Cours de métrologie
Niveau 1
Pr. Jamal Inchaouh
La métrologie existe depuis plus d'un siècle mais, à quelques
exceptions près, cette discipline ne s'est appliquée à
PLUSIEURS DOMAINES que durant les quinze dernières
années.
Ce module permet à l’étudiant :
de savoir identifier et affermir la place de la fonction
"Métrologie" au sein d’un laboratoire de chimie des
medicaments , en relation avec le système d'assurance
qualité en vigueur ou en projet dans cette structure,
d’apprendre à avoir confiance et inspirer confiance dans
des résultats de mesure, d'analyse ou d'essais,
de maîtriser les outils associés,
d’acquérir les fondements de base sur le contrôle de qualité
et sa mise en application,
de compléter sa formation dans les
techniques d’expression et de
communication· 2
E1 : Métrologie E2 : Assurance qualité
I. Définitions I. Démarche qualité
II. Précision et exactitude II. Carte de contrôle
III. Introduction à la pratique des III. Justesse
Plans d’expériences IV. Répétabilité
IV. Plans de pesée V. Test de linéarité
V. Matrice d’Hadamard
VI. Plans factoriels complets
E1
Historique de la métrologie
"L'homme est la mesure de toutes choses"
Protagoras (sophiste grec, 485- 411 av JC)
"La métrologie est une des bases de la qualité"
Les unités de
Besoin d’unités
référence : de référence (unités de temps, poids, volume, température…).
Une classification arbitraire des quantités fondamentales de longueur, masse
et temps qui ont déjà une longue histoire.
-Exemple: l’origine de la mesure du Yard anglais était la longueur du bras du roi de
l’époque (Henri 1er; 1100-1137). Il et le nez du roi.
-Le premier « Yard étalon », constitué d’une barre de fer, a été établi entre (1272-
1307). D’autres Yards étalons constitués (en argent ou en bronze) au cours des
siècles
suivants.
-Le Yard Impérial a été établi en 1878 par l’acte sur les Poids et Mesures avec des
spécifications précises.
Des bases de
Le pied: de roi ( 0, 32483 m ) se subdivise en 12
-mesure
pouces,
- le pouce ( 2,706 cm ) se subdivise en 12 lignes,
- la ligne ( 0,226 cm ) se subdivise en 12
- le point ( 0,188 mm ).points
• Quelques membres de l'Académie Royale
des
Sciences ralliés à la révolution, proposent
l'établissement d'une unité de longueur
universelle sur des base géodésiques vue les
différences de mesures d'une région à l'autre.
•Le 26 mars 1791 naît le mètre, dont la longueur
est établie comme égale à la dix millionième
partie du quart du méridien terrestre.(la
circonférence de la terre est rigoureusement
égale à 40 000 km).
Métrologie Chimique: Validation des
Méthodes d'Analyses Chimiques
Métrologie en chimie est devenu une référence utilisée par les
techniciens et chercheurs de laboratoires d'analyses, et d'instituts de
recherche. Il est aussi particulièrement recommandé aux ingénieurs et
étudiants de 3ème cycle (mastère, doctorat) en chimie analytique,
environnement et qualité.
•Objectifs:
Acquérir les outils nécessaires pour caractériser une méthode (tests
statistiques, planification des expériences...).
Savoir organiser les essais pour les optimiser d'un point de vue
technique, mais également économique.
Utiliser les données issues des travaux de caractérisation pour
estimer l'incertitude du résultat de l'analyse et valider cette méthode.
•Prérequis:
Connaissances de base en statistiques souhaitées.
Chapitre
I
I/ Définition de la Métrologie
La métrologie peut se définir comme étant "la science de la mesure associée
àl’évaluation de son incertitude". Au sens large; c’est une science de la mesure.
Mesure = résultat du mesurage d’un mesurande
•Résultat de la mesure Action de mesurer Grandeur mesurée
Ce terme est utilisé dans le domaine des mesures de paramètres physiques (par
exemple température, pression, dimensions, temps, etc.), et plus
fréquemment employé dans des calculs de constantes d’équilibre
chimiques (identification/quantification d’éléments ou composés) ou biologiques
(par exemple comptage d’organismes microbiens).
C’est une composante de la qualité
Sa spécificité est dans la validation du résultat.
