21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Controle da expressão gênica

Prof. Eldio Gonçalves dos Santos

Descrição Mecanismos reguladores da expressão gênica em organismos procariontes e eucariontes.

Influência da epigenética no comportamento celular.
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Propósito Compreender os mecanismos de regulação gênica em organismos procariontes e eucariontes e

as diferenças entre esses dois tipos, além dos conceitos que envolvem a epigenética e de que
modo ela afeta a expressão gênica, é fundamental para o desenvolvimento de estudos
moleculares e a compreensão de patologias genéticas.

Objetivos

Módulo 1 Módulo 2 Módulo 3

Mecanismos de Mecanismos de Epigenética

regulação gênica em regulação gênica em
Identificar o conceito e as
procariotos eucariotos características da epigenética.

Reconhecer os mecanismos de Reconhecer os mecanismos de

regulação da expressão gênica em regulação da expressão gênica em
seres procariontes. seres eucariontes.
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meeting_room Introdução
A genética é uma área da ciência que estuda os genes e suas regulações, as
quais são bastante complexas e muitas vezes dependem do meio em que o
organismo se encontra, isto é, nossos genes precisam responder a variações,
como a falta de nutrientes ou um ambiente com temperatura ou salinidade
elevada. Se faltar um nutriente, por exemplo, o indivíduo que mais recursos
conseguir economizar será aquele com tendência a sobreviver. Já o que continuar
utilizando normalmente as suas reservas tenderá a esgotá-las mais cedo, não
sobrevivendo às novas condições de escassez.

Desse modo, há uma seleção natural daqueles que conseguem se adaptar

rapidamente ao novo meio em detrimento dos que não têm essa habilidade. Você
sabia que isso tem a ver com a capacidade dos mecanismos de regulação
gênica?

Para a célula poupar recursos, é necessário que os genes responsáveis por

expressar vias que gastam muita energia fiquem menos ativos, ou seja, mais
condensados. Já aqueles que cuidam do armazenamento de recursos, como os
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genes que expressam as proteínas promotoras da formação do glicogênio, devem

ficar mais ativos, ou seja, descompactados, para que a maquinaria de transcrição
possa acessá-los.

É importante ressaltar que ainda há os genes constitutivos, que são essenciais

para a manutenção da vida. Não podemos simplesmente economizar energia
expressando uma menor quantidade desses genes; caso contrário, haveria a alta
possibilidade de isso levar à morte celular.

Vamos entender neste conteúdo os ajustes finos e as diferentes estratégias entre

procariotos e eucariotos em relação à regulação da expressão gênica. Para isso,
começaremos pelos organismos procariontes, passando depois aos eucariontes.
Por fim, falaremos de modo mais detalhado da epigenética.
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1 - Mecanismos de regulação gênica em procariotos

Ao final deste módulo, você será capaz de reconhecer os mecanismos de regulação da expressão gênica em seres
procariontes.
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Características genéticas dos procariotos

Os procariotos são seres vivos unicelulares: tudo de que um procarioto precisa para
viver está presente na sua célula e no seu DNA. Não existe, assim, uma necessidade
de interação entre tecidos, órgãos ou sistemas complexos.

Diferentemente dos procariotos, os eucariotos são multicelulares. Seu DNA, o grande

livro de receitas contendo todas as informações genéticas, pode ser lido de forma
bastante diferente. Isso acontece porque células com funções distintas têm um
padrão de expressão diferente.

Comentário

Falaremos mais dos eucariotos e dos seus mecanismos de expressão gênica em breve, mas já adiantamos
uma informação: chamado de diferenciação celular, tal fenômeno ocorre nos seres multicelulares, e não nos
procariotos.

Por possuírem apenas uma célula, os procariotos são mais simples e não possuem
tantas interações. Dessa forma, sua regulação acontece visando à manutenção da
vida daquele indivíduo dentro de determinado ambiente. Normalmente, a regulação da
expressão em procariotos pode acontecer em dois diferentes pontos.

Com maior custo energético, um deles ocorre após a síntese da proteína, que é o
produto da fase de tradução. Essa regulação é chamada de pós-traducional,
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ocorrendo, por exemplo, a partir da inibição de uma proteína ou da falta de um cofator

que a ative.

No entanto, a maior parte da regulação gênica dos procariotos se dá durante a

transcrição. Ela tem um menor custo de energia, pois ainda não ocorreu a tradução do
RNAm (RNA mensageiro), a chamada regulação transcricional. No decorrer deste
estudo, com base em exemplos, entenderemos como essa regulação acontece.

Regulação da expressão gênica

Nos organismos procariontes, a transcrição ocorre a partir do acoplamento da RNA
polimerase em uma sequência de DNA chamada de região promotora. Todos os
genes, sejam eles constitutivos ou induzíveis, possuem tal região.

Mesmo sendo essenciais para a manutenção da vida do organismo, os genes

constitutivos também possuem regiões promotoras, embora não contem com
sistemas de inibição seletivos, ou seja, eles apenas podem sofrer um bloqueio de sua
transcrição mediado por regulações genéricas.

A região promotora é responsável por favorecer maior ou menor expressão gênica. A

depender da ligação de determinadas proteínas ou moléculas conhecidas como
fatores transcricionais (que ativam ou inibem a expressão gênica), tal região realiza
esse favorecimento por meio de um controle positivo ou negativo.
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Induzíveis
Trata-se de genes que não são essenciais para a manutenção da vida. Eles, portanto, estão mais suscetíveis
à regulação de sua expressão.

Um dos exemplos mais genéricos da regulação da expressão

gênica se dá a partir da ligação ou da perda de ligação de
determinado fator transcricional. Fatores desse tipo podem ser
considerados fatores transcricionais repressores (controle
negativo) ou efetores (controle positivo).

A imagem adiante ilustra diferentes atuações de um fator transcricional, além de uma

regulação negativa, a partir de um fator repressor que se liga à região promotora e
impede que a RNA polimerase se acople na fita de DNA, inibindo, assim, a transcrição.
Além disso, uma molécula chamada de repressor pode se ligar a um fator efetor,
impedindo a sua atuação e, por consequência, inibindo a expressão de um gene que
seria ativado por esse efetor.

O mesmo conceito pode ser aplicado de forma inversa, em que um fator efetor se liga
a uma região promotora, favorecendo a transcrição. Outra possibilidade é haver a
ligação de um repressor que impeça a atuação de um fator repressor, impedindo que
ocorra a inibição da transcrição do gene.
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Regulação da expressão gênica negativa (esquerda) e positiva (direta).

No início da transcrição, um complexo de proteínas chamado RNA polimerase se

acopla à região promotora do gene e começa a construir o RNAm.

Em procariontes, a região codificadora, que é chamada de operon, consiste em

múltiplos genes que geralmente têm uma função final relacionada (mesma via
metabólica), isto é, todos os genes de determinado operon são relacionados de
alguma forma. Os RNAm oriundos da transcrição de um operon são formados a partir
de vários genes, sendo chamados de RNAm policistrônicos.

Já nos organismos eucariontes, as regiões promotoras estão associadas a apenas um

gene; portanto, o RNAm transcrito possui informações apenas desse gene, sendo
chamado de RNAm monocistrônico. Apesar de uma fita de RNAm de um indivíduo
eucarionte ser formada por apenas um gene, ele precisa de uma série de modificações
para ser traduzido, processo esse que ocorre fora do núcleo celular.

RNA polimerase
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Existem diferentes isoformas de polimerases, mas vamos nos referir a elas como "RNA polimerase" para fins
didáticos.

