1.

INTRODUÇÃO
As diferentes drogas deste grupo são caracterizadas pela presença de compostos
fenólicos mais ou menos oxidados relacionadas com o antraceno; portanto, podem ser
considerados produtos da oxidação de fenóis. As substâncias do tipo antraquinonas
foram as primeiras a serem reconhecidas, tanto no estado livre como na forma de
glicosídeos. Trabalhos posteriores demonstraram que os produtos naturais contêm
também outros derivados reduzidos das antraquinonas (oxantronas, antranóis e
antronas) e compostos formados pela união de duas moléculas de antronas (isto é,
diantronas).

Desde a antiguidade, muito antes do conhecimento de suas estruturas, plantas

com estes constituintes têm sido usadas por suas atividades biológicas ou como fontes
de corantes naturais. Ruibarbo, babosa, sene e cáscara-sagrada foram reconhecidos
como o primeiro grupo natural de drogas purgativas. A alizarina, uma antraquinona
obtida das raízes da Rubia tinctorum L. (Rubiaceae) já era
conhecida e usada no antigo Egito, Pérsia e Índia. Essa
planta foi um dos principais corantes usados pelo homem,
que a utilizava também na sua dieta alimentar e como
alimento para os animais. Os ossos desses animais
adquiriam coloração púrpura-avermelhada devido à
capacidade de ligação da alizarina ao tecido em calcificação.
Em virtude dos glicosídeos serem muitas vezes
facilamente hidrolisados, os primeiros pesquisadores tendiam
a isolar os produtos de hidrólise em vez dos glicosídeos primários. As seguintes
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agliconas têm sido há muito tempo estabelecidas: crisofanol ou ácido crisofânico do
ruibarbo e cáscara-sagrada, áloe-emodina do ruibardo e sene, reína do ruibarbo e sene,
emodina ou frângula-emodina do ruibarbo e cáscara-sagrada. Métodos de extração
melhorados, desenvolvidos por Stoll e seus colaboradores, levaram ao isolamento dos
principais glicosídeos do sene, senosídeos A e B, em 1941. Desde esta data muitos
glicosídeos, incluindio C-glicosídeos, e vários estereoisômeros têm sido isolados e suas
estruturas determinadas.

É BOM SABER: há importantes diferenças de composição entre as plantas frescas e as drogas secas. No
vegetal fresco, os princípios antracênicos são encontrados, majoritariamente, na forma de glicosídeos de
antronas monoméricas. Durante a dessecação ocorrem dois processos de transformação: a oxidação, que
conduz aos glicosídeos antraquinônicos e a dimerização, que produz os glicosídeos de diantronas. Há
autores, no entanto, que sugerem que os dímeros não são unicamente artefatos formados durante a
dessecação, mas que poderiam preexistir em parte e participar dos sistemas oxi-redutores. Por outro lado,
sabe-se que nas plantas vivas a relação entre as formas oxidadas e as reduzidas depende de vários fatores
(temperatura, luz, umidade etc.) mas em particular a época do ano. De uma maneira geral, as formas
reduzidas aparecem particularmente no início do período vegetativo das plantas e nos frutos; depois, diminui
acentuadamente o seu conteúdo e no fim do período de desenvolvimento anual predimonam as formas
oxidadas.