La chimie analytique représente une des pierres de base de la chimie et englobe le
concept récent de « métrologie chimique » dont les principes ont été trop
souvent sous-estimés par les analystes.
. Objectif : Obtenir des mesures fiables (niveau de confiance élevé)
En métrologie, une mesure ou un mesurage, est le « processus consistant à obtenir
expérimentalement une ou plusieurs valeurs que l'on peut raisonnablement attribuer
à une grandeur »
C'est la définition donnée par le Bureau international des poids et mesures dans un
document largement diffusé définissant la terminologie de la métrologie,
le Vocabulaire international de métrologie1.
Il est à remarquer2 que :
les mesurages ne s'appliquent qu'aux propriétés quantitatives ; sont donc exclues les
propriétés qualitatives ;
tout mesurage implique la comparaison de grandeurs et comprend le comptage
d'entités ;
en métrologie, un mesurage se traduit finalement par un résultat de mesure, en
employant un système (ou instrument) de mesure étalonné, et suivant une procédure
de mesure.
Les mesures sont susceptibles d'erreurs et d'incertitudes ; aussi, en fonction de leur
aptitude à donner des résultats corrects, elles peuvent être qualifiées de différentes
façons.
Le « mesurande » est la grandeur
que l'on veut mesurer. Soit par
exemple la longueur d'une tige à
mesurer qui peut être connue ou
inconnue : ce peut être une tige
étalon connue de 100 mm de
valeur vraie (à la température de
référence 20°C) ou une tige
fabriquée - inconnue, que l'on va
mesurer - suivant la spécification
de 100 ± 0,15 mm.
La métrologie présente trois aspects
Métrologie des équipements Contrôle qualité des mesures
Vérification du fonctionnement Détermination
correct des appareils par des incertitudes
mesure de grandeurs fondamentales sur les mesures -> sur
les analyses
(ex : température, pression, masse, volume…)
Nécessité
locaux adaptés,
personnel formé et compétent
Validation des méthodes
« alternatives »
La métrologie et ses exigences sont intégrées dans les normes
concernant les laboratoires :norme ISO 17025 et BPL.
qualité 11
I.1/ Métrologie des équipements
Vérification du bon fonctionnement des équipements avec :
- Rendus de mesures fidèles et justes
- Respect des spécifications du constructeur…
-Mesures fidèles : même résultat obtenu ou mesures voisines en répétant
le mesurage plusieurs fois.
-Mesures justes : mesure en accord avec la valeur attendue.
Vérification de chaque type d’appareil ( balance, thermomètre,
spectrophotomètre…) selon un cahier des charges :
-extrêmement précis et rigoureux,
-faisant l’objet d’une norme constructeur.
Un cahier de vie accompagne chaque instrument
Document qui recense toutes caractéristiques et les interventions faites sur
un
instrument : date d’achat, specifications, calibrage réglage, 12
réparations…
Exemple : Critères de vérification d’un spectrophotomètre
• Alignement optique
Vérification du centrage correct du faisceau lumineux ainsi que de sa stabilité
(forme et taille) dans le temps : maintenance en atelier
• Présence de lumière parasite
Vérification de l’unicité de la longueur d’onde du monochromateur arrivant sur la
cellule photoélectrique : maintenance en atelier
• Exactitude photométrique
Vérification de la justesse de la longueur d’onde affichée
•Exactitude de l’absorbance et de sa répétabilité
Vérification de l’absorbance connue d’un échantillon et de sa stabilité dans le
temps.
• Résolution spectrale
Contrôle de la capacité du spectrophotomètre à séparer deux longueurs d’onde
très
proches (valable pour des spectrophotomètres haut de gamme) correspondant aux
spécifications de
l’appareil.
La métrologie d’un appareil est réalisée avec des
matériaux de référence ou des étalons certifiés
I.2/ Validation de méthodes alternatives
La validation d’une méthode alternative est basée sur
:
Méthodes de dosage dites de « référence » :
• reconnues par la communauté scientifiques et faisant l’objet de NORMES.
Méthodes réputées fidèles et justes et d’incertitude connue
•mais souvent longues, chères, nécessitant des appareils sophistiqués…
Utilisation par le laboratoire dans ce cas des méthodes « alternatives »:
• utilisée à la place d’une méthode de référence.
