Farmacologia da NT adrenérgica
e Aminas simpatomiméticas
Neurotransmissores
leitos vasculares renal e mesentérico:
fibra pós-ganglionar simpática libera dopamina
Ação no vaso via receptor D1
DA vasodilatação renal
e mesentérica
Neurotransmissores
leitos vasculares renal e mesentérico:
fibra pós-ganglionar simpática libera dopamina
Ação no vaso via receptor D1
DA vasodilatação renal
e mesentérica
Farmacologia da neurotransmissão adrenérgica
Farmacologia da neurotransmissão adrenérgica
•Moduladores pré-sinápticos
Reserpina
Antidepressivos IMAO, ADT
Drogas de abuso:
cocaína e anfetamina
reserpina
2: inibitório
2
cocaína
antidepressivos
tríciclicos
Farmacologia da neurotransmissão adrenérgica
reserpina
Moduladores pós-sinápticos
Agonistas e antagonistas
COMT
Farmacologia da neurotransmissão adrenérgica: moduladores pré-sinápticos
I. Captação I (neuronal) (noradrenalina)
Inibidores
Amitriptilina (ADT) Imipramina (ADT) Cocaína (também possui
outras ações farmacológicas*)
SNC: transportador de dopamina (DAT*) e 5-HT (SERT)
Farmacologia da neurotransmissão adrenérgica: moduladores pré-sinápticos
II. Liberação NT: Anfetamina ( conteúdo de NOR na fenda sináptica)
Obs:
1) dopamina
2) pequena afinidade pela MAO
Farmacologia da neurotransmissão adrenérgica: moduladores pré-sinápticos
III. Metabolismo: MAO (mitocondrial; subtipos: MAO-A e MAO-B)
Distribuição: MAO (pré-sináptica, plaquetas, fígado, rins e TGI);
Inibidor não seletivo da MAO: tranilcipromina
TIRAMINA e IMAO ( [NOR]): interação medicamentosa
Farmacologia da neurotransmissão adrenérgica: moduladores
IV. Metabolismo: COMT (citossólica)
Distribuição: pós-sináptica, rins, fígado e TGI; Inibidor da COMT: entacapona
V. Captação II (extraneuronal, pós-sináptica) (adrenalina)
Adrenoceptores
(Ahlquist, 1948)
Família: GPCRs
Subtipos: alfa (1A,B,D e 2A-C) e beta (1, 2 e 3)
Sir James Black
Nobel em Medicina (1988)
Adrenoceptores
1
Adrenoceptores
Beta Alfa-2
Adrenoceptores (nor = fibra simpática; adr = adrenal)
Noradrenalina (l-norepinefrina)
SELETIVIDADE
ALFA : ADR ≥ NOR (>>> ISO)
isoprenalina
BETA 1: (ISO >) ADR = NOR
BETA 2: (ISO ≥) ADR >> NOR
BETA 3: NOR ≥ ADR
Adrenalina (l-epinefrina)
http://www.iuphar-db.org/DATABASE/FamilyMenuForward?familyId=4&familyType=RECEPTOR.