Diferenças no RNAm de eucariontes e procariontes. UTR é uma sigla da expressão untranslated region, que significa
região não codificante.

Após a síntese e o processamento do RNAm nos eucariotos, ele precisa sair do núcleo
celular para encontrar o ribossomo, que fica no citoplasma. Nos procariotos, por não
possuir carioteca, o RNAm já é traduzido por um ribossomo assim que termina a
transcrição, já que ambos se encontram no citoplasma.

A tradução é realizada a partir da leitura de um conjunto de três

bases de nucleotídeos (códon) que correspondem a um
aminoácido. A união dos aminoácidos origina uma cadeia
polipeptídica, que é modelada por proteínas conhecidas como
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chaperonas (presentes em todos os organismos vivos), dando

origem a uma proteína funcional.

Por já estar no citoplasma, o RNAm é diretamente traduzido pelos ribossomos com o

auxílio do RNAt (RNA transportador), que é responsável por levar os aminoácidos
correspondentes ao códon lido, para finalmente formar a unidade funcional das
informações contidas originalmente no DNA. O processo de tradução ocorre partir da
leitura de um códon de start, que corresponde ao aminoácido metionina em
eucariotos.

Já nos procariotos, o aminoácido que dá início a todas as cadeias peptídicas é o

fornil-metionina, formado pelo resíduo metionina com a adição de um grupamento
fornil. Esse grupamento inclusive é um marcador celular que indica infecção
bacteriana. A leitura dos códons segue até determinado ponto, onde haverá um códon
de parada (stop códon).

Agora podemos continuar falando sobre a regulação gênica dos procariotos. Para
facilitar a compreensão, vamos ver dois exemplos práticos: a regulação dos operons
TRP e Lac, ambos presentes nas bactérias Escherichia coli.

Grupamento fornil
R-CH=O
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Regulação da expressão gênica em

video_library procariotos
Confira agora alguns aspectos sobre este assunto.

Regulação de operon TRP

Os procariotos controlam a expressão do seu DNA durante a etapa de transcrição.
Não existem tantas etapas de controle por sua complexidade ser menor quando
comparada à dos eucariotos complexos.
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A maior necessidade de um ser procarioto se deve à velocidade com que os

processos acontecem e ao fato de ele reduzir os custos energéticos; portanto, apenas
um controle transcricional dá conta da necessidade de regulação.

O primeiro exemplo dessa regulação transcricional que veremos é

a do operon TRP, que é responsável pela biossíntese do
aminoácido triptofano, essencial na síntese proteica. Para
construir o triptofano, cinco diferentes enzimas são necessárias –
e todas elas estão presentes em um mesmo gene policistrônico.
Esse gene será expresso em um RNAm policistrônico.

Tais RNAs policistrônicos são formados por uma sequência que contém a informação
para expressar todas as diferentes proteínas que constituem uma mesma via ou estão
fortemente relacionadas de alguma forma, veja:
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Representação esquemática do operon TRP.

Responsável pela síntese de triptofano, o operon TRP possui estes trechos:

trpD (antranilato sintase D)

P (promotor)
trpC (fosforibosilantranilado
O (operador)
isomerase)
trpL (região líder)
trpB (triptofano sintase B)
trpE (antranilato sintase E);
trpA (triptofano sintase A)

Vamos entender melhor cada um desses trechos:

P (promotor) expand_more
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Presente em qualquer operon, o P (promotor) se trata da região onde ocorre o

acoplamento da RNA polimerase para dar início à transcrição.

O (operador) expand_more

Também é uma região presente em qualquer operon. Nessa parte, acontece a

regulação do operon, que pode ser mediada de diferentes formas:

Acoplamento de uma proteína ou de moléculas repressoras.

Ligação de um composto efetor.

Região trpL expand_more

Também conhecida como região líder, funciona como um regulador

independente da região do operador, que é específica do operon TRP. Veremos
em breve como seu mecanismo de regulação opera.

trpE, trpD, trpC, trpB e trpA expand_more

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Quanto aos genes responsáveis pelas proteínas trpE, trpD, trpC, trpB e trpA, o
mais importante é entender que todas essas proteínas funcionam em cascata,
em que uma depende da outra, para formar o triptofano.

O operon TRP possui duas formas de regulação:

Um repressor se liga à região do operador, impedindo a continuação da

transcrição (forma mais simples de ser entendida).
Forma mediada pela região líder (específica para esse operon).

Em operons que sintetizam determinado recurso, é bastante comum haver uma

regulação dada pela quantidade do recurso que já está presente no meio celular, ou
seja, a repressão do operon TRP está diretamente ligada à quantidade de triptofano
presente no meio. Enquanto esse operon está ativo, o repressor de triptofano fica
desacoplado da região operadora.

Quando a concentração de triptofano atinge certo patamar, duas moléculas dele se

ligam no sítio alostérico e ocorre uma mudança conformacional do repressor, que
ganha uma afinidade pela região operadora do operon TRP, ligando-se e impedindo a
continuação da transcrição. À medida que a concentração citoplasmática de
triptofano diminui, a ligação no sítio alostérico é desfeita e o repressor se desliga
dessa região, liberando a expressão de tal operon.
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Outra forma de regulação presente no operon TRP é aquela

mediada pela região líder. Como vimos, os procariotos realizam a
transcrição e a tradução em uma mesma região devido à falta de
um núcleo revestido que protege o material genético. Por isso, um
“transporte” do RNAm poderia ser prejudicial e causar danos ao
RNA.

À medida que a RNA polimerase vai construindo o RNAm, um ribossomo logo se

acopla a ele e o traduz. A região líder é formada por um trecho de RNAm (oriundo da
ligação desses nucleotídeos) composto por guaninas e citocinas capazes de formar
três diferentes tipos de grampos, conforme a imagem a seguir: grampo 1 e 2, grampo
3 e 4 ou grampo 2 e 3.
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Representação dos grampos do operon TRP.

Quando o ribossomo começa a leitura dos códons, os trp-RNAt (RNA transportador

acoplado ao aminoácido triptofano) precisam participar da produção da cadeia
peptídica da futura proteína a ser sintetizada. Em baixas concentrações de triptofano,
a adição desse resíduo se torna mais lenta – e isso será fundamental para
entendermos como funciona a regulação na região líder.

Nos procariotos, à medida que a transcrição começa, a tradução já é feita de forma

concomitante. Logo no começo da transcrição, o RNAm possui um grampo entre as
regiões 1 e 2 da figura anterior. Chamado de “grampo pausa”, esse primeiro grampo é
responsável por segurar por um tempo o ribossomo parado; com isso, a RNA
polimerase consegue sintetizar um trecho maior do RNAm.

Quando o grampo pausa é desfeito, o ribossomo continua a

percorrer o RNAm e passa por um códon duplo de UGG,
correspondente ao resíduo de triptofano. A maquinaria de
tradução precisa então recrutar trp-RNAt para continuar o
processo de tradução.

Em baixas concentrações de triptofano, essa etapa vai ser mais demorada, a ponto de
dar tempo de formar outro grampo (dessa vez, entre os trechos 2 e 3), que pode ser
mais facilmente desfeito. Ele é chamado de “grampo antiterminação”.
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Além disso, o grampo antiterminação impossibilita a formação do grampo entre os

trechos 3 e 4, cujo nome é grampo de terminação. Ele, porém, não é facilmente
desfeito e impede a continuação da tradução pelo ribossomo.