• pas forcément reconnue par la communauté scientifique ( pas de
norme)
• pouvant être propre à un laboratoire.
Mais elle doit être VALIDEE, c’est à dire contrôlée.
Exemples de critères de validation de méthodes alternatives
Fidélité
Une méthode est fidèle lorsqu’elle donne toujours le même résultat ou
des résultats voisins si on la répète sur le même échantillon..
-Répétabilité: Fidélité sous des conditions de répétabilité (même méthode , même
laboratoire, même opérateur, même équipement et pendant un court intervalle de temps)
-Reproductibilité: Fidélité sous des conditions de reproductibilité (même méthode
dans différents laboratoires, avec différents opérateurs et utilisant des équipements différents).
Justesse
Étroitesse d'accord entre le résultat d’une mesure et la valeur
attendue
(CIBLE ou valeur réputée vraie)
Le centre de la cible
représente la valeur
attendue de la mesure
Les points représentent les résultats de différentes mesures
(en conditions de répétabilité ou de reproductibilité)
Non fidèle Fidèle Non Fidèle
Non juste Non fidèle Juste
juste Juste
Représentation de la fidélité et de la justesse sous forme de cible
Sensibilité
Rapport entre la variation instrumentale et la variation de la concentration .
•Par exemple une méthode de dosage colorimétrique est sensible si elle
est capable de donner des A franchement différentes pour des
concentrations assez proches.
Limite de détection
Plus petite quantité ou concentration distinguable d’un blanc.
Limite de quantification
Plus petite quantité ou concentration pouvant être mesurée avec un risque
d’erreur
connu.
Les concepts de base de la métrologie en
synthèse des médicaments
la métrologie en chimie des medicaments représente la voie à suivre
pour améliorer la qualité des données analytiques. Elle englobe des
concepts de base telles que : la traçabilité, l’incertitude, l’étalonnage et la
validation des mesures, qui sont définies ci-dessous :
A/Traçabilité
Afin d´améliorer la qualité de l’analyse chimique des
medicaments; la métrologie est construite sur la possibilité
d’établir une relation de comparaison entre la grandeur à mesurer, le
mesurande et une référence connue de même nature.
- Donc la traçabilité correspond à la possibilité de relier le résultat d’une
mesure (ou de la valeurd’un étalon) à des références déterminées,
habituellement des étalons internationaux ou nationaux afin d´obtenir
un résultat quantifié .
B/L’étalonnage est l'opération qui permet d’effectuer des mesures
de grandeurs connues Gi avec l'instrument de mesure donnant les
valeurs Mi. On établit alors une courbe donnant les écarts entre les
valeurs données par l'appareil et les valeurs des grandeurs connues.
- On distingue deux types d’étalonnage:
l’étalonnage de l’appareillage : qui correspond au test du paramètre
physique mesuré par l’appareil.
l’étalonnage de la méthode : qui permet d’établir la relation signal-
quantité de substance ; ce dernier doit être réalisé avec des étalons et
des matériaux de références adaptés.
C/ L’incertitude
La valeur vraie d’une mesure ne peut jamais être connue, elle peut
seulement être approchée.
L’incertitude sur la mesure est paramètre associé au résultat
cette unmesure, qui caractérise la dispersion
de des valeurs qui pourraient
raisonnablement être attribuées au mesurage.
D/Validation d’une méthode d’analyse : est l’opération
par
•laquelle on s’assure que les résultats répondent
• au problème de
•manière satisfaisante pour l’utilisateur.
Valider une méthode consiste à démontrer, avec un degré de
confiance élevé et sous une forme documentée, que la méthode
permet d’obtenir un résultat analytique qui atteint les spécifications
définies à l’avance.
•La validation se poursuit par une évaluation des résultats obtenus par la
méthode pour l’analyse d’un matériau de référence certifié, de manière
interne au laboratoire.
21
Système Internationale d’Unité (S.I)
•Les unités SI sont donc, dans un système métrologique idéal, les
références ou étalons primaires auxquels toute mesure doit pouvoir
être traçable.
•La métrologie est basée sur une référence internationale qui est le
système international d’unités (SI) qui est composé des unités
suivantes :
- le mètre (m), unité de
longueur ;
- le kilogramme (kg), unité de masse ;
- la seconde (s), unité de temps ;
- l’ampère (A), unité d’intensité de courant ;
- le kelvin (k), unité de température
thermodynamique;
- la mole (mol), unité de quantité de matière;
-la candela (cd), unité d’intensité lumineuse.
