O Córtex adrenal

Anatomia e Histologia

As glândulas suprarrenais (também

chamadas de adrenais) são glândulas
piramidais com cerca de 4 g e
aproximadamente 4 cm de
comprimento, 2 cm de altura e 1 cm
de espessura. Elas estão localizadas
repousadas sobre o rim, em sua face
posteromedial, e são divididas em
córtex (porção mais periférica),
derivado do tecido mesodérmico, e
medula adrenal (porção mais
interna), derivada da crista neural.
O córtex adrenal é a parte produtora de esteroides e é dividido anatomicamente em três camadas:

 Zona Glomerulosa (15%): Produz mineralocorticóides (aldosterona e desoxicorticoesterona).

Pode variar de tamanho conforme a ingesta de sal do paciente. Formada por células pequenas,
em formato espiral, ricas em mitocôndrias.
 Zona fasciculada (75%): Produzem glicocorticoides (cortisol e corticosterona). Formada por
células colunares, ricas em vacúolos citoplasmáticos e em lipídeos, sendo mais desenvolvida.
 Zona reticular (10%): Produz esteroides sexuais (androgênios, progesterona e estrogênio).
 Zona medular: Catecolaminas (dopamina, norepinefrina, epinefrina).

Todos os esteroides tem em comum o fato de serem formados a partir de

Colesterol. Esse colesterol é transportado pela lipoproteína LDL aos órgãos
em que é comumente metabolizada. No fígado, o colesterol pode sofrer
esterificação, formar vitamina D ou bile. No rim é formada vitamina D e
esteroides. E finalmente nas gônadas apenas os esteroides sexuais são
formados.
 Figura 1 LDL é feito de uma camada de fosfolipídios e colesterol livre
carreando triglicerídeos e colesterol esterificado

As células do córtex adrenal têm receptores BE para

captar lipoproteínas de baixa densidade (LDL) da
circulação e aproveitar o colesterol para síntese
hormonal. Uma vez captado, o colesterol da LDL é
desesterificado para ficar em sua forma livre, sendo
transportado da membrana externa para a membrana
interna da mitocôndria, onde é utilizado para iniciar a
esteroidogênese adrenal.

A proteína regulatória aguda esteroidogênica (StAR) é a enzima limitante para a regulação aguda da
esteroidogênese, que promove a passagem do colesterol da membrana externa da mitocôndria para a
membrana interna. A StAR regula a produção hormonal de maneira rápida, em minutos. Sua
atividade é estimulada pelo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), produzido na hipófise, que
consegue estimular a síntese de glicocorticoides agudamente. Esta é a primeira etapa da síntese dos
hormônios esteroides.

Do colesterol utilizado na esteroidogênese, 90% é

originado do LDL-c captado do sangue pelos receptores
BE da adrenal. No entanto, as adrenais também são
capazes de sintetizar o seu próprio colesterol pelo estímulo
da enzima beta-hidroximetilglutaril CoA-redutase
(HMGCoA-redutase), de modo que 10% do colesterol
utilizado na esteroidogênese é de síntese própria local. Por
essa razão, pacientes com deficiência de LDL
(abetalipoproteinemia), de receptor BE
(hipercolesterolemia familiar) ou da StAR conseguem
sintetizar um pouco de hormônios esteroides, embora
apresentem uma deficiência parcial desses hormônios, pois
perdem a regulação fina da esteroidogênese, que é mediada
Figura 2 Reações metabólicas corticais
pela ACTH ativando a StAR (não conseguem utilizar o
colesterol captado do sangue).
Os esteroides não são armazenados, mas liberados de forma instantânea após fabricação. No plasma
podem ser encontrados ambos na forma livre e ligados a carreadores.

Fisiologia

Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal

Insuficiência Adrenal

Epidemiologia

Enquanto a causa mais comum no Brasil era tuberculose, que também era responsável por cerca de
70% dos casos dos EUA, hoje a principal causa é autoimune, sendo apenas 17 a 20% dos casos
secundários a TB.