2. DISTRIBUIÇÃO E BIOSSÍNTESE
As antraquinonas são relativamente freqüentes no reino vegetal, encontrando-se,
nas plantas, em diversas regiões, dissolvidas no suco celular. Quando o conteúdo é
abundante, conferem tons amarelados e avermelhados aos órgãos onde se localizam -
se bem que sua contribuição à coloração dos órgãos vegetais é pequena se comparada
às antocianidinas e carotenóides. Os métodos microquímicos de localização baseiam-se
no aparecimento de cor vermelha nas células respectivas observadas em cortes
histológicos montados no hidróxido de potássio.
Nas Monocotiledôneas, os derivados de antraquinonas são encontrados apenas
nas Liliáceas, na forma do C-glicosídeo incomum barbaloína. Dentre as Dicotiledôneas
eles ocorrem nas Rubiáceas, Leguminosas, Poligonáceas, Ramnáceas, Ericáceas,
Euforbiáceas, Litráceas, Saxifragáceas, Escrofulariáceas e Verbenáceas. Estes
compostos parecem estar ausentes nas Briófitas, Pteridófitas e Gimnospermas mas
ocorrem em certos fungos e líquens. Os pigmentos fúngicos de antraquinonas são quase
todos crisofanol ou derivados de emodina.
As antraquinonas naturais são sintetizadas ou pela via acetato-malonato ou são
derivadas do shikimato e mevalonato. As antraquinonas purgativas de importância
medicinal são formadas pela primeira via e todas têm uma substituição dihidroxi em 1,8.
Por outro lado, compostos como alizarina, que tem um dos anéis insubstituídos surgem
pela segunda via.
Grande parte dos nossos conhecimentos sobre a biossíntese das antraquinonas
vem de estudos com microorganismos. A alimentação de Penicillium islandicum (espécie
que produz vários derivados antraquinônicos) com acetato marcado revelou que a
distribuição da radioatividade nesses compostos acompanha a condensação das
unidades de acetato em direção cabeça-cauda. Provavelmente é produzido antes um
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intermediário de ácido
poli--cetometileno, que
a seguir dá origem aos
vários compostos
aromáticos oxigenados,
depois de
condensações
intramoleculares. Os
antranóis e as antronas
são prováveis
intermediários na
formação das
antraquinonas.
Presume-se que as
antraquinonas similares
à emodina sejam
formadas nas plantas
superiores por
processos parecidos. A
reação de
transglicosilação, que
cria um glicosídeo,
provavelmente ocorre
num estágio posterior
do processo, depois da
formação do núcleo de
antraquinona.

3. ESTRUTURA QUÍMICA
Dentre as quinonas, a maioria dos compostos conhecidos atualmente se
enquadra em um dos três
grupos principais, divididos
em função do tipo do ciclo
no qual o sistema de duplas
ligações e cetonas
conjugadas está inserido:
benzo-, nafto- e
antraquinonas. As de
importância farmacêutica são
as antraquinonas. Também
são encontradas na natureza
quinonas terpênicas e
policíclicas de estrutura mais
complexa, como as
diterpenoquinonas com
esqueleto do tipo abietano
(derivadas de
fenantrenoquinonas com
diferentes graus de insaturação, freqüentes em Lamiaceae) e os pigmentos policíclicos
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relacionados com a hipericina, encontrados em Hipericáceas. Nesta última, a função
quinona se encontra em uma forma estendida, com duas carbonilas em anéis diferentes
e unidas por uma série de ligações duplas conjugadas.
As antraquinonas possuem também outras denominações, como antranóides,
derivados antracênicos ou derivados hidroxiantracênicos. As antronas e antranóis são os
primeiros derivados antranóides que se formam nas plantas, possuem função oxigenada
apenas no C-9 e a maioria ocorre na natureza na forma de glicosídeos. As antraquinonas
propriamente ditas são mais estáveis e são geralmente formadas a partir das antronas
livres por auto-oxidação ou pela ação de enzimas próprias das plantas (peroxidades ou
oxidases). As antronas também podem ser transformadas nas correspondentes
diantronas e naftodiantronas, sendo estas últimas desprovidas de ação laxante. Os
glicosídeos de antranóis, diantronas e oxiantronas (derivados reduzidos das
antraquinonas) também contribuem para a ação terapêutica destes produtos naturais.
As variações estruturais das geninas antracênicas laxantes são escassas. São
característicos os grupos hidroxilas em C-1 e C-8 bem
como os dois grupos cetônicos, em C-9 e C-10.
Somente os carbonos 3 e 6 podem estar substituídos: o
primeiro por um carbono de grau de oxidação variável
(metila, hidroximetila, carboxila) e o segundo por uma
hidroxila fenólica livre ou eterificada.
A maioria das substâncias deste grupo apresenta-
se originalmente com O-glicosídeos, ocorrendo esta ligação glicosídica sobretudo nos
grupamentos hidroxila presentes nos carbonos C-1, C-8 ou C-6. Os C-glicosídeos são
derivados das antronas, sendo a ligação C-C sempre em C-10.
Na glicona destes glicosídeos, as oses são comuns - ramnose e glucose, sendo
que alguns autores fazem também referência à apiose; normalmente a glucose está
ligada em C-8 e a ramnose em C-6; raramente há ligação em C-1. É possível que uma
mesma genina esteja ligada simultaneamente a uma glucose em 8 e a uma ramnose em
6; neste caso o composto será chamado de “biósido” ou então de glicosídeo primário,
uma vez que a glucose se perde durante a dessecação.

4. PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS, CARACTERIZAÇÃO E

DOSEAMENTO
Os glicosídeos são compostos cristalinos, amarelados, algumas vezes de sabor
amargo (aloína), não sublimáveis, solúveis na água e no álcool e insolúveis no benzeno,
clorofórmio etc. Dissolvem-se nos álcalis e as soluções adquirem coloração laranja-
avermelhada (É BOM SABER: as antronas e antranóis são geralmente amarelados e as naftodiantronas
possuem coloração violeta-avermelhada). Os C-glicosídeos comportam-se de forma análoga, só
não se hidrolisam pelas enzimas e ácidos diluídos nas circunstâncias habituais.
As geninas apresentam-se como cristais alongados, em geral de cor amarela e
vermelha, sublimáveis, solúveis no álcool, benzeno, clorofórmio, éter, piridina etc.,
(resultando soluções coradas de amarelo) e insolúveis na água.
A hidrólise dos O-glicosídeos é possível mediante a fervura com os ácidos
diluídos, com as bases fortes, como a potassa, e também pelas enzimas específicas
(antraglucosidases) existentes nas próprias plantas. Os C-glicosídeos não são
hidrolisáveis, mas suas cadeias glucídicas podem ser oxidadas, geralmente pelo cloreto
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férrico (a cromatografia reveleu que este é o melhor oxidante, pois outros já
experimentados, como os peróxidos, originam, depois de oxidar cada um dos C-
glicosídeos, várias manchas que atestam as reações secundárias, prejudiciais nos
métodos quantitativos).
A estrutura quinóide condiciona uma alta reatividade química e as quinonas são
agentes fortemente oxidantes. Essas reações de oxi-redução são responsáveis pelo
papel importante das quinonas como carreadores de elétrons nos processos metabólicos
das células. Assim, as atividades e propriedades das quinonas baseiam-se
primariamente em sua capacidade de interagirem com sistemas redox ou de transferir
elétrons em ambientes físico ou biológico; essa condição é provavelmente modificada
pela presença de substituinte no (s) anel(éis). Entre os derivados antracênicos, as
antraquinonas são as mais estáveis; antronas e diantronas são relativamente estáveis
em soluções aquosas acidificadas, mas na presença de álcalis são rapidamente
oxidadas a antraquinonas.
Em meio alcalino, as quinonas hidroxiladas transformam-se nos ânions fenolatos
correspondentes, os quais apresentam intensa coloração púrpura a violeta. Assim, as
hidroxi-antraquinonas, de acidez muito fraca, dissolvem-se nas bases corando-as de
vermelho, sendo que a intensidade da cor varia conforme o número e posição das
hidroxilas e de outros substituintes. O adicionamento de um excesso de ácido determina
a sua precipitação (precipitado flocoso de cor amarela dos compostos antraquinônicos
livres) e o líquido torna-se incolor.
Os derivados antracênicos, livres, são caracterizados pela chamada reação de
Bornträger, baseada nas propriedades já referidas: solubilidade nos solventes orgânicos
ficando corados de amarelo; agitadas as soluções com álcalis estas adquirem tons de
vermelho. Esta coloração permite a diferenciação das hidroxi-antraquinonas: as 1,8-
dihidroxi-antrauinonas (por ex. emodina) apresentam cor vermelha, enquanto as 1,2-
dihidroxi-antraquinonas (por ex. alizarina) apresentam coloração azul violeta. Antronas e
diantronas produzem inicialmente cor amarela que muda rapidamente para vermelho
com a formação, por oxidação, das correspondentes antraquinonas.

 A reação de Bornträger somente dará positivo para as formas antraquinônicas

livres. Os glicosídeos, portanto, deverão ser submetidos à hidrólise prévia e as antronas
e antranóis devem ser oxidadas.

FIQUE POR DENTRO: admite-se que os compostos 1,8-dihidroxi-antraquinônicos possuem grupos

