Resposta Imune

Resposta imune inata e adaptativa

Propriedades gerais
 Conferir resistência;
 Gerar memória imunológica;
 Distinguir o self do não self (próprio do não próprio);
 Resposta contra agentes infecções que possam causar danos;
 Especificidade.
Resposta Imune Inata
Primeira linha de defesa contra as infecções, todas as células e moléculas já estão funcionais antes de encontrar o
microrganismo, antes mesmo que esse apareça. Acontece no primeiro momentos ou horas do primeiro contato.
Função: controlar a infecção antes que a imunidade adaptativa seja ativada.
 COMPONENTES:
Barreiras físicas e químicas: epitélio, agentes antimicrobianos da superfície, placa de Peyer, IgA na mucosa. A pele possui uma cama de
queratina que bloqueia a entrada de microrganismos
Células fagocíticas (fagócitos): neutrófilo e macrófago células que fazem fagocitose, primeira linha de defesa contra microrganismos que
atravessam a barreira epitelial.
Células dendríticas: elo entre imunidade inata e adaptativa, apresenta antígeno a LT, possui importante função infamatória.
Células NK: elimina células infectadas por patógenos intracelulares.
Proteínas SC: moléculas solúveis elimina mo que atigem a corrente sanguínea
Resposta Imune Adaptativa
Função: eliminar microrganismos que resistiram à imunidade inata. Melhora os mecanismos da imunidade inata. Tem capacidade de
reconhecer uma grande gama enorme de substâncias (diversidade) e promover respostas específicas, respostas especializadas para
determinado tipo de antígeno. Gera memória.
 COMPONENTES
Linfócito B: possuem receptores que reconhecem antígenos dos microrganismos e respondem produzindo anticorpos que neutraliza os
microrganismos, possui a capacidade de reconhecer diretamente antígenos.
Linfócito T (CD4 e CD8): possuem receptores em sua membrana que irão reconhecer antígenos através do complexo MHC-peptídeo
apresentados por uma célula apresentadora de antígeno (APC, célula dendrítica). Essa célula da resposta imune inata reconhece o MO
pelo PAMP’S ou DAMP’S, digere suas proteínas e expressam MHC-peptídeo, essas vão da circulação para os órgãos linfoide de
drenagem (linfonodos), onde se encontram linfócitos T virgens que reconhecem esse complexo e ativam a resposta. Esses linfócitos se
diferenciam em:
LT CD4 (T relp ou T auxiliar): são capazes de auxiliar na eliminação do antígeno através de vários mecanismos, como ativação de LB para
produção de anticorpos.
LT CD8 (LT citotóxico): capaz de matar células infectadas através da produção de perforinas e granzinas.
Imunidade inata x imunidade adaptativa

Possui receptores que reconhece LT e LB possui receptores

apenas estruturas presente em específicos capazes de reconhecer
céulas de patógenos: PAMP’S e diferentes ANTÍGENOS.
DAMP’S (padrões associados
dano)

Não
~es )há mudança na estrutura Possui receptores específicos de
linfócitos B (BCR) e LT (TCR)

Imunidade inata reconhece

Podem reconhecer o que é próprio,
apenas PAMP’S e DAMP’S
linfócitos reativos são
 Resposta imune inata
Receptores de reconhecimento padrão
São receptores capazes de reconhecer PAMP’S e DAMP’S. São capazes de identifica PAMPS (padrões moleculares associados a
patógeno) presentes apenas nos patógenos e que desencadeiam resposta. Diferentes microrganismos expressam diferentes PAMPS.
Exemplo de PAMPS: LPS, manose, RNA dupla fita, flagilina. E DAMPS (padrões moleculares associados ao dano), substâncias produzidas
em casos de infecção, lesão, queimadura. Exemplo de DAMPS: ATP, ácido nucleico, PTNs de choque térmico, PTNs de estresse.
As principais células que expressam esses receptores são fagócitos e células dendríticas.
 Receptor semelhante a Toll
Encontrados tanto na membrana celular quanto na membrana do endossomo, reconhecem PAMPS ou DAMPS. Ativa vias de sinalização
para expressão de genes para resposta inflamatória ou antiviral, dependendo do gene a ser expresso.

NF-KB (NF capa beta): gera resposta inflamatória, com produção de citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão endoteliais (E-seletina).
Levam a montagem da resposta inflamatória e estímulo da imunidade adaptativa (capaz de eliminar microrganismo que escaparam da
resposta inata).
IRFs (fator de resposta ao interferon): promove expressão de genes interferon tipo I  e , que promove na célula estado antiviral.
 Receptor NOD-like
Receptor localizado no citoplasma da célula e identifica partícula dos microrganismos
presentes no citoplasma PAMPS ou DAMPS e são ativados. Quando os identificam
formam oligômeros que são 2 receptores unidos + molécula adaptadora (ASC) +
caspase-1 (fica inativa no citoplasma, quando se liga a esse complexo se torna ativa)
ocorre formação do INFLAMASSOMO, extremamente importante para resposta
imune inflamatória. Caspase-1 cliva citocina pro IL-1 em IL-1 ativa, que quando ativa
gera inflamação aguda.
 Receptores semeçhantes a RIG: localizados no citoplasma reconhecem RNA viral
e produz interferon tipo 1  e , para resposta antiviral.
 Receptor de carboidrato: presente no fagócito auxilia a fagocitose.
Receptores de reconhecimento padrão
Receptor semelhante a Toll Membrana plasmática e endossomo
Ativa expressão de resp. inflamatória ou antiviral.
Receptor tipo NOD like Receptor de citoplasma
Expressa resp. inflamatória
Receptor tipo RIG Receptor de citoplasma
Expressa resp. antiviral
Receptor de carboidrato Presente no fagócito auxilia fagocitose