• En chimie, le mole et le kilogramme sont les références
primaires.
•Les normes et les guides internationaux existants ont été
établis selon des principes généraux et ne font pas de
différences marquées entre les mesures physiques,
chimiques ou biologiques.
23
Liste des organisations concernées par la métrologie en chimie
ISO : International Organisation for Standardization. Genève
BIPM : Bureau International des Poids et Mesures.
CIPM : Comité International des Poids et Mesures. CCQM : Comité Consultatif
pour la Quantité de Matière. CGPM : Conférence Générale des Poids et Mesures
CITAC : Coopération on International Traceability in Analytical Chemistry
SMT : Standard, Measurements and Testing Programme, Commission Européenne.
Bruxelles
REMCO : ISO Committee for Reference Materials. Genève
NIST : National Institute of Standards and Technology. USA
COMAR : International Data Bank on Reference Materials, Laboratoire
National
d’Essais. Paris
CEN : Comité Européen de Normalisation. Genève AFNOR : Association Française
de Normalisation. Paris ILAC : Internationl Laboratory Accreditation Conference.
EURACHEM : European Focus for Analytical Chemistry, Teddington. U.K.
ICH : International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the
Registration of Pharmaceuticals for Human Use.
IUPAC : International Union of Pure and Applied Chemistry
FDA : Food and Drug Administration, USA.
24
Exemple :
Les normes se répandent dans l'industrie sont celles de la série des
ISO 9000.
les normes qualité concernant les laboratoires : norme ISO 17025
25
Normalisation des instruments de mesure
au Maroc
Un comité de normalisation des instruments de mesure est
institué afin de répondre aux besoins des industriels dans le
domaine de la métrologie. Ce comité adopte des normes
dans les domaines suivants:
généralités et définitions de la métrologie marocaine
mesure dimensionnelle
mesure de masse
mesure physico-chimique
mesure de température
mesure de pression
mesure de vitesse
mesure de volume et debit
Chapitre II
Comment présenter les résultats de mesures ?
Encadrement des résultats
(intervalles de confiance)
Validité des résultats (tests d’hypothèses)
Etablissement de prévisions (utilisation de
modèles prévisionnels)
II.1/ Précision et exactitude
Lorsque l’on réalise des mesures (des analyses), on veut
rendre un résultat en s’interrogeant sur la validité de ce
que l’on présente.
(Plus la précision est grande , plus les indications sont proches de la
valeur vraie).
Dans ce contexte, cela implique l’évaluation des
caractéristiques suivantes :
Justesse (ou Exactitude)
Répétabilité
Fidélité (ou Précision)
Reproductibilité
Justesse et Fidélité
Robustess Rugosité
e
II.2/ Justesse, Fidélité et Erreur
II.2.1/ Justesse ou Exactitude : Une méthode est réputée juste
quand
la moyenne d'un grand nombre de mesures Xi est confondue avec
la valeur X du mesurande , quelle que soit la dispersion
.
L'erreur de justesse J est définien par :
J= -X avec = ∑ Xi/n( moyenne des Xi)
i=1
II.2.2/ Fidélité ou Précision : caractérise la dispersion d’une série de
mesures Xi d'une même grandeur (échantillon). Il est définit par l'écart
type ou la variance 2 :
30
Fidélité (ou Précision)
Pour un PROCEDE : Pour une METHODE :
À partir d’un échantillonnage à partir de prélèvements
du(des) produit(s) fabriqué(s) multiples d’un échantillon
dans les conditions prescrites. homogène avec les conditions
d’analyse prescrites.
La fidélité doit être étudiée en utilisant des étalons ou des
échantillons authentiques homogènes.
La fidélité peut être considérée à trois niveaux :
Répétabilité, Reproductibilité et Précision intermédiaire .
Répétabilité
(même série d’analyses)
Reproductibilité
(opérateur et jour et appareillage différents)
Précision intermédiaire
(opérateur,ou jour,ou appareillage différent)
II.2.2.1/ Répétabilité
Définition
La répétabilité exprime la Fidélité pour les mêmes
conditions opératoires pour une même série d’analyses
dans un court intervalle de temps.