O grampo 2-3 formado em um ambiente com baixa concentração de triptofano

possibilita a continuação da expressão do operon TRP, levando a célula a realizar a
biossíntese do resíduo em falta. Já em altas concentrações, o ribossomo passa mais
rápido pela região UGGUGG sem dar tempo de formar tal grampo, o que possibilita a
formação do grampo de terminação 3-4. Dessa forma, ele inibe a continuação da
tradução e, por consequência, bloqueia todo o funcionamento do operon TRP.

Regulação de operon Lac

Amplamente utilizado para entender a regulação da expressão gênica em
procariontes, o controle do operon Lac é responsável pelo metabolismo da lactose, um
açúcar importante para a nutrição das bactérias.

O operon Lac possui diferentes partes, vejamos:

P1: Promotor 1 (promotor do gene I)

Gene I (gene repressor)
O2: Operador 2 (operador)
P2: Promotor 2 (promotor dos genes Z, Y e A)
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O1: Operador 1 (operador secundário)

Gene Z
O3: Operador 3 (operador secundário)
Gene Y
Gene A

As regiões onde se encontram os promotores são responsáveis ​por iniciar a

transcrição dos genes adjacentes. Já as regiões operadoras têm o objetivo de ativar
ou reprimir a transcrição dos operons.

Nesse caso, O1 é o local onde o repressor Lac se liga, enquanto O2 e O3 são

operadores secundários. Os operadores estão sempre localizados perto dos genes
que regulam.

Também existem três genes estruturais: LacZ (gene Z), LacY (Y) e LacA (A). Eles são
responsáveis por codificar as enzimas β-galactosidase, permease e transacetilase,
além daquelas que codificam os inibidores do próprio operon. O gene I possui uma
região promotora única. Veja a representação abaixo:

Representação esquemática do operon Lac.

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Um recurso muito valioso dessas células é que elas tentam tornar o consumo de
energia o mais eficiente possível. Na ausência de lactose, não há razão para se
expressar os genes Z, Y e A, pois eles estão envolvidos no metabolismo da lactose.

No entanto, a expressão do gene I é constitutiva, ou seja, acontece mesmo na

ausência de lactose intracelular. Esse gene produz uma proteína repressora do
promotor 2 (Lac repressor) que se liga à região O1 e reprime a expressão de Z, Y e A,
que não são expressas mesmo quando a RNA polimerase é acoplada a P2.

A lactose não atua diretamente no operon Lac, porém, quando algumas moléculas de
galactose entram na célula, um pequeno número de enzimas β-galactosidase é capaz
de converter galactose em alolactose, que se liga ao repressor Lac e facilita a
mudança conformacional da proteína. Com isso, ocorre uma dissociação entre o
repressor e o operon 1, liberando a função da RNA polimerase para transcrever os
genes Z, Y e A.
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Esquema de regulação do operon Lac mediado pela lactose. Pol: RNA polimerase; mRNA Lac: mRNA mensageiro
lactose.

Outra forma de regulação é dependente da glicose. Sua presença inibe o operon Lac,
porque as células devem priorizar o metabolismo da glicose em detrimento de outros
carboidratos.

A ativação do operon Lac ocorre quando os níveis de glicose estão baixos, sendo
induzidos por uma pequena molécula efetora, a cAMP (AMP cíclico), e uma proteína
regulatória denominada CRP. Vamos entender como isso ocorre?

CRP
Sigla para cAMP receptor protein, ou seja, proteína receptora de cAMP. CRP também pode ser chamada de
CAP (catabolite activator protein).

looks_one Na ausência de glicose, a concentração de cAMP aumenta, e essa molécula se liga à

CPR (CAP) para formar o complexo CRP-cAMP (ou CAP-cAMP).

looks_two Esse complexo se liga ao DNA na região operadora dependente de CAP-cAMP próximo
ao operador 3, ativando a transcrição dos genes Z, Y e A para o metabolismo da lactose.
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looks_3 Na presença de glicose, os níveis de cAMP são reduzidos e o complexo CAP-cAMP não
é formado; com isso, o operon Lac é inibido.

É importante ressaltar que, quando os níveis de glicose estão elevados, a presença de

lactose não leva à expressão dos genes Z, Y e A devido à falta de indutores de CAP-
cAMP. Esse fato é evidenciado pela necessidade de consumir glicose antes da
lactose.
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Regulação do operon Lac mediado por glicose. cAMP: AMP cíclico; CAP: proteína
receptora de cAMP; Pol: RNA polimerase; ATP: adenosina trifosfato; P: região
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promotora.

A regulação dos genes do metabolismo da lactose nas bactérias Escherichia coli é

essencial para a sobrevivência. Essas bactérias adaptam-se ao ambiente e à presença
de diferentes nutrientes, consumindo-os de forma inteligente.

Estudar os operons Lac e TRP nos permitiu entender algumas das principais
abordagens para a regulação gênica em procariontes, ambos contendo repressores e
efetores com diferentes estratégias e abordagens nutricionais. Agora já podemos
avançar nosso estudo para a compreensão da regulação genética em eucariotos, o
que faremos no próximo módulo.
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Falta pouco para atingir seus objetivos.

Vamos praticar alguns conceitos?

Questão 1

Os operons são responsáveis pela expressão de uma série de proteínas com

determinada função final em comum, como é o caso, por exemplo, de uma via
metabólica. Que tipo de influência sobre o operons o produto dessa via tende a
realizar?
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A O produto da via metabólica tende a inibir a expressão do operon.

B O produto da via metabólica tende a ativar a expressão do operon.

O produto da via metabólica não modifica a expressão do operon,

C apenas fatores de repressão e ativação são capazes de realizar tais
alterações.

O produto da via metabólica não modifica a expressão do operon,

D pois nos procariotos todo o RNAm expresso já é diretamente
traduzido.

O produto da via metabólica modifica a expressão do operon, já que

E
nos procariotos o RNAm precisa sair do núcleo para o citoplasma.

Parabéns! A alternativa A está correta.

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O produto da via metabólica costuma inibir o operon que desencadeia tal via, uma
vez que a célula compreende que já possui essa molécula em quantidade suficiente
e poupa recursos, os quais, por sua vez, serão investidos em outros processos.
Existem exceções de genes constitutivos, porém, de forma geral, ocorre uma
inibição.

Questão 2

Sabemos que o RNAm dos procariotos é formado por diversos trechos, formando
apenas um RNAm chamado de policistrônico. Considerando as regulações da
expressão gênica de tais organismos, estão corretas somente as afirmativas:

I. A presença de glicose, mesmo em altas concentrações de lactose, é capaz de

inibir o operon Lac.
II. O operon TRP possui duas regulações, ambas dependentes de triptofano.
III. As regiões “operadoras” do operon Lac são responsáveis pelo acoplamento da
RNA polimerase.
IV. A formação dos diferentes grampos na região trpL do operon TRP é fundamental
para o funcionamento dessa região.

A I e II.
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B II e III.

C II, III e IV.

D I, II e IV.

E I, III e IV.

Parabéns! A alternativa D está correta.

