité musculaire squelettique et
diminution de l'activité du système sympathique.
Médiateurs de sommeil : Mélatonine, Adénosine, GABA, Sérotonine.
Mélatonine : La mélatonine est souvent considérée comme l'hormone du sommeil. Elle est
produite naturellement par la glande pinéale du cerveau en réponse à l'obscurité et à la baisse de
la lumière. La mélatonine régule les cycles de sommeil-éveil et favorise l'endormissement en
transmettant des signaux au cerveau pour préparer le corps au sommeil.
Adénosine : L'adénosine est une substance chimique qui s'accumule dans le cerveau
pendant l'éveil et qui contribue à la régulation du sommeil en induisant la somnolence. Plus
l'adénosine s'accumule dans le cerveau, plus le besoin de sommeil augmente. Pendant le sommeil,
l'adénosine est éliminée, ce qui contribue à la sensation de repos et de récupération.
Sérotonine : La sérotonine est un neurotransmetteur qui joue un rôle essentiel dans la
régulation de l'humeur, de l'anxiété et du sommeil. Elle est convertie en mélatonine dans le cerveau
et joue un rôle dans la modulation du rythme circadien. Des niveaux adéquats de sérotonine sont
importants pour maintenir un sommeil sain.
GABA : L'acide gamma-aminobutyrique (GABA) est un neurotransmetteur inhibiteur qui
calme l'activité cérébrale et favorise la détente musculaire. Il joue un rôle clé dans l'induction du
sommeil et la réduction de l'excitation cérébrale.
Hormones : Certaines hormones sont également impliquées dans la régulation du sommeil.
Par exemple, l'hormone du stress cortisol suit un rythme diurne, atteignant un pic le matin pour
favoriser l'éveil et diminuant progressivement tout au long de la journée pour préparer le corps au
sommeil la nuit. L'hormone de croissance est également libérée pendant le sommeil, favorisant la
régénération et la réparation des tissus.
Physiologie du sommeil naturel
Pendant le sommeil, il se produit plusieurs phases d'activité cérébrale, répétées de
nombreuses fois, et qui peuvent être distinguées les unes des autres sur un
électroencéphalogramme.
C’est ainsi que le sommeil est organisé en cycles avec alternance de phases de sommeil
lent, de profondeur croissante et de phases de sommeil paradoxal (sommeil REM : rapid eye
movements ou mouvements oculaires rapides).
Une nuit de sommeil comporte 4 à 5 cycles, chacun d'une durée d'environ 90 minutes.

Tableau 1.
Caractéristiques des différentes phases du sommeil
Les phases Durée EEG Particularités cliniques
Endormissement 10 min. Stade I ondes lentes
Sommeil léger 30 min. Stade II - Pauses respiratoires
Sommeil 10 à 30 min. Stade III puis IV - Relaxation musculaire
profond importante
- Chute de la PA,
ralentissement du rythme
cardiaque
Sommeil paradoxal 15 à 20 min. Rythmes rapides - Atonie musculaire
- Mouvements oculaires
horizontaux et rapides
- Irrégularité du pouls et de la
PA
- Rêves
 Insomnie :
Diminution de la durée habituelle du sommeil et /ou une atteinte de la qualité du sommeil
avec retentissements sur la capacité de veille le lendemain (fatigue, somnolence, irritabilité,
trouble de l’humeur) :
➢ Difficulté à initier le sommeil (insomnie d’endormissement),
➢ Réveils fréquents ou prolongés (trouble du maintien du sommeil),
➢ Réveil matinal prématuré (insomnie terminale),
➢ Sommeil léger, non récupérateur
On distingue 2 Types :
➢ Insomnies Occasionnelles : elle dure au plus quelques jours (1 à 3 semaines) et est quasi
normale dans certaines circonstances : infection passagère, rentrée des classes
➢ Insomnies Chroniques (> 3 semaines)
Hypnotiques : Classe médicamenteuse présentant un action sédative correspondant à une
réduction du niveau de la vigilance et de la réactivité psychomotrice.
À dose thérapeutique : Traiter les insomnies :
➢ Sédation nerveuse,
➢ Somnolence,
➢ Initiation et maintien du sommeil.
À dose toxique : Anesthésie générale, coma.
Développement et recherche :

Propriétés d'un bon agent hypnotique :