Etiologias

Primária (Doença de Addison): Causada pela

destruição do córtice adrenal (causa principal), Defeito  Destruição de mais de 90% do córtex
ou inibição da esteroidogênese adrenal ou   Glicocorticoides
insensibilidade dos córtices adrenais (causa principal).   Mineralocorticoides
  Andrógenos naturais.
` Destruição autoimune da adrenal isolada
  ACTH e renina.
` Síndrome poliglandular autoimune (SPA I e
II)
 Síndrome poliglandular tipo I – SPA I (Juvenil ou APECED)
Doença genética autossômica recessiva com mutação no gene AIRE.
Ocorre principalmente na infância (90% com idade média de 7,4 anos)
Clínica: 2 dos 3: Tríade de Hipoparatireoidismo, Candidíase mucocutânea crônica e doença
de Addison (insuficiência adrenal).
 SPAII (Adulto)
Doença genética autossômica dominante mais comum dos 20
aos 40 e no sexo feminino. Rara na infância. Clínica: Doença
4%41%
13%
41% SPAIsolada
SPA tipo
tipo42
1
de Addison (100%), DM1 (28-50%) e Doença autoimune
tireoidiana (75-83%). Quando tem ao mesmo tempo
insuficiência adrenal + doença autoimune da tireoide =
Síndrome de Schmidt.
Figura 3 Classificação Antiga
` Adrenalite Autoimune.
` Doenças infecciosas: Geralmente nas doenças infecciosas há acometimento de córtex e medula
adrenal. HIV, fungos, citomegalovírus.
` Doenças infiltrativa: Tuberculose, hemocromatose, sarcoidose, amiloidose, hanseníase.
` Tuberculose: Segunda causa mais comum de doença de Addison no Brasil. Ocorre trofismo
secundário em diminuição da imunidade intracelular com necrose caseosa e posterior fibrose.
` Infecções micóticas sistêmicas.
Micoses: paracoccidioidomicose, histoplasmose, criptococose. Nas regiões CO, S e SE há o
Paracocco (PCM). Ocorre predominantemente em homens com mais de 30 anos. Gera uma
lesão característica no pulmão. Nos EUA, a predominante é a histoplasmose com cerca de 50%
dos casos seguidas da PCM.
` Neoplasias
Metástases: Presentes em até 70% dos pacientes com câncer de mama e pulmão. Pode ser
também de carcinoma de rim, estômago e cólon.
Linfomas
Possuem resposta subnormal do cortical ao ACTH por geralmente ser unilateral e parcial.
` Hemorragias: Síndrome de anticorpo antifosfolipídio, anticoncepcional, trauma, cirurgia,
anticoagulante, Síndrome de Waterhouse-Friderichsen – choque séptico por meningococcemia.
` Fármacos
Pode levar à inibição da esteroidogênese adrenal (cetoconazol, fluconazol, itraconazol,
etomidato, mitotano, metirapona, trisoslano, aminoglutimida).
Aumento da depuração metabólica dos esteroides adrenais (rifampicina, fenitoína, fenobarbital,
troglitazona, erva-de-são-joão etc.).
Hemorragia com uso de anticoagulantes (heparina e dicumarol) ou inibidores da
tirosinoquinase (sunitinibe).
` Trombose adrenal
` Tratamento para doença tireoidiana
` Adrenalectomia bilateral
` Doenças genéticas
Adrenoleucodistrofia (ALD): Recessiva ligada ao X. Mutação nos genes ABCD1 e ABCD2
(cromossomo Xq28). Epidemiologia: acomete 1 a cada 17-25 mil pessoas e é a 3° causa mais
comum de IA em indivíduos do sexo masculino, após a adrenalite autoimune e a TB/PCM. O
diagnóstico é por meio de dosagem de ácidos graxos de cadeia longa.
Clínica: Pode ser subdividida em 3:
 Cerebral: Disfunção cognitiva, alteração de comportamento, labilidade emocional,
alteração da marcha, distúrbios visuais, cegueira, tetraplegia espástica, insuficiência
adrenal (primeira a aparecer). Com início dos 5 aos 12 anos.
 Adenomieloneuropatia: 2° a 3° década de vida. Ocorre desmielinização do cordão
medular e nervos periféricos. Com dificuldade de deambulação, bexiga neurogênica,
disfunção erétil, disfunção cognitiva, insuficiência adrenal.
 Adrenoleucodistrofia com insuficiência renal isolada: 15% dos casos.
Doença aparece no filme Óleo de Lorenzo.
Hiperplasia adrenal congênita (HAC): Deficiência envolvida na biossíntese do cortisol.
Formas mais comum são: Deficiência da 21-hidroliase ou P450c21 (CYP21A2), que responde
por mais de 90% dos casos. A forma mais grave é a mutação no gene St AR (cromossomo
 8p11), envolvendo uma falta global de esteroides e fenótipo obrigatoriamente feminino.
Geralmente é detectado no período neonatal.