auxocromos, as hidroxilas fenólicas, que
exercem efeito mesomérico acentuado, pelo
efeito dos grupos carbonilas. Este estado de
mesomeria é alcançado pela formação de
uma ponte de hidrogênio, do que resulta um
sistema de quatro anéis. Em solução, as
moléculas absorvem a luz num comprimento
de onda próximo de 430nm e à simples vista aquela possui cor amarela-alaranjada. A cor vermelha
observada no ensaio de Bornträger deve-se à ionização das hidroxilas fenólicas e por tal motivo é maior a
ressonância molecular. Os máximos de absorção deslocam-se no sentido dos maiores comprimentos de
onda (cerca de 520 nm) e as soluções alcalinas mostram-se coradas de vermelho. Nos monoglicosídeos,
em virtude de uma hidroxila encontrar-se bloqueada, diminui o efeito mesomérico; assim, o máximo e
absorção retrocede para comprimento de ondas menores (cerca de 410 nm) e a solução aparece corada
de laranja avermelhado.
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A base dos doseamentos é a colorimetria por reação com acetato de magnésio
ou, eventualmente, pela reação de Bornträger. Ë preferível a utilização de acetato de
magnésio, uma vez que na reação de Bornträger a coloração se desenvolve lentamente,
diminui por influência de oxigênio e da luz e pode ser alterada pela presença de antronas
e antranóis. As formas antraquinônicas livres, por não terem atividade acentuada, não
são doseadas: as farmacopéias preconizam unicamente o doseamento das formas
combinadas. Através destas técnicas de doseamento é possível se determinar
especificamente um grupo particular de glicosídeos, por exemplo, utilizando as diferentes
solubilidades (cáscara-sagrada).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Segundo a dose administrada , os derivados antracênicos exercem uma ação
colagoga, laxante ou purgante mais ou menos violenta.
A atividade é devida à estrutura destes compostos: os derivados que mais
interessam são os O-glicosídeos de diantronas e de antraquinonas assim como os C-
glicosídeos, ou seja, o conjunto de compostos que não possuem carbono metilênico em
C-10 livre. Os glicosídeos de antronas monômeras têm uma atividade demasiado
marcada, o que explica o fato das drogas que os contêm somente serem utilizadas após
um armazenamento prolongado ou um tratamento com temperatura elevada, durante os
quais os derivados antraquinônicos são oxidados. As geninas livres (antraquinonas) são
praticamente inativas.
Extratos à base de antraquinonas e também algumas substâncias isoladas, como
a aloína, são utilizadas como laxante. Atualmente, no Brasil, a maioria das
especialidades farmacêuticas contendo compostos antraquinônicos, com indicação de
laxante, consiste de associações de vários extratos vegetais e, às vezes, incluem
também outras substâncias ativas de origem não vegetal. Nesse grupo, os vegetais mais
comumente utilizados contendo antraquinonas (cáscara-sagrada, sene e ruibarbo), são
os mais amplamente empregados pela indústria farmacêutica no Brasil e em outros
países. Encontram-se ainda no mercado produtos à base da naftoquinona lapachol e da
ubiquinona conhecida como ubidecarenona ou coenzima Q10. O uso desta naftoquinona
em medicamento para doenças cardiovasculares é controverso; essa substância foi
aprovada na Alemanha apenas como complemento alimentar, mas mesmo nesse
aspecto também não há unanimidade sobre a validade do seu uso.

5.1. INDICAÇÕES
A utilização destas drogas e de seus preparados deve ser feita com prudência e
deve ser ocasional. Seu emprego está justificado para resolver prisões-de-ventre
orgânicas, funcionais ou devidas a tratamento medicamentoso, na preparação para
exames radiológicos ou para coloscopia, para manter as defecações brandas no caso de
intervenção (hemorroidectomia) etc.

5.2. METABOLISMO INTESTINAL

As geninas livres que chegam ao intestino (presentes na droga ou formadas por
um início de hidrólise gástrica) são absorvidas ao nível do intestino delgado: tendo-se em
conta os seus efeitos indesejáveis, sua presença nas drogas não é conveniente. Os
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glicosídeos, -glicosídeos hidrossolúveis, não são reabsorvidos nem se hidrolisam ao
nível de intestino delgado.
Quando chegam ao nível do cólon, são hidrolisados pelas -glucosidases da flora
intestinal, e as antraquinonas livres são reduzidas: as formas ativas, portanto, são as
antronas e antranóis formadas in situ, o que explica o importante tempo de latência
(geralmente atuam em oito a doze horas após a administração) para o efeito  observar
que os glicosídeos de antranóis e de antronas têm ação mais drástica que os da
antraquinona e a preponderância dos primeiros na mistura glicosídica pode provocar
cólicas desagradáveis. Para alguns autores, os glicosídeos antraquinônicos podem ser
considerados como “pré-drogas” : os açúcares teriam uma função de transportador.