Elle est aussi appelée « précision intra-essai ».
II.2.2.2/ Reproductibilité
Définition
La Reproductibilité représente les Variations INTER-Ateliers ou
INTER-laboratoires
C’est la mesure de la dispersion obtenue par plusieurs
opérateurs qui analysent ou mesurent :
dans des ateliers ou laboratoires différents ,
et
dans des intervalles de temps différents,
et
éventuellement avec des types d’appareils différents.
II.2.2.3/ Précision
intermédiaireDéfinition
la Précision intermédiaire, représente les Variations INTER-
Ateliers ou INTER-laboratoires
C’est la mesure de la dispersion obtenue par plusieurs
opérateurs qui analysent ou mesurent :
dans des ateliers ou laboratoires différents,
ou
dans des intervalles de temps différents,
ou
avec des types d’appareils dU ifférents.
II.2.3/ Les Erreurs Expérimentales
Deux types
d’erreur
Erreur Systématique Erreur Aléatoire
elle varie toujours dans le même
sens par rapport à la moyenne. elle se répartit de part et
i.e. une erreur qui reste constante d'autre de la valeur moyenne
pour des mesures effectuées dans (variance, écart-type).
des conditions identiques.
Les erreurs aléatoires sont
Les erreurs systématiques relatives à la précision
affectent l'exactitude (Fidélité)
(Justesse)
Le « processus de mesure » met en œuvre un
certain nombre d'éléments que l'on peut
présenter ici succinctement par l'approche 5
M, soit :
la matière, ici le mesurande ou la grandeur à
mesurer ;
le matériel ou instrument de mesure ;
la méthode : procédure de mesure ;
la main-d'œuvre, c'est-à-dire, l'opérateur ;
le milieu, soit l'influence de l'environnement -
la température notamment - sur le mesurage.
Démarche de Mesurage
40
II.3/ Intervalle de confiance
Pour encadrer un résultat on parlera d’intervalle
de
confiance :
0,9973
Probabilité = 99,73% pour que x
soit compris dans l’intervalle
3
il y a plus de 99% de chances d’obtenir un résultat
dont la valeur est égale à la valeur centrale 3 .
41
Exemple :
Quatre opérateurs A, B, C et D dosent 10 ml de solution 0,1M de soude, mesurés
exactement (précision instrumentale de 0,05 ml) avec une solution d'acide qui titre
exactement 0,1 M . Quel est l’opérateur qui a travaillé avec précision et exactitude?
A B C D
10,08 9,88 10,19 10,04
10,11 10,14 9,79 9,98
10,09 10,02 9,69 10,02
10,10 9,80 10,05 9,97
10,12 10,21 9,78 10,04
Inexact Exact Inexact Exact
moyenne 10,10 10,01 9,90 10,01
écart-type 0,016 0,172 0,21 0,033
inImprécis Imprécis
Précis Précis 42
Représentation graphique
10,4
10,3
10,2
10,1 A
B
10 C
9,9 D
Méthode juste et
9,8 fidèle
9,7
9,6
1 2 3 4 5 N° essai
Valeur théorique de 10 ml, si on estime l’écart-type
expérimental à 0,016 ml (opérateur A) alors :
99,7% des valeurs expérimentales doivent être
comprises dans l’intervalle 10 ml 0,048 ml
II.4/ Méthodologie
Pour la Maîtrise d’un Procédé ou d’une Méthode
(d’analyse par exemple) il faut :
•Procurer une connaissance totale et non biaisée
des possibilités du Procédé ou de la Méthode telles
que : justesse, fidélité et robustesse.
•Structurer le travail expérimental de telle manière que les
validations appropriées des caractéristiques du
Procédé ou de la méthode puissent être considérées
simultanément.
Procurer une connaissance totale et non biaisée des
possibilités du Procédé ou de la Méthode telles que :
justesse, fidélité et robustesse.
Outils Statistiques
Structurer le travail expérimental de telle manière que les
validations appropriées des caractéristiques du
Procédé ou de la méthode puissent être considérées
simultanément.
Méthodologie des Plans d’Expériences
II.4/ Mise au point de méthodes
II.4.1/ ROBUSTESSE
Définition
La robustesse d’un procédé ou d’une méthode est une
mesure de son aptitude à ne pas être affectée par de petites
variations délibérées des paramètres de la méthode.