Considerando o operon Lac, a glicose impossibilita a formação do indutor CRP-

cAMP; sendo assim, não ocorre a transcrição do operon, mesmo na presença de
lactose. O acoplamento da RNA polimerase se dá nas regiões promotoras, e não
operadoras. Considerando o operon TRP, os grampos são fundamentais para a
transcrição ou o impedimento dessa região e são formados de acordo com a oferta
de triptofano no meio, o qual também atua ativando o repressor, possibilitando que
ele se acople na região operadora.
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2 - Mecanismos de regulação gênica em eucariotos

Ao final deste módulo, você será capaz de reconhecer os mecanismos de regulação da expressão gênica em seres
eucariontes.
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Estrutura e organização gênica dos

eucariotos
A evolução dos seres vivos conseguiu superar a barreira de os organismos serem
unicelulares. Seres multicelulares surgiram; com isso, também houve o surgimento de
células com funções diferentes e maior complexidade. A interação entre diferentes
células marcou o surgimento dos eucariotos.

Mesmo com diferentes especializações, todas as células possuem o

mesmo DNA.

Considerando a estrutura e a organização gênica dos procariotos, observa-se que eles

são organismos unicelulares com uma grande parte de material genético codificante.
Como vimos, o processo de transcrição é dado em trechos denominados operons, os
quais, por sua vez, são transcritos para um RNAm policistrônico.

Dica

Não existem operons em organismos eucariontes.

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O RNAm policistrônico é traduzido em proteínas interligadas de alguma forma,

podendo estar, por exemplo, relacionadas a uma mesma via metabólica. Essas
proteínas são expressas de forma conjunta e possuem as mesmas regulações, sejam
elas de ativação ou repressão, dadas em regiões operadoras. As células procariontes
se adaptaram muito bem como unidades individuais, fazendo bom uso dos recursos
parar poupar energia.

Por outro lado, os organismos multicelulares têm uma complexidade maior e uma
porcentagem muito menor de genes codificadores e não codificantes. Em seres
humanos, somente cerca de 2% do DNA é codificado.

É um pouco contraintuitivo pensar em um organismo mais complexo no qual todas as

células, mesmo com funções diferentes, tenham o mesmo DNA e que, além disso,
esse DNA possua uma proporção menor de genes codificadores. Vamos ver como
isso acontece?

Diferenciação celular
Quanto à especialização celular, digamos que as células do pâncreas precisam ser
muito eficientes na produção de hormônios e enzimas digestivas. Por outro lado, as
do fígado têm propriedades muito diferentes, devendo ser altamente regeneradas,
sintetizar colesterol e metabolizar diferentes moléculas, entre outras funções.
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Contudo, os dois tipos de células têm os mesmos genes, além de quase

todo DNA ser o mesmo! Mas como isso é possível?

O segredo desse paradoxo é a regulação gênica e o processamento do RNAm. Dessa

forma, há a chamada diferenciação celular, em que a regulação da maneira com que
os genes são expressos determina como uma célula vai se especializar. Quando a
fecundação ocorre, uma grande massa de células-tronco é formada.

A massa de células-tronco começa a apresentar um padrão de expressão gênica, que

é oriunda de fatores efetores e repressores de acordo com a sua orientação espacial,
formando diferentes prototecidos (tecidos em estágios iniciais). Esses padrões se
modificam para cada especialização, dando origem a células cada vez mais
especializadas.

Para destacar um efeito comparativo, a tabela a seguir mostra os diferentes tipos de

proteínas expressas em dois órgãos humanos. É possível observar que tecidos
distintos produzem um padrão de proteínas bastante diferente quanto à sua função.

Células-tronco
São células “virgens” e sem nenhum tipo de especialização, tendo o potencial de se tornar qualquer célula.
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Ranking Pâncreas % Fígado

Procarboxipeptidase
1 7,6 Albumina
A1

2 Tripsinogênio 5,5 Apolipoproteína A-I

Apolipoproteína C-I
3 Quimotripsinogênio 4,4
2,5

Apolipoproteína C-
4 Tripsina 3,7
III

5 Elastase 2,4 ATPase

Citocromo oxidase
6 Protease E 1,9
3

Citocromo oxidase
7 Lipase 1,9
2

Procarboxipetidase Citocromo oxidase

8 1,7
B 1
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Ranking Pâncreas % Fígado

Citocromo oxidase
9 Amilase pancreática 1,7
1

Lipase estimulada
10 1,4 Apolipoproteína E
por sair biliares

Proteínas mais expressas por cada tipo celular.

Eldio G. Santos.

Hoje em dia, um dos maiores mistérios da ciência é entender melhor como esses
padrões funcionam. Dessa forma, poderíamos desenvolver qualquer tecido a partir de
células-tronco e curar uma grande parte das doenças degenerativas.

Exemplo

Um estudo recente que utiliza a reprogramação do padrão de expressão gênica é o do brasileiro Ernesto
Goulart e de outros colaboradores (2019). Nesse estudo, resetou-se o padrão de expressão gênica de células
do sangue do paciente, tornando-as o mais próximo possível de células-tronco e induzindo uma
transformação em tecido hepático. Vale ressaltar que essa técnica possui uma grande vantagem por utilizar
as células do sangue do paciente, pois a chance de haver qualquer tipo de incompatibilidade celular fica
bastante reduzida. Com um grande montante de novas células hepáticas, os pesquisadores fizeram uma
porção do tecido completamente nova e saudável, utilizando impressoras 3D para construir a forma dele, e o
reinseriram no paciente, repondo aquele danificado e melhorando sua condição de vida.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Entretanto, ainda há muito a ser pesquisado. Juntos, vamos entender algumas das
regulações gênicas mais importantes que funcionam nos organismos eucariontes.

Diferentemente dos procariotos, em que a maior parte das regulações ocorre no nível
de transcrição, nos eucariotos elas acontecem em vários pontos diferentes,
conferindo mais complexidade e uma maior quantidade de pontos de regulação, que
podem ser modificações transcricionais, pós-transcricionais, traducionais ou pós-
traducionais.

Regulação da expressão gênica

Para iniciar o processo de transcrição de uma fita de DNA, a RNA polimerase
primeiramente precisa ser acoplada à fita dupla. Esse DNA deve ser acessível à
maquinaria de transcrição e, portanto, estar em um estado não empacotado
denominado eucromatina.

Comentário

Ao longo deste conteúdo, usaremos o termo "maquinaria de transcrição", pois, em eucariotos, apenas a RNA
polimerase não pode iniciar a transcrição, precisando da ajuda de fatores de transcrição universais
adicionais.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Histonas
O processo de compactação e descompactação do DNA em eucariotos é mediado por
proteínas cilíndricas chamadas de histonas. Essas proteínas são ricas em resíduos de
lisina, cujo caráter é básico; por isso, elas possuem alta afinidade com o grupamento
fosfato do DNA.

Ao expor ou compactar o DNA, a atuação das histonas é um tipo de regulação gênica

“pré-transcricional”. Contudo, ela também pode ser considerada uma regulação
epigenética, como veremos no próximo módulo.

As histonas ditam a compactação da cromatina e são moduladas por pequenas

alterações químicas em sua estrutura:

Metilação: Ocorre a adição de um grupamento metila que favorece a

compactação do DNA pelas histonas, impossibilitando a atuação da maquinaria
transcricional.
Acetilação: Há a adição de um grupamento acetil, favorecendo a
descompactação do DNA e possibilitando a atuação da maquinaria de
transcrição. Catalisado pelas proteínas histona acetiltransferases (HAT), tal
mecanismo é reversível. Sendo assim, uma das maneiras de regular o que vai ser
expresso é dependente do padrão de acetilação/metilação de histonas.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Acetilação de histonas mediada por histona acetiltransferase (HAT).

Considerando o exemplo dado, vemos que as células do seu pâncreas certamente

possuem trechos do DNA não compactados. Alguns desses trechos podem estar
compactados nos hepatócitos.