➢ Absorbé rapidement (10 - 15 minutes).
➢ Être actif pendant au moins 5 à 7 heures.
➢ Préserver l'architecture du sommeil, sans diminution du
Sommeil long profond et / ou du sommeil paradoxal.
➢ Ne pas entraîner de dépression respiratoire, de troubles de la mémoire.
➢ Ne pas avoir d'interaction avec d'autres traitements ni avec l'alcool.
➢ Ne pas entraîner d'insomnie rebond ni de dépendance.
➢ Ne pas nécessiter une augmentation progressive des doses pour garder son efficacité.
➢ Préserver une bonne vigilance diurne.
Classification des hypnitiques :
➢ Barbituriques : Barbital.
➢ Benzodiazépines (BZD) :
— BZD d’action courte : Triazolam (3h) (Effet hypnotique)
— BZD d’action intermédiaire : Alprazolam, lorazépam, oxazépam, nitrazépam (8h) (Effet
hypnotique et anxiolytique)
— BZD d’action prolongée : Chlordiazépoxyde, clonazépam, diazépam (19 et 23 h) (Effet
anxiolytique)
➢ Apparentés aux Benzodiazépines :
— Zopiclone (T ½ = 6h).
— Zolpidem (T ½ = 3h).
➢ Antihistaminiques H1 : Prométhazine, Doxylamine.
➢ Analogues de la mélatonine : Mélatonine.
➢ Atagonistes des récepteurs de l’orexine : Suvorexant.

1. Barbituriques
A. Mécanisme d’action :
Les barbituriques stimulent la liaison du GABA au récepteur GABA-A et amplifient les
courants chlore induit par le GABA en prolongeant les périodes d’ouverture du canal chlore →
Hyperpolarisation et inhibition de la transmission.

Figure 1. Structure simplifiée du récepteur GABA-A

L’usage des barbituriques est actuellement abandonné parce que

➢ Effet pharmacologique relativement faible.
➢ Index thérapeutique étroit.
➢ Effets indésirables : réduction du sommeil paradoxal.
➢ Nombreuses interactions médicamenteuses.

2. Benzodiazépines (BZD).
A. Mécanisme d’action :
Les BZD agissent sur le récepteur GABA-A en se fixant sur un site distinct de celui du
ligand naturel et provoquent une modification allostérique du récepteur. Ces substances
augmentent la fréquence d'ouverture du canal chlorure et potentialisent donc l'effet inhibiteur du
GABA sur le SNC.
Le site récepteur des benzodiazépines (BDZ) est nommé ω (oméga). On distingue
aujourd’hui :
➢ Le récepteur BDZ1 ou ω1
➢ Le récepteur BDZ2 ou ω2
➢ Le récepteur BDZ3 ou ω3, essentiellement périphériques.
Les BZD agissent sur les récepteurs ω1 et ω2 de façon non sélective.
B. Propriétés pharmacologiques :
Les effets des BZD sont ceux d’un hyperfonctionnement du système GABAergique A :
➢ Effet anxiolytique : à l’origine de leur indication majeure en tant que tranquillisants.
➢ Effet sédatif et hypnotique : elles diminuent le temps d’apparition du sommeil et augmentent
sa durée.
➢ Effet anticonvulsivant et antiépileptique.
➢ Effet amnésiant.
➢ Effet myorelaxant : le relâchement musculaire favorise la résolution de l’anxiété.
C. Indication :
➢ Indiqués dans l’insomnie occasionnelle, transitoire et chronique (sauf le triazolam).
➢ Le traitement doit être aussi bref que possible, de quelque jours à quelques semaines (deux
semaines pour le triazolam).
➢ La prise doit avoir lieu immédiatement avant le coucher.
L’arrêt du traitement doit être progressif avec décroissance sur plusieurs jours.
D. Effets indésirables :
Les effets indésirables des BZD résultent aussi de l’hyperfonctionnement du système
GABAergique A : les principaux sont :
➢ Somnolence (La conduite automobile ou d’engins est contreindiquée. La prise de BZD est un
facteur d’accidents).
➢ Amnésie antérograde : troubles de la mémoire à long terme lors de traitements prolongés.
➢ Troubles de la coordination et du tonus musculaires pouvant entraîner des chutes, facteur de
risque reconnu chez les personnes âgées.
➢ Les BZD entrainent une hypotonie musculaire avec difficulté respiratoire.
➢ L’intoxication aiguë pure se traduit par un coma et est relativement bénigne en raison de
l’absence de dépression respiratoire et circulatoire si elle est pure. L’association à l’alcool ou à
d’autres médicaments est un facteur de gravité.
Le flumazénil est un antagoniste compétitif réversible des BZD, c'est-à-dire il possède une
affinité pour le récepteur allostérique GABA-A, mais il est dépourvu d’efficacité. Il est utilisé par
voie parentérale comme antidote des BZD en cas de surdosage.