Elle fournit une indication de sa fiabilité pour un usage
normal.
II.4.1.2/ Développement de Méthodes
et Robustesse
" Il peut s’agir :
L'analyse", "Le procédé », qu’ils soient chimiques ou physico-
chimiques, impliquent la mise au point et l'utilisation de
"méthodes".
d'adapter une méthode existante au matériel dont on
dispose ou à un nouveau type d'échantillons que l'on doit
traiter (ajuster des volumes de réactifs, des temps et des
températures de réaction et/ou des réglages d'appareils…)
pour obtenir des performances satisfaisantes.
de mettre au point une méthode originale
Se termine par une optimisation 48
II.4.1.3/ Notion additionnelle à la
Robustesse
Pour la capacité d’un Procédé ou d’une Méthode à
fournir des «produits» conformes on peut distinguer :
La Robustesse La Rugosité
Faible sensibilité à une Faible sensibilité à une
légère variation des légère variation des
facteurs expérimentaux facteurs expérimentaux
maîtrisables. non maîtrisables
Paramètres du Procédé : Paramètres hors Procédé :
température, concentration, temps, opérateur, espace,
vitesse d’outils ... matériel, consommables…
II. 5/ Loi normale (ou loi de Gauss)
Laplace et Gauss ont démontré que, pour la plupart
des phénomènes physiques observables, les mesures
expérimentales suivent une même loi de probabilité :
une même fonction de densité de probabilité appelée
Loi Normale.
52
II.5.1/ Forme analytique de la loi normale
Cette loi, qui décrit une variable aléatoire,
est caractérisée par deux paramètres :
Un paramètre de position ou un paramètre de dispersion :
de centrage : la moyenne l’écart-type .
Sa forme analytique est :
1 1 x- 2
y= e- 2
53
II.5. 2/ Graphe de la Loi normale
Distribution symétrique centrée sur la moyenne
Point d’inflexion
de la courbe moyenne
+
Densité de
Probabilité (fonction) =
-
1
écart type
- +
Abscisse en variable naturelle x
54
II.5.3/ Propriétés de la loi Normale
x - x
(fonction) = probabilité pour que la valeur de la variable X
-
soit comprise entre - et x
Probabilité pour qu’une valeur d’abscisse soit
comprise entre deux valeurs données ?
55
Probabilité p2 pour qu’une
Probabilité p1 pour qu’une
valeur de x soit inférieure à
valeur de x soit inférieure à
x2
x1
x x
x1 x2
x
x1 x2
p2 - p1 = Probabilité pour qu’une
valeur de x soit comprise entre x1 et
x2
56
0,6827 0,9545
Probabilité = 68,27% pour que x soit Probabilité = 95,45% pour que x soit
compris dans l’intervalle 1 compris dans l’intervalle 2
0,9973
Probabilité = 99,73% pour que x
soit compris dans l’intervalle 3
57
0,6827 0,9545
Probabilité = 68,27% pour que x soit Probabilité = 95,45% pour que x soit
compris dans l’intervalle 1 compris dans l’intervalle 2
0,9973
Probabilité = 99,73% pour que x
soit compris dans l’intervalle 3
58
II.5.3/ Loi normale Standard
Telle que nous venons de la définir, la loi Normale
est
fonction de et exprimés avec l’unité de la variable X :
chaque cas est donc un cas particulier
On peut rendre la loi universelle à l’aide d’un changement
de variable :
en prenant la moyenne de la
distribution pour origine de l’axe des x,
avec l’écart type de la distribution
comme unité de mesure.
59
Cette nouvelle variable s’appelle variable centrée réduite z,
elle est sans dimension :
xi - x
zi =
Les caractéristiques de Z sont : moyenne = 0 et écart type = 1
z2
La forme analytique de la 1 e
y 2
Loi Normale Standard est :
=
2
60
Loi normale standard
Moyenne = +
0 (fonction) =
Probabilité « p »
-
1
écart type = 1
- +
-3 -2 -1 0 1 2 3 z
Abscisse en variable centrée réduite z
C’est une loi universelle, indépendante des unités de la
variable étudiée
Elle s’utilise de la même manière que la loi normale
61
Intervalles de confiance
Valeur individuelle : xz
62
FIN PREMIERE PARTIE
63