A diferença das regiões compactadas é responsável por expressar as proteínas

específicas da função de determinada célula. Alguns fatores transcricionais são
capazes de promover a acetilação ou a metilação das histonas de maneira
direcionada, gerando especializações celulares.

Dica

O padrão de histonas do seu DNA constitui um dos fatores para que diferentes células tenham funções
diferentes.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Metilação
Outro mecanismo que inibe a expressão gênica é a metilação do próprio DNA (mais
especificamente, na posição 5 do anel de citosina). Isso dificulta a interação com a
RNA polimerase, impedindo a transcrição.

A metilação é a adição de um grupo metil (CH3) de forma covalente. A enzima que

possui a função de metilação é a DNA metiltransferase (DNMT).

Citosina metilada na posição 5 do anel pirimidina.

As citosinas metiladas formam as ilhas CpG ou ilhas CG (ilhas citosina-guanina). Essa

metilação não é reparada pela maquinaria de reparo celular; portanto, ela pode ser
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

perpetuada por meio de diferentes gerações.

A compactação dos trechos de DNA metilados também gera dificuldade na hora da

transcrição. Dessa forma, as ilhas CpG não são transcritas nem traduzidas,
constituindo, assim, partes não codificantes do DNA.

Essas ilhas se localizam principalmente próximo do sítio de início

da transcrição de genes constitutivos. Por isso, não afetam o
funcionamento do organismo.

Nos eucariotos, ainda levando em consideração a regulação da transcrição, também

há as sequências reguladoras, bastante semelhantes aos operadores dos procariotos.
No entanto, nos eucariotos, essas sequências podem estar localizadas a milhares de
pares de base de distância do promotor. Dessa maneira, até mesmo aqueles enormes
pedaços de DNA não codificante – erroneamente chamado de “DNA lixo” – possuem
função.

Saiba mais
O DNA não codificante de uma região bastante afastada pode se dobrar sobre os genes, executando algum
tipo de regulação. Por esse e outros motivos, o termo “DNA lixo” vem caindo em desuso. Estamos a cada dia
entendendo melhor os detalhes e a complexidade do nosso material genético.

Até agora vimos alguns reguladores relacionados à transcrição de DNA, mas a

expressão gênica em eucariotos pode ser regulada em vários outros pontos. Eis
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

alguns deles:

biotech No transporte da proteína gerada

biotech Na tradução

biotech Na degradação do RNAm

biotech No processamento pós-transcricional

No processamento pós-traducional
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

biotech

biotech Na degradação

Splicing alternativo
Como todos sabemos, os eucariotos são organismos muito complexos com milhares
de interações diferentes. Todos os dias, os cientistas descobrem novos conceitos e
novas formas de regulação genética.

Por isso, vamos nos concentrar em algumas das regulamentações mais relevantes,
como splicing alternativo e maturação de RNAm no nível de processamento pós-
transcricional, além de miRNAs (microRNAs) e siRNAs (small interference RNA) recém-
descobertas que levam à degradação do mRNA. Nós já estudamos o porquê de as
células, ainda que contenham exatamente o mesmo DNA, possuírem diferentes
especializações.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Mas ainda falta entender a proporção de DNA codificante e não

codificante. Temos apenas 2% de DNA codificante. Será que ele é
suficiente para dar conta de toda complexidade de um organismo
multicelular?

Já vimos que parte do DNA não codificante é muito importante para a regulação, além
de ser estruturalmente relevante, pois define a forma e os espaçamentos entre as
regiões gênicas. Sobre a parte codificante, porém, resta esta questão: por que apenas
2%?

Uma das chaves para entender por que o DNA codificador é tão pequeno é o splicing
alternativo. Cada célula possui um padrão de splicing, um conjunto de informações
sobre como ela realizará esse processamento que é dado de acordo com sua função
para produzir diferentes proteínas de um mesmo gene.

Após a transcrição de um gene, forma-se um pré-RNAm, que é processado por um

complexo de RNA e proteínas chamado spliceossomo. Dependendo do padrão de
splicing celular no momento da transcrição, alguns trechos do pré-RNAm serão
considerados éxons e outros, íntrons.

Conforme o padrão de splicing celular, os fragmentos de íntrons são removidos do pré-

RNAm. Já os fragmentos de éxons são unidos pelo spliceossomo, resultando em um
RNAm alternativo formado apenas a partir de éxons.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Os padrões de splicing celular variam de acordo com a função celular, resultando em

diferentes isoformas alternativas do mesmo RNAm. Vale ressaltar que cada isômero
terá uma função ou característica única.

Diferentes isoformas do RNAm.

Um mesmo gene pode dar origem a uma enorme quantidade de diferentes RNA
mensageiros e, por consequência, proteínas diferentes.

Desse modo, os eucariotos conseguem, com uma quantidade

relativamente baixa de genes codificantes, gerar um número muito
elevado de proteínas distintas.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Os trechos que serão considerados éxons ou íntrons também podem ser regulados
por repressores ou ativadores do splicing. Além do splicing alternativo, o pré-RNAm
precisa ser processado para poder sair do núcleo e chegar ao ribossomo onde será
traduzido. O pré-RNAm passa por duas etapas:

filter_1 filter_2
Adição de um cap 5' criado pela ligação GMP metilado (monofosfato de
de nucleotídeos alterados. guanosina metilado) unido por uma
ligação trifosfato na extremidade 5' do
RNAm.

O cap 5' é essencial para que o RNAm maduro seja reconhecido e, em seguida,
exportado para o citoplasma. Uma vez fora do núcleo, ele é direcionado para o
ribossomo. O cap 5’ também possui um efeito protetor, impedindo a degradação do
RNAm.

Saiba mais

A palavra cap significa chapéu ou capacete; portanto o cap 5’ seria de fato um capacete que protege o RNAm
da degradação e perda de informação por ação de ribonucleases e fosfatases. Ele ainda direciona o RNAm
para fora do núcleo celular para realizar o processo de tradução.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

A segunda etapa no processamento do RNAm é a adição de uma cauda chamada

"poli-A" à extremidade 3' do RNA. A cauda é assim chamada porque consiste em 80 a
250 resíduos de adenina. Ela também serve para proteger o RNAm da degradação
enzimática ao longo de seu movimento em direção ao ribossomo, enquanto a cauda
poli-A é clivada por endonucleases quando o RNAm encontra o ribossomo.

Quando o cap 5' e a cauda poli-A são adicionados, o RNAm se torna maduro e pode
ser traduzido pelos ribossomos no citoplasma. Esse processo é regulado pela
remoção de um desses aditivos (cap 5’ ou cauda poli-A).

Se a célula não precisa mais de determinada proteína, sinais regulatórios são enviados
ao núcleo, de onde são removidos. O RNAm agora "imaturo" é degradado (processo
conhecido como regulação pós-transcricional).

Processamento do RNAm.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

video_library Splicing alternativo

Confira agora alguns aspectos sobre este assunto.

Regulação genética por miRNA e siRNA e

pós-traducionais

miRNA
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Os miRNAs apresentam cerca de 19 a 25pb (pares de base). Endógenos, eles são

formados a partir do pareamento imperfeito de uma fita dupla de RNA, o pri-miRNA.
Esse pareamento gera uma estrutura em forma de grampo de cabelo (hairpin).

O pri-miRNA é clivado por uma endonuclease chamada Drosha

(endonucleases são proteínas que cortam a fita de RNA ou DNA
de forma precisa), formando o pré-miRNA. Nesse processo,
ocorre o alinhamento das porções terminais do hairping, o que
permite a saída do núcleo.

