Metilfolato no tratamento do transtorno depressivo maior:

Placebo ou realidade? Quando, onde e porquê?

Dr. Luiz Henrique Junqueira Dieckmann

Dr. Luiz Henrique Junqueira Dieckmann

Médico psiquiatra. CRM SP 133853 - RQE 38,659

Graduação, residência e mestrado pela UNIFESP-EPM;

Membro internacional da American Psychiatric Association (APA) 2017, eleito pelo

Conselho de Curadores;

Preceptor na Residência Médica de Psiquiatria da UNIFESP-EPM (2012-2015);

CEO e fundador do Instituto Brasileiro de Psicofarmacologia e Farmacogenética - BIPP

(www.psicofarmacologia.com.br);

Autor do livro "Farmacogenética em Psiquiatria - Entendendo os Princípios e

Aplicabilidade Clínica";

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 Conflito de Interesses

Palestrante: BIPP, Lundbeck, Apsen, Sanofi, Shire, Abbot,

Gntech, EMS, Daichii Sankyo, Torrent, FQM, Pfizer, Mantecorp.

Consultor: BIPP, Lundbeck, Apsen, Sanofi, FQM, EMS, Gntech,

Mantecorp. Daichii Sankyo.

Acionista: BIPP.

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 MTHFR

Folato

Dihidrofolato

L-metilfolato

Stahl et al. 2008. The Journal of clinical psychiatry. 69: 1352-1353.

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 Publicações sobre MTHFR

Identification of thermolabile MTHFR

Cloning MTHFR gene

MTHFR C677T

Fonte: Pubmed publications.

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 Prevalência do polimorfismo C677T do gene MTHFR

Distribuição global do alelo T

Distribuição global do genótipo TT

Yadav et al. 2014. Indian Journal of Clinical Biochemistry. 32(4): 399-410.

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Polimorfismos mais comuns no gene MTHFR

gene MTHFR

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 Polimorfismos no gene MTHFR e atividade enzimática

C667T A1298C
CC: normal AA: normal

CT: redução de 30% AC: normal

TT: redução de 60% CC: redução de 30%

Fross et al, 1995; van der Pul et al, 1998; Gilbody et al, 2007.
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 Papel do MTHFR no ciclo do folato e metionina

MTHFR

Ralph Green. 2017. Blood, 129: 2603-2611. www.psicofarmacologia.com.br

 Polimorfismos do gene MTHFR

1. Níveis plasmáticos de homocisteína aumentados: efeitos tóxicos na vasculatura e no

desenvolvimento embrionário.

↑
↓
↓MTHFR

Ralph Green. 2017. Blood, 129: 2603-2611.

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 Polimorfismo C677T do gene MTHFR e doenças coronarianas

Klerk et al. 2002. JAMA. 288(16): 2023–2031.

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 Polimorfismo C677T do gene MTHFR e malformação do tubo neural

Yan et al, 2012. Plos One, 7(10):e41689.

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 Polimorfismos do gene MTHFR
2. Interrupção na síntese de metionina ou S-adenosilmetionina + aumento da conversão de
homocisteína em S-adenosil-homocisteína (inibidor da metiltransferase): redução da
metilação de DNA e de proteína.

↓ methylation ↓

↑ ↓

↑
↓
↓MTHFR

Ralph Green. 2017. Blood, 129: 2603-2611. www.psicofarmacologia.com.br

 Polimorfismo C677T do gene MTHFR e metilação de DNA

Nível da metilação de DNA (ng mCit/µg DNA) de acordo com o genótipo da

enzima MTHFR e níveis plasmáticos de folato (estratificação pelos valores de
folato acima e abaixo da média).

Friso et al. 2002. PNAS, 99 (8): 5606-5611.

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 Polimorfismos do gene MTHFR

3. Diminuição dos níveis de metiltetrahidrofolato e aumento dos níveis de

metilenotetrahidrofolato: alterações na síntese e reparo de DNA.