5.3. MECANISMO DE AÇÃO

Atualmente há pelo menos três mecanismos conhecidos para a atividade laxante
dos antranóides:
1. Estimulação direta da contração da musculatura lisa do intestino,
aumentando a motilidade intestinal – este mecanismo está possivelmente relacionado
com a liberação ou com o aumento da síntese de histamina ou outros mediadores.
2. Inibição da reabsorção de água através da inativação da bomba de Na+/K+-
ATPase; a bomba de Na+/K+ parece ser inibida apenas por reína, frângula-emodina,
pelas correspondentes antronas e por outras antraquinonas com um grupamento
adicional de hidroxila fenólica.
3. Inibição dos canais de Cl -, comprovada para inúmeros 1,8-hidróxi-
antranóides (antraquinonas e antronas), sendo mais intensa para áloe-emodina.

5.4. EFEITOS COLATERAIS

O consumo regular por pelo menos um ano leva freqüentemente ao
escurecimento da mucosa do reto e cólon, reversível com a interrupção do uso. Esta
alteração pode ser utilizada para diagnóstico do consumo abusivo de laxantes. Os
efeitos adversos e tóxicos destas drogas podem envolver alterações morfológicas no reto
e cólon, tais como fissuras anais, prolapsos hemorroidais e outras alterações que não
regridem espontaneamente, exigindo intervenção cirúrgica.
Também podem ocorrer processos inflamatórios e degenerativos, com risco de
redução severa do peristaltismo, o que pode conduzir à atonia. A redução do tônus
intestinal leva freqüentemente ao uso crônico e abusivo de laxantes, instituindo-se assim
um círculo vicioso.
Outro risco sério relacionado ao uso abusivo de laxantes é a perda de eletrólitos.
A perda de K+ pode levar à redução do tônus intestinal, distúrbios renais, sintomas
neuromusculares e distúrbios da formação e condução de estímulos em nível do
miocárdio; especialmente crítico é o risco de hipocalemia para pacientes usando
medicamentos digitálicos no tratamento da insuficiência cardíaca.
Várias investigações apontaram o potencial mutagênico de diversos antranóides,
tais como emodina, áloe-emodina, frangulina e glicofrangulina; a reína e os senosídeos
não apresentaram mutagenicidade, enquanto que o crisofanol apresentou atividade
antimutagênica.
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Na verdade, o consumo destas drogas deriva, na maioria das vezes, de uma
automedicação incontrolada, inútil e nociva, pois o mito da defecação diária e a psicose
da prisão-de-ventre são os principais responsáveis; neste campo, é freqüente o
surgimento de comportamentos neuróticos.

6. DROGAS COM ANTRAQUINONAS DE INTERESSE

TERAPÊUTICO

6.1. SENE

7. CONHECIMENTOS COMPLEMENTARES
 Em geral, aceita-se a teoria de que certas quinonas tenham um papel na defesa
da planta contra insetos e outros patógenos. Várias quinonas encontradas no lenho de
espécies de Leguminosas apresentam toxicidade para cupins; dessa forma, a resistência
da madeira aumenta seu valor comercial. Na quina (Cinchona ledgeriana, RUBIACEAE)
só foram encontradas antraquinonas em partes da planta infectadas com fungos
patogênicos para a espécie. A benzoquinona primina, comum em espécies ornamentais
do gênero Primula, demonstrou uma ação protetora contra insetos fitófagos. Outra
função de defesa química atribuída às quinonas relaciona-se com a chamada atividade
alelopática, ou seja, a produção e excreção para o ambiente de substâncias capazes de
inibir a germinação de outras espécies nas proximidades. A naftoquinona juglona,
excretada pelas raízes da nogueira (Juglans regia L., JUGLANDACEAE) é considerada
um exemplo clássico de substância alelopática, pois inibe a germinação de outras
plantas, protegendo o vegetal contra outros competidores. Outras naftoquinonas, tais
como 7-metil-juglona, lawsona (e seus derivados 2- e 5-metoxilados) e plumbagina
também inibiram a germinação.
 As quinonas estão incluídas entre os pigmentos naturais utilizados como corantes
alimentares e nesse grupo incluem-se antraquinonas de diversas espécies de Rubiaceae
(Morinda, Rubia, Cinchona e Galium), destituídas de ação laxante e obtidas sobretudo
através de cultura in vitro, em condições que permitam rendimentos otimizados.

prof a Nilce Nazareno de Caetano

Disciplina de Farmacognosia I

Departamento de Farmácia

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