No citoplasma, o pre-miRNA é clivado por outra endonuclease – dessa vez, uma da

classe Dicer, que remove o loop do hairpin. Resta agora apenas a sequência de fita
dupla de RNA (double stranded RNA, conhecido como ds-miRNA).

A fita dupla de miRNA passa por um complexo proteico chamado miRISC, que
seleciona uma das duas fitas para atuar como regulador (miRNA maduro). Apesar de
tal mecanismo não ter sido completamente elucidado, os cientistas compreendem
que a fita escolhida deve ter afinidade com a sequência-alvo a ser regulada, mesmo
sabendo que o miRNA tem uma característica promíscua quanto aos seus alvos.

siRNA
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Eles são um pouco maiores, com cerca de 22 a 23pb. Os siRNA podem ser exógenos
(oriundos do RNA viral de fita dupla) ou endógenos (oriundos de retrotransposons),
sendo formados a partir de um pareamento perfeito de uma dsRNA sem a formação
prévia de um hairpin.

O dsRNA já está presente fora do núcleo celular e não sofre processamento pela
Drosha. No citoplasma, a Dicer cliva o dsRNA, formando, com isso, os fragmentos de
siRNA. O miRNA maduro e o siRNA podem regular a produção proteica de duas
formas:

Retrotransposons
Componentes genéticos com capacidade de autorreplicação, convertendo RNA em DNA. Os retrotransposons
estão presentes em eucariotos, embora sua possível origem seja viral. Ao longo da evolução, eles se
estabeleceram no genoma eucarionte.

filter_1 filter_2
Ligar-se ao RNAm, reprimindo a tradução Degradar o RNAm caso o pareamento de
por bloqueio físico e não deixando o bases seja completo.
ribossomo atuar.

Na maior parte das vezes, eles impedem a tradução.

21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Mecanismo simplificado de ação e formação do miRNA e siRNA.

Recentemente descobertos, o miRNA e o siRNA possuem um papel muito importante

no controle da expressão gênica em eucariotos.

Exemplo

Foram encontrados miRNA relacionados a diversos oncogenes, que são genes responsáveis por ações que
promovem a multiplicação celular. O silenciamento dessas proteínas pode auxiliar na prevenção de tumores
ou de desordens oriundas da quebra da homeostase mediada por tais oncogenes.

Os cientistas ainda estão trabalhando para entender melhor como eles funcionam,
embora suas aplicações médicas pareçam promissoras.

Exemplo
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Imagine uma pessoa cujo metabolismo seja alterado para produzir grandes quantidades de colesterol
endógeno. Ela pode ter muitos problemas de saúde causados ​pelo colesterol alto.

No futuro, será possível construir siRNAs específicos para inibir a expressão da HMG-
CoA redutase, principal enzima na síntese endógena de colesterol, abrindo a
possibilidade de uma nova terapia gênica. Diversos estudos vêm sendo realizados no
silenciamento de genes relacionados a câncer – e um ajuste da regulação dos
oncogenes pode ajudar a prevenir o câncer e ser uma terapia bastante promissora.

Regulações gênicas pós-traducionais

Por fim, existem as regulações gênicas pós-traducionais. Um dos exemplos é aquela
mediada pela quebra da estabilidade proteica, em que, por intermédio de um processo
interno, a ubiquitinação (adição de grupamentos ubiquitina a determinada proteína)
marca uma proteína para que ela seja levada até um complexo proteico chamado de
proteassoma e lá ser degradada.

Outra regulação pós-traducional relevante é a produção de uma proteína já ligada a um

repressor impedindo a sua atividade, como é o caso da tripsina. Para que essa
proteína venha a se tornar funcional, a célula precisa produzir ou expressar alguma
outra molécula capaz de remover tal repressor para que a tripsina cumpra a sua
função.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Falta pouco para atingir seus objetivos.

Vamos praticar alguns conceitos?

Questão 1

Alguns seres procariotos possuem um DNA muito mais extenso que o DNA dos
organismos eucariontes, mas o nível de complexidade de um ser unicelular é bem
menor. Como isso se explica?

O DNA dos procariotos possui apenas 2% de regiões codificantes, o

A
que explica seu maior tamanho.

O DNA dos eucariotos é menor, pois, apesar de serem organismos

B mais complexos, os RNAm são policistrônicos, o que os torna bem
menores.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

O DNA dos eucariotos é menor, porque o RNAm processado já

C passou por uma série de alterações que causam uma enorme
diversidade, expressando, assim, diferentes proteínas.

O DNA dos procariotos é maior por se tratar de organismos que

D
acumulam o DNA de células vizinhas, acumulando funções.

O DNA dos eucariotos é menor por eles serem organismos mais

E complexos. Por consequência, o RNAm também é menor por ser
mais processado.

Parabéns! A alternativa C está correta.

O paradoxo do valor C diz que, mesmo com uma quantidade bem inferior de pares
de bases, o DNA dos eucariotos é muito mais complexo graças ao processamento
que o RNAm recebe após a transcrição. Mecanismos como o splicing alternativo,
geram inúmeras variações para um mesmo trecho expresso.

Questão 2
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

A expressão gênica em eucariotos possui diferentes pontos de regulação, visando a

um ajuste fino em todos os processos devido à alta complexidade. Um desses
ajustes é a adição do cap 5’ e da cauda poli A. Em qual etapa da regulação esses
dois exemplos se encaixam?

A Pós-traducional

B Pós-transcricional

C Transcricional

D Traducional

E Replicação

Parabéns! A alternativa B está correta.

As adições do cap 5’ e da cauda poli A são modificações pós-transcricionais, pois

são realizadas após a transcrição completa no RNAm e se mostram necessárias
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

para o endereçamento dele para fora do núcleo. A não adição dessas porções
resulta na degradação do RNAm.

3 - Epigenética
Ao final deste módulo, você será capaz de identificar o conceito e as características da epigenética.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Conceitos iniciais
A genética é o estudo das funções e estruturas dos genes, das características
hereditárias e da variação dos seres vivos. Todas essas informações ficam
armazenadas nas moléculas de DNA.

Já a epigenética estuda as características que vão além dos genes. Por isso, ela
possui o prefixo “epi”, um derivado do radical grego que indica a posição de superior a
algo.

Essa ciência estuda como o comportamento das regulações do DNA influenciam a

sua expressão a fim de que traços fenotípicos sejam observados pela ação de fatores
externos ou ambientais, afetando a expressão gênica de forma reversível. A
compreensão da epigenética pode nos ajudar a estabelecer relações entre a forma
como vivemos e o surgimento de determinadas doenças.

Revendo nossos estudos, podemos formular uma dúvida: como

um neurônio sabe que deve ser um neurônio, e não um
osteoblasto, durante o desenvolvimento embrionário?

A resposta está nos fatores de transcrição específicos de cada linhagem celular que
fazem com que essas células se especializem em sua forma final, bem como nas
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

marcas epigenéticas do DNA. Essas marcas são características do material genético

que permitem ou não sua expressão, seja por metilação do DNA, modificações de
histonas (metilação ou acetilação) ou presença de mi e siRNA, que degradam o
RNAm.

A epigenética está acima dos genes: ela estuda as alterações na expressão gênica
que não alteram a estrutura primária da sequência de nucleotídeos. Além disso,
explora as modificações no DNA decorrentes da interação do indivíduo com o
ambiente.