↑
↓
↓MTHFR

Ralph Green. 2017. Blood, 129: 2603-2611. www.psicofarmacologia.com.br

 Polimorfismo C677T do gene MTHFR e distribuição de folato

Ueland et al. 2001. TRENDS in Pharmacological Sciences. 22(4): 195-201.

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 Polimorfismo C677T do gene MTHFR e câncer

He and Shen. 2017. OncoTargets and Therapy, 10: 227-238.

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Polimorfismos do gene MTHFR estão associados a depressão?

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 Regulação da síntese de monoaminas pelo L-metilfolato

↓ ↓
↓
↓

Barnett et al. 2017. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine, 2: 86-100. www.psicofarmacologia.com.br
 Mecanismo de ação dos antidpressivos

Saudável Depressão Antidepressivos

Cástren, 2005. Nature Reviews Neuroscience, 6: 241–246. www.psicofarmacologia.com.br

Principais classes de antidpressivos

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 A síntese da COMT é regulada por metilação

Dopamina
transcrição possível
Noradrenalina
↑COMT
Adrenalina

↓
SAM Me DNA
DNAmethyltransferase
metiltransferase

↓
L-metilfolato

COMT

transcrição inibida

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 Papel das monoaminas na depressão

Saltiel and Silvershein. 2014. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 11: 875-88.
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 Uso do metilfolato no tratamento da depressão

Quais as evidências?

↓metilfolato Quais as indicações?

↓monoaminas Posso usar folato ao invés de

L-metilfolato?

Existem efeitos adversos? E

interações medicamentosas?

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 Influência do genoma na depressão

Epistasia: interação entre genes que influencia determinado fenótipo.

Wray et al. 2018. Nature Genetics, 50(5): 668–681.

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 Polimorfismos no gene MTHFR e atividade enzimática

Fross et al, 1995; van der Pul et al, 1998; Gilbody et al, 2007.
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 Polimorfismos do gene MTHFR em pacientes com depressão

Polimorfismo C677T do gene MTHFR em pacientes com transtorno depressivo maior

Polimorfismo A1298C do gene MTHFR em pacientes com transtorno depressivo maior

Polimorfismo A1298C do gene MTHFR em mulheres com transtorno depressivo maior

Polimorfismo A1298C do gene MTHFR em homens com transtorno depressivo maior

Nielsen et al. 2015. Journal of Affective Disorders, 183: 179–186.

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 Polimorfismos do gene MTHFR em pacientes com depressão

Polimorfismo A1298C em pacientes com depressão

Polimorfismo C677T em pacientes com depressão

Reif et al. 2005. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 29 (7): 1162-1168.
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 Polimorfismos do gene MTHFR em pacientes com depressão

C677T A1298C

Bousman et al. 2014. American Journal of Medical Genetics Part B, 165B: 68–76.
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 Uso de metilfolato como adjunto no tratamento para depressão

George I. Papakostas

Papakostas et al. 2012. Am J Psychiatry, 169:1267–1274.

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 Uso de metilfolato como adjunto no tratamento para depressão

Pacientes com prejuízos

funcionais mais graves

Ginsberg et al. 2011. Innov Clin Neurosci. 8(1): 19–28.

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 Uso de metilfolato como adjunto no tratamento para depressão

Pacientes com prejuízos

funcionais mais graves

Ginsberg et al. 2011. Innov Clin Neurosci. 8(1): 19–28.

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 Uso de metilfolato como adjunto no tratamento para depressão

Ginsberg et al. 2011. Innov Clin Neurosci. 8(1): 19–28.

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 Prevalência dos Polimorfismos no gene MTHFR

• Grande porcentagem da população é heterogizoto para 677T ou

1298C sem repercussão clínica

• Em pacientes com diagnóstico de depressão até 70% apresentam

polimorfismo no gene MTHFR:
✓ relação com a má resposta aos antidepressivos
✓ Maior predisposição a episódios depressivos

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 Indicações para o uso do metilfolato

DOSE: 7,5 – 15 mg/dia.

• Melhorar a resposta ao antidepressivo no início do tratamento.

