Cours de Pharmacologie Dr Keghouche.

M
3ème année Pharmacie Maitre-assisstante en Pharmacologie
Année universitaire 2024/2025

METABOLISME DES MEDICAMENTS

I. Introduction :

On entend par xénobiotique toute substance chimique étrangère, non alimentaire, introduite
dans l’organisme et susceptible d’interférer avec un processus physiologique.
Exemple des xénobiotiques: le médicament.
Exemple de processus: le métabolisme (biotransformation)

II. Définition du métabolisme : (biotransformation):

L'élimination des médicaments de l'organisme résulte de l'addition de plusieurs processus.

• Elimination directe par excrétion rénale ou biliaire ;
• Elimination indirecte après bio-transformation : c’est le métabolisme.
La biotransformation ou métabolisme est un processus dynamique et irréversible par lequel
une modification de la structure chimique d'un médicament est effectuée par des systémes
enzymatiques de l'organisme, aboutissant généralement à des métabolites plus polaires et
plus hydrosoluble, en conséquence ils sont plus rapidement excrétés dans les milieux
aqueux qui sont les urines, la bile, la salive ou la sueur… que le médicament d'origine, et à ce
titre, elle doit être considérée comme une voie d'élimination de ce dernier.
D'un point de vue quantitatif, la biotransformation constitue la voie majeure d'élimination
de la plupart des médicaments ou des substances toxiques chez l'humain et l'animal de
laboratoire.

III. Pourquoi le métabolisme :

Le but principal de la biotransformation est l'obtention de molécules plus faciles à éliminer,

ceci en modifiant leur solubilité par:
 La diminution du caractère lipophile.
 L'augmentation du caractère hydrophile.

Fig01 : le But du métabolisme

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 IV. Conséquences du métabolisme:

 L’inactivation : l’effet d’inactivation implique que le métabolite formé ne possède

pas d’activité pharmacologique, dans ce cas c’est le médicament qui est responsable
de l’effet thérapeutique.
 L’activation : l’activité pharmacologique du médicament, appelé pro-drogue, n’est
obtenue qu’après sa biotransformation.
 La potentialisation :concerne le médicament qui possède une activité
pharmacologique intrinsèque et qui est bio-transformé en un métabolite ayant les
mêmes propriétés pharmacologiques.

Exemples d’effets de la biotransformation sur l’activité pharmacologique d’un médicament :

Effet Médicament Activité Métabolite Activité

Inactivation Barbituriques Sédatif-hypnotique Dérivé hydroxylé Inactif

(Phénobarbital) (Hydroxy phénobarbital)
Activation Spironolactone Inactif Canrénone (acétylation) Diurétique

Potentialisation Codéine Analgésique Morphine (déméthylation) Analgésique

Tableau 01 : les conséquences du métabolisme

Remarque :
 Dans certains cas le métabolite peut être porteur d’activité thérapeutique différente de
celle du médicament ex : l’iproniazide (antidépresseur) qui donne l’isoniazide qui est
un antibiotique
 Le paracétamol est essentiellement métabolisé dans le foie en métabolites non toxiques
par glucuro-sulfoconjugaison.En cas d'excès du paracétamol, le paracétamol
emprunte une deuxième voie de métabolisation qui produit un métabolite réactif la N-
acétyl-para-benzo-quinone-imine.En absence d'une réserve suffisante de glutathion
endogène qui neutralise normalement ce métabolite réactif formé, le métabolite induit
une cytolyse hépatique.
 La N-acétyl-cystéine, composé à groupe SH comme le glutathion, à condition d'être
administrée dans les 8 premières heures après l'intoxication, est un bon antidote.

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 Fig02 : Métabolisme du paracétamol

V. Lieu de la biotransformation :

 Au niveau tissulaire : le métabolisme se déroule :

Au niveau hépatique : le foie est le lieu principal du métabolisme en raison de:
 Sa localisation anatomique
 Son débit sanguin 1,5 l/min (majoritairement: via la veine porte), et sa
vascularisation riche
 Sa richesse en enzymes microsomales
Au niveau extra- hépatique:
 L'intestin :
au niveau de la muqueuse intestinale: ex. prontosil.
 au niveau de la lumière intestinale: les enzymes sécrétées par les glandes
exocrines de la muqueuse et par la flore bactérienne intestinale (les micro-organismes de la
flore): exemple: contraceptifs oraux , métronidazole.

NB : Cycle entéro-hépatique: Après administration orale, certains médicaments sont

immédiatement conjugués lors du passage au foie, puis éliminés par voie biliaire.
Parfois ces produits conjugués peuvent être dé-conjugués par des β-glucuronidases
aboutissant à la libération de la molécule libre et la réabsorption intestinale c’est ce que l’on
appelle le cycle entéro-hépatique.
Les médicaments qui subissent un cycle entéro-hépatique sont éliminés lentement. ex. l’acide
mycophénolique .

