Complexo Principal
de Histocompatibilidade
(Major Histocompatibility Complex -MHC)
Especificidade
Linfócito T auxiliar Linfócito T citotóxico
APC – CÉLULA APRESENTADORA DE ANTÍGENO
Fagócitos Mononucleares
-Macrófagos
-Microglia
-Células endoteliais
-Células reticulares
-Células de Kupffer
-Macrófagos alveolares
Células Dendríticas – APC Profissional
-Células dendríticas interdigitais
-Células dendríticas foliculares
Reconhecimento de um complexo peptídeo-MHC pela célula T
Os genes MHC controlam a rejeição de enxertos
Década de 1940
George Snell e cols
Conclusão
O reconhecimento do
enxerto como próprio ou
estranho era um traço
hereditário.
Genes de Histocompatibilidade
H-2 (Cromossomo 17)
• O MHC foi descoberto como um amplo locus contendo genes altamente
polimórficos que determinavam o resultado dos transplantes de tecidos entre
indivíduos.
• Atualmente sabemos que a função fisiológica das moléculas do MHC é a
apresentação de peptídeos às células T.
• Existem 2 tipos diferentes de produtos do gene MHC:
- moléculas do MHC classe I apresentam peptídeos a diferentes
- moléculas do MHC de classe II subpopulações de células T:
- células T CD4 auxiliares
- CD8 citotóxicas
MHC de classe III
1960-1970
Por que o MHC foi preservado evolutivamente se a sua única função era a
rejeição de enxertos ?
Todas as respostas imunes a antígenos protéicos
Genes da resposta imune (Ir) = MHC
Genes do MHC
Proteínas com diferentes habilidades de apresentar vários tipos de peptídeos.
Descoberta do HLA – Human Leuckocyte Antigens
Indivíduos transfundidos, transplantados e multíparas
Anticorpos contra leucócitos
(aloantígenos)
HLA – A, -B e -C
DR, DQ e DP
Mapas esquemáticos dos loci dos MHC humanos e de camundongos
HLA – Human Leukocyte Antigens
Propriedades dos genes do MHC
genes mais polimórficos do genoma;
co-dominantes.
Propriedades das moléculas do MHC
fenda extracelular de ligação a peptídeos seguida de domínios Ig-like;
ancorada à membrana plasmática;
resíduos polimórficos: próximos e na fenda de ligação;
Ig-like: sítios de ligação para as moléculas CD4 e CD8.
Estrutura de uma molécula do MHC de classe I
cadeia α (44-47 KD);
β2 microglobulina (12 KD);
peptídeos (8-11 aa).
Resíduos polimórficos da molécula do MHC de classe I
Overall structure of MHC class I molecules
MHC-encoded -chain of 43kDa
2 1 -chain anchored to the cell membrane
Peptide antigen in a groove formed
3 2m from a pair of -helicies on a floor
of anti-parallel strands
2-microglobulin, 12kDa, non-MHC encoded,
non-transmembrane, non covalently bound to -
chain
3 domain & 2m have structural & amino acid
sequence homology with Ig C domains Ig GENE
SUPERFAMILY
MHC class I molecule structure
Peptide
-chain
2-micro-
globulin
Chains Structures
Estrutura de uma molécula do MHC de classe II
cadeia α (32-34 KD);
cadeia β (29-32 KD);
peptídeos (30 aa).
Resíduos polimórficos da molécula do MHC de classe II
Overall structure of MHC class II molecules
MHC-encoded, -chain of 34kDa
and a -chain of 29kDa
and chains anchored to the cell membrane
1 1
No -2 microglobulin
Peptide antigen in a groove formed from a pair of
2 2 -helicies on a floor of anti-parallel strands
2 & 2 domains have structural & amino acid
sequence homology with Ig C domains Ig GENE
SUPERFAMILY
MHC class II molecule structure
Peptide
-chain
-chain
Cleft is made of both
and chains
Características da interação peptídeo-molécula do MHC
moléculas do MHC possuem ampla especificidade à ligação de peptídeos;
Tamanho do Fragmento
Peptídeos têm características estruturais semelhantes
Resíduos de ligação
Baixa afinidade e lenta dissociação;
As moléculas do MHC exibem antígenos próprios e estranhos.
Peptídeo ligando-se a molécula do MHC
Cleft geometry
MHC class I
MHC class II
Peptide is held in the cleft by non-covalent forces
Mapa do MHC humano
Map of the Human MHC from the Human Genome Project
3,838,986 bp
224 genes
on chromosome 6
The MHC
sequencing
consortium
Nature 401, 1999
http://webace.sanger.ac.uk/cgi-bin/ace/pic/6ace?name=MHC&class=Map&click=400-1
Moléculas Não-Clássicas do MHC
HLA-G, HLA-E e HLA-F: Moléculas classe I-like
Tecidos placentários e fetais
Regulação da resposta imune materna ( células NK e LT CD8)
EXPRESSÃO DAS MOLÉCULAS DE MHC
MHC II: células dendríticas, linfócitos B e macrófagos
MHC I: células nucleadas
Biossíntese
FUNÇÕES DAS MOLÉCULAS DO MHC
Ativação de linfócitos T
Reconhecimento de um complexo peptídeo-MHC pela célula T
Seleção Tímica
Seleção Tímica
APLICAÇÕES DO RECONHECIMENTO DO
POLIMORFISMO DO MHC
- Associações com doenças
- Estudos populacionais
- Seleção de doadores de órgãos sólidos e células
MHC e Doenças:
Mimetismo Molecular (Espongilite anquilosante)
Interação com Superantígenos
Desequilíbrio de ligação com outros genes
Apresentação de peptídeos indutores da doença (doenças reumáticas)
MHC e Transplantes:
Conclusões:
Fundamental importância na apresentação de antígenos
(Seleção tímica – Resposta imune)
Associação a doenças
Estudos evolutivos