3. Les apparentées aux benzodiazépines

Les zolpidem, zopiclone et zaléplon ont une affinité préférentielle pour les sous-unités ω1
du GABA-A et sont ainsi capables d'induire des effets sédatifs et hypnotiques avec moins d'effets
secondaires. Ces médicaments plus récents respectent mieux la physiologique du sommeil. Ils sont
également relativement mieux tolérés. Pour autant, il convient de toujours demeurer prudent, leur
prescription n’étant en rien anodine.
Indiqué par voie orale immédiatement avant le coucher dans le traitement des insomnies
occasionnelles, transitoires ou chroniques.
Effets indésirables :
➢ Sédation et somnolence.
➢ Confusion et troubles de la mémoire.
➢ Incoordination motrice et ataxie.
➢ Dépression respiratoire (à doses plus élevées).
➢ Tolérance et dépendance en cas d’utilisation à long terme.

4. Les antihistaminiques
A. Mécanisme d’action :
➢ Au niveau central, la sécretion d’histamine parait être associée à l’état d’éveil. Antagonisme
compétitif réversible aux effets de l'histamine (anti H1).
➢ L’effet sédatif s’explique par un effet central d’origine histaminergique et adrénolytique.
B. Indication :
Insomnies occasionnelles et transitoires, dans les manifestations allergiques et dans
l’urticaire aigue.
Ils sont sédatifs et antihistaminiques. Ils induisent le sommeil et diminuent la nervosité du
vieillard. Ils sont administrés per os une à trois heures avant le sommeil normal.
C. Effets indésirables :
➢ Courants : sédation, somnolence, diminution de la vigilance, troubles cognitifs.
➢ Bouche sèche, vision floue, rétention urinaire, constipation (effets antimuscariniques).
➢ Etourdissements, hypotension, tachycardie (effets alphaadrénergiques).
 5. La mélatonine
Commercialisée comme médicament, la mélatonine n’a pas d’action myorelaxante,
anxiolytique ou amnésiante. Elle est indiquée dans l’insomnie idiopathique avec sommeil de
mauvaise qualité chez le patient de plus de 55 ans, sans que des données précises soient
actuellement disponibles quant à son usage chez l’insuffisant rénal et/ou hépatique.

6. Atagonistes des récepteurs de l’orexine

A. Mécanisme d’action :
Ils ciblent principalement les récepteurs OX1 et OX2. Les récepteurs OX1 sont inpliqués
dans la promotion le l’éveil. Les récepteurs OX2 sont inpliqués à la fois dans la promotion le
l’éveil et dans la régulation du sommeil.
En bloquant ces récepteurs, les médicaments interfèrent avec les effets de l’orexine
favorisant l’éveil. Cela entraine des effects sédatifs at hypnotiques, favorisant le sommeil et
réduisant l’éveil.
B. Indications : Insomnie.
C. Effets indésirables :
➢ Courants : Sédation et somnolence.
➢ Autres : Diminution de la vigilance, troubles de la mémoire, troubles cognitifs, maux de tête,
étourdissements, troubles gastro-intestinaux.

Conclusion :
L’usage des barbituriques est actuellement abandonné en raison de leur mauvaise qualité
du sommeil, leur marge thérapeutique étroite et leurs effets inducteurs enzymatiques.
Les BZD ont remplacé les barbituriques, mais ils provoquent une dépendance, une
accoutumance et un syndrome de sevrage à l’arrêt du traitement. Certains dérivés induisent même
des troubles amnésiques.
La zopiclone et le zolpidem ont une activité plus spécifiquement hypnotique ne donnant
pas lieu aux effets secondaires des BZD, ils augmentent la durée totale du sommeil et diminuent
la latence d’endormissement.