Ambiente
O ambiente pode ser explicado pela forma como um indivíduo vive, do que ele se alimenta, quais são seus
hábitos e suas condições de moradia, entre outros exemplos.

video_library Conceitos iniciais da epigenética

Confira agora alguns aspectos sobre este assunto.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Epigenética, um exemplo prático

Vejamos como a epigenética funciona!

Exemplo

Um indivíduo fumante consome grandes quantidades de nicotina. O mecanismo de ação dela sobre o DNA
ainda não foi totalmente elucidado, mas acredita-se que, por causar grande estresse oxidativo no corpo, haja
maior produção de resíduos de metila e, por consequência, maior metilação do DNA. A fumaça do cigarro
também contém agentes oxidantes capazes de causar danos a macromoléculas celulares, ativando
leucócitos e plaquetas, o que contribui ainda mais para o estresse oxidativo. Por isso, o hábito de fumar e
ficar exposto a nicotina, por si só, é capaz de modificar o padrão de metilação em determinados genes, o
que, em longo prazo, pode auxiliar no desenvolvimento de algumas doenças.

Genes que, em condições normais, não estariam sendo expressos passam a sê-lo,
enquanto a homeostase celular é quebrada. Desse modo, genes que deveriam ser
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

expressos podem ficar reprimidos – e as consequências dessas modificações são

imprevisíveis.

Comentário

É difícil especificar todas as mudanças em nossos corpos causadas por determinada substância. Contamos,
afinal, com milhares de células diferentes a expressar proteínas diferentes. No entanto, a comunidade
científica trabalha incansavelmente para estudar as várias alterações genéticas causadas por alimentos,
comportamento, drogas e qualquer outro agente.

Ainda usando a nicotina como exemplo, sabemos que o cigarro é conhecido por ser
prejudicial à saúde. Estudos têm demonstrado que seu uso pode reduzir em cerca de
14 anos a expectativa de vida de fumantes adultos.

Considerando apenas os Estados Unidos,

os cigarros estão de alguma forma
associados a 400.000 mortes por ano.
As consequências do tabagismo incluem
câncer, doenças cardiovasculares e
respiratórias.

Muitas mulheres grávidas que continuam

a fumar durante a gravidez são a causa
evitável de morte infantil mais relevante.
O cigarro fumado pela mãe pode retardar
o desenvolvimento neurológico e
cardiopulmonar do embrião.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Essas crianças também apresentaram maior frequência de doenças respiratórias,

como a asma. No entanto, pesquisas recentes mostraram que as mães que fumam
não correm apenas o risco de desenvolver as doenças desencadeadas pela nicotina
em seus próprios filhos, mas também em seus netos, mesmo que suas filhas não
fumem. Além disso, alguns mecanismos epigenéticos foram identificados em filhos e
netos de fumantes.

Hereditariedade genética
Os conceitos sobre hereditariedade genética evoluíram com o passar dos anos. Não
apenas os genes são responsáveis por transmitir as informações dos pais para os
filhos. Os padrões epigenéticos também são fundamentais, podendo ser passados por
meio de gerações.

Marcações no DNA e nas histonas (acetilações e metilações) modificam o padrão de

expressão genética principalmente no período de desenvolvimento embrionário,
causando uma reprogramação gênica. No caso do cigarro, as alterações epigenéticas
podem ser causadas de uma forma direta no embrião por conta de substâncias
tóxicas que atravessem a placenta, embora também possam vir por herança de
padrões epigenéticos.

Atenção!
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

A fase gestacional e os primeiros meses de vida de um indivíduo são períodos importantes para a formação
de padrões epigenéticos.

Durante a formação do zigoto, o gameta masculino e o feminino (contendo 23

cromossomos cada) são combinados. Eles carregam as informações genéticas do pai
e da mãe. É formado então um zigoto, que se desenvolve para um embrião. Observe a
combinação:

Reprogramação das características epigenéticas.

Durante a fase adulta, na formação dos gametas, ocorre uma limpeza do padrão
epigenético seguida de uma reprogramação para a formação de um novo padrão que
será armazenado no gameta. Esse padrão pode ter características oriundas das
células-mãe, herdando características durante o processo.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

As modificações epigenéticas ocorrem não apenas pela exposição recorrente a

determinadas substâncias químicas, mas também devido a fatores ambientais e
comportamentais.

Saiba mais
Utilizando irmãos gêmeos univitelinos, um estudo com camundongos realizado por Waterland e Jirtle em
2010 mostrou que eles continham o mesmo material genético. Foi feito um experimento separando os dois
irmãos: um deles recebia lambidas e era limpo pela mãe, enquanto o outro ficava isolado, sem contato com
ela. Houve diferenças bastante significativas quando ambos se tornaram adultos. Foi observada uma
metilação do gene ASIP no camundongo sem afeto: ele desenvolvia uma pelugem com uma cor diferente,
mais amarelada, tinha mais propensão a desenvolver obesidade e era mais suscetíveis a doenças genéricas.

A hereditariedade dessas marcações pode ter relação com características evolutivas,

pois é possível extrapolar que, em uma família bem estruturada e em uma
comunidade saudável, os filhos irão nascer recebendo afeto e terão mais chances de
sobrevivência devido à forma com que seu DNA é expresso. Já indivíduos em
ambientes conturbados, sob estresse constante, tenderão a desenvolver doenças,
piorando sua qualidade de vida.

Todas essas questões intrigam a comunidade científica. Por conta disso, foram
realizados estudos em humanos a partir de uma das maiores catástrofes já ocorridas
na nossa história. O holocausto vivido na Segunda Guerra Mundial (1939-1945) deixou
marcas visíveis e invisíveis naqueles que sofreram o terror nazista, bem como em
seus filhos e netos.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

As marcas invisíveis aparecem nos cromossomos e representam uma espécie de

memória biológica do nosso organismo. Os sobreviventes do holocausto
frequentemente experimentam pesadelos, ansiedade, depressão, dificuldade de
ressocialização e outros distúrbios psicológicos.

Acredita-se que esses traumas sejam

internalizados e transmitidos durante a
fase de reprogramação genética da
formação dos gametas devido à
continuidade dos padrões epigenéticos,
já que os descendentes de guerra
tendem a ser mais suscetíveis ao
estresse e aos transtornos mentais. Esse
evento é conhecido como transmissão
transgeracional de trauma (TTT). O TTT
também é descrito na literatura que traz
relatos de pessoas abusadas, refugiados,
vítimas de tortura etc.

A compreensão do TTT trouxe avanços para a vida de muitas crianças e adultos que
vivenciaram eventos traumáticos, possibilitando o diagnóstico precoce e o tratamento
de sequelas pós-traumáticas como uma forma de medicina epigenética.

Atenção!
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Os mecanismos epigenéticos são maleáveis ​e podem ser alterados ao longo da vida, dependendo de fatores
químicos e socioambientais que oferecem perspectivas terapêuticas promissoras.

Várias outras associações epigenéticas foram testadas. Compreender o ajuste fino

desses mecanismos pode revolucionar a maneira como vemos a medicina e a
genética. É possível observar alguns exemplos de tais associações. Destacaremos
três deles:

Pessoas que sofrem de fome no início da vida têm menor risco de desenvolver
câncer colorretal.
Crianças que sofreram traumas frequentemente desenvolvem depressão quando
adultos devido a hipermetilação do gene NR3C1 (responsável pela expressão de
receptores ligados ao estresse).
Associações de metilação de DNA, que formam ilhas CpG em determinadas
regiões, são associadas à maior prevalência de diabetes tipo 2 e de obesidade
na população árabe.