Propriedades farmacológicas
Ações das Catecolaminas e Fármacos Simpaticomiméticos:
(1) midríase (contração músc. radial)
(1) secreção humor aquoso
Músculo radial
Propriedades farmacológicas
Ações das Catecolaminas e Fármacos Simpaticomiméticos:
(2) ações metabólicas: glicogenólise
(3,1) ações metabólicas: lipólise
Propriedades farmacológicas
Ações das Catecolaminas e Fármacos Simpaticomiméticos:
(1) vasos sanguíneos, próstata:
contração
( 1) crono, dromo e inotropismo; renina
Efeito cardíaco dos agonistas de adrenoceptores beta
(inotropismo)
influxo Ca2+
mobilização Ca2+
Inotropismo positivo
Nature, 2002, 415: 198
Subtipos de Canais de Ca2+ voltagem-dependente tipo L: CaV1.1-CaV1.3
(fonte: Katzung 11ª ed)
Efeito cardíaco dos agonistas de adrenoceptores beta
(cronotropismo)
Fonte: Goodman e Gilman 12ª ed
Efeito cardíaco dos agonistas de adrenoceptores beta
(cronotropismo)
influxo Ca2+
mobilização Ca2+
Cronotropismo positivo
Fonte: Goodman e Gilman 12ª ed
Subtipos de Canais de Ca2+ voltagem-dependente tipo L: CaV1.1-CaV1.3
(fonte: Katzung 11ª ed)
No coração:
AMPc ->
contração
Propriedades farmacológicas
Ações das Catecolaminas e Fármacos Simpaticomiméticos:
Ca2+
Relaxamento músculo liso (β) conteúdo miosina-P
Interação actina-miosina
No músculo liso:
AMPc ->
relaxamento
Propriedades farmacológicas
Ações das Catecolaminas e Fármacos Simpaticomiméticos:
Relaxamento (2, 3) :
Músculo detrusor ( continência bexiga), útero,
músculo liso bronquiolar**,
vasos sanguíneos (receptor no miócito);
()
Inibição fç mastocitária**
** sem inervação simpática
Propriedades farmacológicas
Ações das Catecolaminas e Fármacos Simpaticomiméticos:
Relaxamento (2, 3) :
Músculo detrusor ( continência bexiga), útero,
músculo liso bronquiolar**,
vasos sanguíneos (receptor no miócito);
** sem inervação simpática ()
Inibição função mastocitária**
Contração (α1) no LUT: musculatura lisa da
uretra ( continência), e próstata
α1
Efeito vascular da adrenalina (1; 2)
Canal de Ca2+ tipo L:
fosforilação via PKA : [Ca2+]
miosina-P
captação Ca2+ para o RS
AMPc: Ca2+
via IP3:Ca2+
A vasodilatação ( 2 ) permite que o fluxo sanguíneo seja re-direcionado para o músculo
em exercício: exemplo músculos respiratórios e coração
Efeito vascular da adrenalina (1)
Alfa 1
A atividade física reduz
fluxo sanguíneo esplânico
e perifericamente…
Há redução do fluxo sanguíneo para músculos/tecidos inativos: exemplo intestino e rins
http://www.umc.edu/Education/Schools/Medicine/Basic_Science/Physiology_and_Biophysics/Core_Facilities(Physiology)/Physical_Ex ercise_-_Regional_Blood_Flow.aspx
Efeito cardiovascular dos agonistas de adrenoceptores
integrando as ações adrenérgicas…
Efeito cardiovascular dos agonistas de adrenoceptores
Infusão i.v.
Efeito cardiovascular dos agonistas de adrenoceptores
Infusão i.v.
Propriedades farmacológicas
Ações das Catecolaminas e Fármacos Simpaticomiméticos sobre
função fibra simpática e SNC
Ação pré-sináptica (2, autoreceptor): ação inibitória (reduz liberação do NT)
SNC (redução apetite, aumento do estado de alerta e atenção,
psicomotricidade)
FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS
I. Fármacos simpaticomiméticos: agonistas
Uso clínico: inotrópico positivo (uso agudo)
via de administração: parenteral (I.V.)
I. Fármacos simpaticomiméticos: agonistas
Uso clínico: inotrópico positivo (uso agudo)
via de administração: parenteral (I.V.)
Dopamina β1
Dobutamina
Dobutamina: agonista de receptores 1
Preparação racêmica
D1
(noradrenalina; adrenalina) vasodilatação renal e natriurese
I. Fármacos simpaticomiméticos: agonistas
Uso clínico: inotrópico positivo (uso agudo)
via de administração: parenteral (I.V.)
Dopamina β1
Dobutamina
Dobutamina: agonista de receptores 1
Preparação racêmica
D1
(noradrenalina; adrenalina) vasodilatação renal e natriurese
II. Fármacos simpaticomiméticos: agonistas 2
Uso clínico: broncodilatadores
Receptores 2: musculatura bronquiolar, mastócitos
Inervação simpática: glandular
“We evaluated the asthma mortality rates in the period between 1998
and 2009, using linear regression or general linear regression
gamma, using the National Mortality Database (Ministry of Health of
Brazil). 31,843 deaths due to asthma were registered
during this period.”