 Au niveau cellulaire:
Les enzymes sont principalement présentes dans:
 Microsome :la fraction lisse du RE par fragmentation de ce dernier ; Cytosol ;
Mitochondrie ; Lysosome ; Noyaux.

 Au niveau plasmatique :Rare ;ex : métabolisme des esters par des

pseudocholinestérases

VI. Les systèmes enzymatiques et Voies métaboliques :

 Réticulum endoplasmique (surtout lisse): la majorités des oxydases ; réductase ;

glucuronosyl-transférase.
 Cytosol : estérases ; réductases de cétone ; oxydases d'alcool et d'aldéhyde (ADH,
ALDH) ; acétyl-transférase ; sulfo-transférases ; gluthation-S-transférase.
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 Tableau 02 : les systèmes enzymatiques

Le métabolisme des xénobiotiques se décompose en trois phases qui aboutissent au final

à l'élimination des substances étrangères de l'organisme :
 Phase I ou phase de fonctionnalisation.
 Phase II ou phase de conjugaison.
 Phase III utilisant des transporteurs (glycoprotéine P et MDR) transportent à travers la
membrane les substances et surtout les dérivés conjugués

Fig O3 : les voies métaboliques

1. Phase I ou phase de fonctionnalisation :

Cette phase comprend les réactions d'oxydation, de réduction et d'hydrolyse, qui interviennent
par la modification ou l’adjonction de groupes fonctionnels aux molécules médicamenteuses

A- Réactions d’oxydation :
Ces réactions peuvent conduire à la fixation d'un atome d'oxygène, une désamination
oxydative ou à la perte d'un atome halogène.

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 A1 / les réactions microsomale :
-Diferents systèmes enzymatiques sont impliqués dans la transformation des médicaments.
-Le plus important: cytochrome P450. Cest une superfamille de mono-oxygénases codée par
plusieurs gènes.
Structure : C’est une hémoprotéines constituées d’un hème relié a l’apoprotéine par un
groupement cystéinate complexant le fer de groupe prosthétique.
Nomenclature des isoformes: Dans la nomenclature actuelle des cytochromes P450 :
- Les gènes sont désignés par le symbole CYP
- Les familles sont désignées par un chiffre (ex : CYP 3).
- Les sous-familles sont désignées par une lettre (ex : CYP3 A).
- Les iso-enzymes individuelles sont désignées de nouveau par un chiffre (ex : CYP3A
4).
Les isoenzymes CYP3(CYP3A4 et 3A5) et le CYP2C(2C8,2C9,2C18 et 2C19) sont les plus
abondantes
Localisation et répartion: Ubiquitaire ; Exprimé dans le foie et les tissus extra-hépatiques à
l’exception des fibres musculaires et des hématies.

NB : Il existe d’autres types d’oxydations microsomales: Désalkylation: Ex: DIAZEPAM ;

Désamination oxydative : Ex: RANITIDINE ; Hydroxylation : Ex:ASPIRINE ; N et S-
Oxydation : Ex:PHENOBARBITAL

A2 / Oxydations non microsomales :

Réactions déroulant dans la mitochondrie: désamination oxydative, utilisant des mono-
amino-oxydase (MAO) ; Ex: DOPAMINE et ADRENALINE.
Réactions déroulant dans le cytosol : C'est l'oxydation des alcools et des aldéhydes par des
alcools déshydrogénases (ADH) et des aldéhydes déshydrogénases (ALDH).

B. REDUCTION: Les deux principales réactions rencontrées sont celles d’un groupement
:Cétonique ,Nitré Ex: Prednisone pro-drogue dont la réduction d’une fonction cétone
conduit à la Prédnisolone glucocorticoide actif.

C. HYDROLYSE:
-Les principales réactions sont : Hydrolyse des esters par estérases ; Hydrolyse des amides
par amidases. Ex: la Bambutérol , un ester de carbamate de terbutaline est tansformer en
terbutaline par une pseudocholine estérase

2. Phase II ou phase de Conjuguaison ( Elimination ) :

Ce sont des réactions de couplage ou conjuguaison d’un médicament avec un groupement

organique polaire, généralement un acide. Elle sont catalysées par des estérases.
Elles demandent un apport énergétique

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 Enzyme Co-enzyme Exemple
Glucuroconjugaison UDP glucuronyl- Acide uridine-5’-diphospho-a- Aspirine
transférase D-glycuronique
(UDPGA).
Sulfoconjugaison sulfotransférase le 3' Paracétamol
phosphoadénosine-5'- Méthyl dopa
phosphate (PAPS).
Conjugaison au glutathion-S- le glutathion. paracétamol
gluthation transférases
Conjugaison à des acides aminés déjà coenzyme A. Acide salicylique
acides aminés conjugués.
Réaction acides aminés déjà coenzyme A. Isoniazide
d’acétylattion conjugués.