  ACTH ou CRH ou uso crônico de

Secundária (60%): Causadas por defeitos no eixo glicocorticoides
hipotálamo-hipófise com déficit crônico de ACTH (oque   Cortisol, dehidroepiandrosterona
gera atrofia das camadas fasciculada produtora de cortisol (DHEA) e sulfato de DHEA (s-DHEA)
e da camada reticulada produtora de aldosterona após  Níveis normais de renina e
cerca de quatro semanas da ausência de estímulo trófico aldosterona
pelo ACTH).

Congênitas/Genéticas:

1. Deficiência isolada de ACTH (Mutação TPIT)

2. Pan-hipopituitarismo: HesX1, Prop1, PIT-1
3. Associação com Prader-Willi
4. Hiperplasia adrenal congênita (HAC)
5. Adrenoleucodistrofia
6. Síndrome de kearns-Sayre

Adquiridas:

1. Uso crônico de glicocorticoides em doses suprafisiológicas, que inibem diretamente a secreção

tanto de ACTH como de CRH, causando sintomas na suspensão indevida ou brusca, bem como na
não adequação da dose a situações específicas.
2. Neoplasias hipofisárias
3. TRC
4. Síndrome de sela vazia
5. Vascular-Isquêmica: Trombose, síndrome de Sheehan.
6. Pós-operatória de tumores selares ou parasselares.
7. Doenças infecciosas ou infiltrativa
8. Hipofisite linfocítica
9. Anorexia Nervosa
10. Porfiria Intermitente

Apresentação Clínica

Deficiência de Glicocorticoide: Astenia, mal estar, anorexia,

Hipotensão, Hipoglicemia, Vômito, Aumento do TSH,
Distúrbios gastrointestinais (diarreia ou constipação), perda
de peso, Hiponatremia Dilucional secundária à SIADH. Mineralocorticoide

Deficiência de mineralocorticoide: Avidez por sal,

hipovolemia, hipotensão postural, hipotensão, hiponatremia,
hipercalcemia, acidose metabólica leve. Andrógenos Glicocorticoides

Deficiência de Andrógenos: Redução de libido e diminuição

de pilificação terminal em mulheres.
Obs.: Para haver manifestação clínica é necessário comprometimento de pelo menos 90% do córtex.

Insuficiência adrenal primária ainda pode causar hiperpigmentação:

Ativa
melanócitos
MSH atua no
receptor de
POMC é MCR-1
clivada em
Hiperativação ACTH e MSH
da POMC
IA primária

Clinicamente se apresenta de duas formas:

 Aguda ou Crise Adrenal ou Crise Addisoniana (ex: hemorrágica/séptica)

Primária: Pode haver hiperpigmentação (92-94%), doença celíaca (15-22%)
 Crônica (ex: autoimune/infiltrativa): Astenia, mal estar, cansaço, perda de peso, alteração
gastrointestinal, hipotensão, hipoglicemia.

Diagnóstico
Exames Laboratoriais:
 Dosagem do cortisol sérico (CS), coletado entre 8h e 9h – primeiro exame. Valor normal:
>5g/dl (EndoSociety) ou >3g/dl ( No Vilar). Em indivíduos normais, geralmente situa-se
de 10 a 15g/dl. Se inferior á referencia confirma diagnóstico, se entre 5-18g/dl realizar
teste confirmatório, e se maior que 18g/dl exclui insuficiência adrenal.
Fatores confundidores que alteram o cortisol basal:
Aumento da CBG (globulina carreadora do cortisol): Uso de estrogênio, TRH ou ACO.
Diminuição da CBG: Síndrome nefrótica, doenças do fígado, pós-operatório imediato.
 Dosagem do ACTH plasmático basal:
Segundo a EndoSociety: ACTH > 2X o limite superior da normalidade confirma
insuficiência adrenal primária.
 Teste de estimulação com ACTH (‘teste de cortrosina’)
 Teste de tolerância a insulina (ITT)
 Teste de metirapona
 Teste de glucagon
 Teste do CRH
 Tratamento

Glicocorticoide: Mineralocorticoide: DHEA: 25-50mg

 Hidrocortisona 15- Apenas em AI primária  Nas pacientes com limitação
25mg/dia ou acetato de  10% dos pacientes com IA de libido.
cortisona 20-35mg/dia secundária necessitam de  Teste terapêutico por 6
 Dividido em 2-3 doses reposição. meses.
ao dia  Nos pacientes com IA
 Como alternativa: primária em doses altas de
Prednisona 3-5mg, GC não necessariamente
dividida em 1-2 doses ao necessitam de GC.
dia.
 Fludrocortisona 0,05-0,2
mg/dia.

Orientações ao uso de corticoides