• Melhorar sintomas cognitivos ou o humor de pacientes com deficiência de
MTHFR;
• Pacientes com depressão e níveis de folato sub-ótimos (adjunto ao
antidepressivo).
• Pacientes com esquizofrenia e hiper-homocisteinemia (adjuvante ao
antipsicótico).
• Pacientes com alterações importantes nos exames de MTHFR, como
heterozigose combinada, ou homozigose de qualquer uma das variantes
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Necessidade do teste farmacogenético para introduzir
metilfolato?

• Exame ferramenta acessível para os pacientes e permite avaliar

necessidade de uso da dose terapêutica de 15 mg/dia proposta pela
literatura
(Papakostas, 2012)

• É possível fazer uso de metilfolato sem o exame farmacogenético?

✓ Efeito placebo?
✓ Presença de deficiência de metilfolato

• Possível metilação do gene da COMT, a inativação desse gene leva a

redução da atividade da enzima COMT responsável pela
degradação de catecolaminas

aumento de dopamina no córtex pré frontal

(Stahl,2013 )

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Quando tempo para resposta terapêutica do metilfolato?

• Na prática clínica:

• Alguns pacientes já identificam melhora dos sintomas logo após a

introdução do metilfolato

• Aguardar até 60 dias para avaliar falha terapêutica

• Falha terapêutica após 60 dias-manutenção para pacientes

heterozigotos e homizogotos em dose terapêutica menor 0,4-1,0
mg/dia

• Resposta terapêutica- manutenção de 1 ano após remissão dos

sintomas
✓ Ausência de dados na literatura de uso de metilfolato 15 mg/dia a
longo prazo

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Posso usar folato ao invés de metilfolato?

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 Posso usar folato ao invés de metilfolato?

O L-metilfolato é sete vezes mais biodisponível que o ácido fólico sintético.

Cmáx plasma
L-metilfolato
p<0,001
(ng/ml)

L-metilfolato (5mg) ácido fólico (5mg)

Medbiotech Lifecare Pvt. Ltd. 2017.

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 Regulação da síntese de monoaminas pelo L-metilfolato

L-metilfolato
(suplemento)

Barnett et al. 2017. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine, 2: 86-100.

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Regulação da síntese de monoaminas pelo L-metilfolato

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 Determinação dos níveis de vitamina B12

L-metilfolato
(suplemento)

Barnett et al. 2017. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine, 2: 86-100.

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 Determinação dos níveis de vitamina B12

Alimentos ricos em vitamina B12

peixe

amendoas
Principalmente nos pacientes: caranguejo

Vitamina
- Veganos; leite
B12
queijo

- Dietas restritivas; carne vermelha galinha

- Cirurgia bariátrica; ovos

- Uso de inibidores da bomba de

prótons.

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Efeitos adversos do L-metilfolato

Como evitar isso?

- Agitação;
3° semana
- Insônia;

- Ansiedade;
2° semana
- Cansaço.

1° semana

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 Interações medicamentosas

• O L-metilfolato pode reduzir os níveis plasmáticos de certos anticonvulsivantes:

fenitoína, carbamazepina, fosfenitoína, fenobarbital, primidona e valproato.

• O L-metilfolato pode reduzir os níveis plasmáticos de pirimetamina.

• Pacientes usando fármacos que diminuem os níveis de folato: anticonvulsivantes,

colestiramina, colestipol, cicloserina, aminopterina, metotrexato, sulfasalazina,
pirimetamina, triantereno, trimetoprima, isotretinoína, fluoxetina, antiinflamatórios
não-esteroidais (AINEs), metilprednisolona, pentamidina.

• Tabagismo ou uso de bebidas alcoólicas podem diminuir os níveis de folato.

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 Farmacocinética do L-metilfolato

• Meia-vida de eliminação média: ± 3 horas.

• O L-metilfolato pode não seguir os padrões farmacocinéticos

típicos do medicamento porque é armazenado naturalmente na
maioria das células e usado pelo organismo quando necessário.

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Relato dos pacientes

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Relato dos pacientes

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Relato dos pacientes

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