Tableau 3 : les réactions de phase II

VII. Effet du premier passage :

L’effet de premier passage se définit comme une perte de médicament par métabolisme avant
son arrivée dans la circulation générale, dès son premier contact avec un organe ou un tissu
pourvu de l’équipement enzymatique nécessaire.
Il peut s’exercer au niveau intestinal, hépatique ou pulmonaire.

VIII. Les facteurs modifiant le métabolisme :

A. Les facteurs physiologiques:

1/Espèce: L'imipramine est active chez l'ho mme et le rat mais elle est peu active chez le lapin
et la souris ; Le lapin est moins sensible à l'atropine que l'homme, car il hydrolyse
rapidement cet alcaloïde.
2/Age: Les nouveau-nés sont caractérisés par l'immaturité de leurs systèmes enzymatiques
hépatiques qui se révèle souvent devant la prise de médicament; défaut de
glucuroconjugaison, de N-déméthylation, de désamination.
Les sujets agés se caractérisent aussi par une décroissance des sytèmes enzymat iques
et ne métabo lisent pas les médicaments avec la meme efficacité que les jeunes adultes
3/Constitution génétique:
A cause du polymorphisme génétique des enzymes de métabolisation particulièrement du
cyt P450, on constate d’importante variabilité interindividuelle du profil métabolique vis à vis
d’un médicament donné.
Concéquence:
*Métaboliseurs rapides. <plusieurs copies du gène>
*Métaboliseurs intermédiaires. <gène normal>
*métaboliseurs lents. <gène inactif ou absent>

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Exemple: La réaction d’hydroxylation de la débrisoquinone par le cyt P 2D6:
On a constaté une variabilité chez les populations caucaziène dans la vitesse d’hydroxylation
de la débrisoquinone.
Cette réaction est médiée par le cyt P 2D6 qui est codée par un gène autosomal dont un allèle
récessif est responsable de l’inactivation de ce cytochrome.
B. Les facteurs pathologiques:

Les affections hépatiques: toutes les affections hépatiques perturbent le métabolisme des
médicaments.Ex:la demi vie de diazépam chez des sujets présentant une cirrhose ou
hépatite virale A sont très élevée.
Les atteintes cardiaques: limitant le flux sanguin arrivant au foie.
Les déficits héréditaires: Ex: maladie de Cricler Najar déficit en glucuronyl transférase.

C. Les facteurs exogènes: Sources D’intercations médicamenteuses en phase de

métabolisme.

C1. Les inhibiteurs enzymatiques

Entrainent la diminution de l’activité des enzymes de métabolisation, qu’ils soient
médicamenteux ou non..
C2. Les inducteurs enzymatiques
Entrainent l’augumentation de l’activité des enzymes de métabolisation, qu’ils soient
médicamenteux ou non
Notion d’auto-induction: C’est la capacité à stimuler les enzymes de sa propre
métabolisation.Ex: le phénobarbital.

Exemples des inhibiteurs:

Cyclosporine. ; Erythromicine. ; Clarithromycine ; Oméprazol ; Kétoconazol; Fluconazole ;
Vérapamil.;Diltiazem ; Ritonavir.;Ciprofloxacine ;Cimétidine ; Fluoxétine ; Paroxétine ;
Quinine; Quinidine ; Hydroquinidine ; Ciclosporine ;Allopurinol ; Jus de pamplemousse.

Exemples des inducteurs enzymatiques :

Phénobarbital; Phénytoine ; Carbamazépine ; Rifampicine ;bosentan ; Alcool ; Tabac
;Millepertuis

Exemples de substrats affectés :

Clozapine ; Théophyline ; Répaglinide ;Flécaine ; Lidocaine ; Métoprolol ;
Les dérivés de l’ergot de seigle ; Les benzodiazépines ; Les opiacés ; les statines ; Les
contracéptifs oraux ; Les antihistaminiques ; Les antivitamines K ; les inhibiteurs tyrosine
kinase ; Paracétamol

IX. Le résultat de modification du métabolisme

Réaction métabolique Induction Inhibition

Activation Augmentation de l’effet Diminution de l’effet
Inactivation Diminution de l’effet Augmentation de
l’effet

Tableau 04: Le resultat de modification du métabolisme