II. Fármacos simpaticomiméticos: agonistas 2
Uso clínico: broncodilatadores
Receptores 2: musculatura bronquiolar, mastócitos
sintomático
II. Fármacos simpaticomiméticos: agonistas 2
Uso clínico: broncodilatadores
Receptores 2: musculatura bronquiolar, mastócitos
Adrenalina
Histamine ACh
Allergen PGD2 2-Adrenergic
LTC4 contração relaxamento +
G g
s
musc. liso BRONQUIOLAR
Mast cell
estímulo 2
II. Fármacos simpaticomiméticos: agonistas 2
Uso clínico: broncodilatadores
Receptores 2: musculatura bronquiolar, mastócitos
Adrenalina
Histamine ACh
Allergen PGD2 2-Adrenergic
LTC4 contração relaxamento +
G g
s
musc. liso BRONQUIOLAR
Mast cell
estímulo 2
Inervação simpática: glandular α
II. Fármacos simpaticomiméticos: agonistas 2
Broncodilatadores: curta (~4-6 h) e longa duração (~12 h)
II. Fármacos simpaticomiméticos: agonistas 2
Vias de administração
Via inalatória:
Inalador dosimetrado, inalador de pó seco
ou nebulizador
Via sistêmica:
Oral ou parenteral
Em associação (brometo de ipratrópio,
glicocorticóide. Vide anexo III)
A via de escolha vai depender da gravidade...
Farmacocinética
Outros usos clínicos:
RELAXAMENTO UTERINO (tocolítico)
(salbutamol, ritodrina)
Fármacos simpaticomiméticos usados na asma:
dessensibilização e perda da eficácia
broncodilatadora
Vs.
Aumento da dose e efeitos β1
Estudar o mecanismo no anexo
II. Fármacos simpaticomiméticos: agonistas 3
Mirabegron
(aprovado EUA 2012)
Uso clínico:
Tratamento da bexiga hiperativa
III. Fármacos simpaticomiméticos:
diretos, indiretos ou mistos
(1) (1)
(1)
nafazolina
vs MAO
(1)
Exemplo de fármacos simpaticomiméticos não catecólicos.
Principal efeito: vasoconstricção
Outros usos clínicos dos fármacos simpaticomiméticos:
Associação aos anestésicos locais: adrenalina (diluição: 1:50000), fenilefrina
descongestionante nasal
ex: fenilefrina, oximetazolina, nafazolina Dessensibilização (oximetazolina)
(pode associar anti-histamínico) ou isquemia/hiperemia de rebote
Tratamento dos espirro rinorréia obstrução
sintomas da rinite nasal
perene
anti-histamínicos H1 ++ ++ +
descongestionantes 0 0 ++++
nasais
Manejo da rinite alérgica e seu impacto na asma, 2002.
Outros usos clínicos dos fármacos simpaticomiméticos:
hipotensão arterial (ex: fenilefrina)
oftálmico: midriático, hiperemia
enxaqueca (alcalóides do ergot)
anorexígenos (femproporex, anfepramona)
hipertensão arterial: clonidina (agonista 2 pré-sináptico e no SNC)
*Proibição ANVISA em 2011, RDC 52 (Ex: femproporex, anfepramona)
Efeitos adversos dos fármacos simpaticomiméticos:
Taquicardia
Hipertensão arterial
Hiperglicemia
Retenção urinária e constipação intestinal
Agitação psicomotora e tremor da musculatura esquelética
Contra-indicações dos fármacos simpaticomiméticos:
Hipertensão arterial
Arritmia cardíaca
Infarto agudo do miocárdio
Diabetes mellitus
Glaucoma
Retenção urinária (ex: na hiperplasia prostática benigna)
Constipação intestinal
ANEXO I
Efeito cardíaco dos agonistas de adrenoceptores beta:
fosforilação via PKA e abertura canal de cálcio operado por voltagem tipo L: [Ca2+]
Anexo II. Fármacos simpaticomiméticos: agonistas 2
Dessensibilização e perda da eficácia broncodilatadora
hiperestimulação
β2
do receptor
β2
GRK = kinase receptor acoplado à proteína G
(ex: βARK)
ANEXO III. Fármacos simpaticomiméticos: agonistas 2 e associações