A modificação desses padrões ou a terapia genética, seja com o uso de miRNA e

siRNA ou a edição genética pela técnica de CRISPR/Cas9, parecem muito
promissoras, mas ainda estão em fase de estudos preliminares. E ainda temos muitos
mistérios a desvendar.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Falta pouco para atingir seus objetivos.

21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Vamos praticar alguns conceitos?

Questão 1

A epigenética estuda como as alterações causadas no padrão de expressão gênica

modificam a vida de um organismo. Dentro desse contexto, quais alterações são
consideradas epigenéticas?

A Metilação do DNA, estresse e mutação.

B Ubiquitinação de proteínas, metilação e acetilação de histonas.

Metilação do DNA, metilação e acetilação de histonas e interferência

C
de miRNAs.

D Interferência de miRNAs, mutação e metilação do DNA.

21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

E Metilação do DNA, metilação e acetilação de histonas e

ubiquitinação.

Parabéns! A alternativa C está correta.

A metilação das citocinas presentes no DNA pode silenciar alguns trechos,

formando ilhas CpGs em que o DNA não é expresso. A metilação e a acetilação das
histonas permite um menor ou maior acesso da maquinaria transcricional devido à
compactação ou ao relaxamento da fita de DNA, respectivamente. Já a interferência
de miRNAs, que são capazes de degradar o RNAm, é capaz de impedir a tradução.
Esses três mecanismos são considerados regulações epigenéticas, já que são
reversíveis e não alteram as propriedades do DNA. Apesar de poder influenciar na
expressão, o estresse não é considerado uma alteração, e as mutações modificarão
o DNA de forma irreversível se forem perpetuadas.

Questão 2

Alguns padrões epigenéticos podem ser herdados, perpetuando para os filhos

características oriundas de um ambiente ou de condições que os pais viveram. Os
traumas da Segunda Guerra, por exemplo, levaram para uma nova geração algumas
doenças devido à mudança de um padrão de expressão gênica. Qual das afirmativas
a seguir explica da melhor forma o motivo da hereditariedade de padrões
epigenéticos?
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

O apagamento dos padrões epigenéticos ocorre logo antes da

formação dos gametas para que os gametas sejam isentos de
A
alterações prejudiciais; entretanto, algumas dessas marcações se
perpetuam na reprogramação e são passadas adiante.

O apagamento do material genético ocorre logo antes da formação

B do gameta para que seja formado um novo DNA, que vai se
desenvolver em um embrião saudável.

O apagamento dos padrões epigenéticos ocorre durante a formação

do gameta. A união dos gametas masculino e feminino gera uma
C
reprogramação capaz de formar um novo padrão epigenético, que
pode ser modificado por características externas durante a gravidez.

A reprogramação para a formação do gameta ocorre de forma que

D todas as características genéticas dos pais sejam passadas para os
filhos durante a união dos gametas.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

E O apagamento dos padrões epigenéticos ocorre logo antes da

formação do zigoto para que o zigoto seja isento de alterações
prejudiciais, mas algumas dessas marcações se perpetuam na
reprogramação e são passadas adiante.

Parabéns! A alternativa A está correta.

O apagamento dos padrões epigenéticos serve para limpar interferências externas

do DNA visando à formação de um gameta com material genético o mais fiel
possível, porém algumas dessas características resistem e são perpetuadas. As
influências oriundas das substâncias químicas e do ambiente durante a gravidez e
os primeiros meses não têm correlação com fatores hereditários, e sim com a
formação dos primeiros padrões epigenéticos do novo indivíduo que está sendo
formado.

Considerações finais
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

Aprendemos neste conteúdo alguns dos principais mecanismos de regulação da

expressão gênica do material genético nos organismos eucariontes e procariontes.
Vimos que existem estratégias em comum que sempre visam à longevidade celular e,
a depender do organismo, pontos de regulação mais ou menos complexos.

Por fim, concatenamos todos os conceitos aprendidos sobre os eucariotos para

termos uma noção sobre o que é a epigenética. Ela, afinal, é uma ciência recente que
estuda o comportamento de todos os componentes que influenciam o genoma e, por
consequência, a expressão gênica. Além disso, mostramos que certos padrões podem
ser hereditários, perpetuando uma adaptação de forma positiva ou negativa a
determinada condição.

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Para encerrar, ouça sobre o papel das regiões promotoras na expressão gênica.
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

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Cunha aborda o conceito de epigenética.

Referências
AL MUFTAH, W. A. et al. Epigenetic associations of type 2 diabetes and BMI in an arab
population. Clinical epigenetics. v. 8. n. 1. 2016.

ALBERTS, B. Molecular biology of the cell. Garland Publishing, 2018.

AMBROS, V. The functions of animal microRNAs. Nature. v. 431. n. 7006. 2004. p. 350-
355.

BAROUX, C.; RAISSIG, M. T.; GROSSNIKLAUS, U. Epigenetic regulation and

reprogramming during gamete formation in plants. Current opinion in genetics &
21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

development. v. 21. n. 2. 2011. p. 124-133.

BERNAL, A. J.; JIRTLE, R. L. Epigenomic disruption: the effects of early developmental

exposures. Birth defects research part A: clinical and molecular teratology. v. 88. n. 10.
2010. p. 938-944.

BORGES-OSÓRIO, M. R.; ROBINSON, W. M. Genética humana. 3. ed. São Paulo: Artmed

Editora, 2013.

COSTA, E. de B. O.; PACHECO, C. Epigenética: regulação da expressão gênica em nível

transcricional e suas implicações. Semina: Ciências Biológicas e da Saúde. v. 34. n. 2.
2013. p. 125-136.

DI, C. et al. Function, clinical application, and strategies of pre-mRNA splicing in

cancer. Cell death & differentiation. v. 26. n. 7. 2019. p. 1181-1194.

GANJU, A. et al. miRNA nanotherapeutics for cancer. Drug discovery today. v. 22. n. 2.
2017. p. 424-432.

GOULART, E. et al. 3D bioprinting of live spheroids derived from human induced

pluripotent stem cells sustain liver function and viability in vitro. Biofabrication. v. 12.
n. 1. 2019.

GRINDLEY, N. DF; REED, R. R. Transpositional recombination in prokaryotes. Annual

review of biochemistry. v. 54. n. 1. 1985. p. 863-896.

HARTL, D.; RUVOLO, M. Genetics. Jones & Bartlett Publishers, 2012.

21/09/2023, 11:50 Controle da expressão gênica

HICKMAN, A. B.; DYDA, F. Mechanisms of DNA transposition. Mobile DNA III. 2015. p.
529-553.

MELAS, P. A. et al. Genetic and epigenetic associations of MAOA and NR3C1 with
depression and childhood adversities. International journal of
neuropsychopharmacology. v. 16. n. 7. 2013. p. 1513-1528.

MERINO, E.; JENSEN, R. A.; YANOFSKY, C. Evolution of bacterial TRP operons and their
regulation. Current opinion in microbiology. v. 11. n. 2. 2008. p. 78-86.

PARFREY, L. W.; LAHR, D. J. G; KATZ, L. A. The dynamic nature of eukaryotic genomes.

Molecular biology and evolution. v. 25. n. 4. 2008. p. 787-794.

ZARET, K. S. Genetic programming of liver and pancreas progenitors: lessons for

stem-cell differentiation. Nature reviews genetics. v. 9. n. 5. 2008. p. 329-340.

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