Células do Sistema Imune

Fagócitos
Primeira linha de defesa contra os microrganismos, incluem neutrófilo e macrófago. Funções: fagocitose, produção de citocinas,
recrutamento de células para locais da infecção, participam no reparo tecidual.
Neutrófilo (leucócito granuloso): célula sanguínea, não é encontrado em tecido saudável, ocorre rápida migração para local da infecção.
Macrófago: formado a partir do monócito presente no sangue que quando migra para o tecido é chamado macrófago. Funções:
 Realiza limpeza após a infecção;
 Fazem recrutamento de leucócitos para local da inflamação;
 Fazem vasodilatação de forma a ampliar a resposta;
 Servem como APC, reconhecem PAMPS ou DAMPS e apresenta a LT;
 Promove reparo tecidual angiogêsene (formação de novos vasos sanguíneos) e fribogênese síntese de matriz extracelular rica
em colágeno.
Podem ser ativados de diferentes maneiras:
Forma clássica: função microbicida e pró-inflamatória
Forma alternativa: função reparadora e anti-inflamatória.
FAGOCITOSE
Ocorre identificação do microrganismo através do receptor de padrões, e inicia a fagocitose pela internalização dos microrganismos
dentro do endossomo, depois esse funde ao lisossomo e forma fagolisossomo
onde começa a morte do microrganismo fagocitado, nele estão presentes
enzimas lisossômicas que matam o microrganismo. Ocorrem diversas
alterações para que o microrganismo seja eliminado. Enzimas presentes no
fagolisossomos que levam a morte dos microrganismos:
 Espécies reativas de oxigênio (ROS): atua na redução do oxigênio
molecular transformando em espécies reativas de oxigênio (ROS)
extremamente tóxica para MO
 Oxido nítrico: enzima oxido nuitrico sintetase produz oxido nítrico toxico e
mata MO. ROS + oxido nítrico = peroxinitrito tóxico para MO.
 Enzimas proteolíticas: neutrófilos e macrófagos produzem enzimas
proteolíticas nos fagolisossomos que destrom MO.
Células dendríticas
Na ausência de microrganismo a célula está em sua forma imatura, quando reconhece
PAMPS E DAMPS se diferencia em célula madura com grande capacidade para reconhecer
microrganismo. Função importante de APC para LT, presente na circulação, ao reconhecer
microrganismo o digere e expressam MHC-peptídeo em sua superfície, daí vão da circulação
para os órgãos linfoides secundários (linfonodos), onde se encontram linfócitos T virgens, a
célula dendrítica apresenta esse antígeno para LT para que ele comece uma resposta
contra esse antígeno.
Células NK
Realiza a resposta imune contra vírus intracelular e bactérias. Possuem a capacidade de matar células
infectadas ou danificadas, pela liberação de perforinas e granzinas. Perforinas irão formar poros na
membrana da célula e granzinas entram pelos poros formados e ativar caspases que levam a morte da
célula. Quando a ceula está infectada por vírus ocorre a diminuição da expressão de MHC de classe I, a
célula NK é capaz de reconhecer essa diminuição e levar a célula infectada a morte. Possuem outra
função também de ativar macrófago pela produção de interferon  (gama). Isso ocorre através dos
seguintes sinais, quando a via de sinalização para expressão do gene NF-NK produz citocinas entre elas
esta IL-12 que é produzida pelo macrófago e é capaz de ativar NK para a produção de interferon gama
necessário para aumentar a resposta do macrófago para a morte do microrganismo. É identificada no
sangue pela expressão de CD56 e ausência de marcador CD3 de célula T. Funções principais:
 Matar células infectadas;
 Produzir INF- que ativa macrófago para destruir microrganismo fagocitado
Sistema complemento
Consiste em várias proteínas plasmáticas inativas que ao serem ativadas oferecem importante papel para eliminação dos patógenos. São
três vias de ativação que de inicio são diferentes, mas o desfecho é
sempre o mesmo, uma proteína vai ativando a outra em forma de
cascata até a formação do MAC (complexo de ataque a membrana).
Via clássica: para sua ativação é necessário presença de
imunocomplexo (anticorpo + antígeno).
Via alternativa: ativado pela presença de microrganismo e
reconhecimento da estrutura microbiana pela proteína C3 mais
abundante e desencadeia a cascata.
Via das lectinas: ativada quando a presença de manose, ou seja, microrganismos que expressam manose.
Funções importantes dos fragmentos do complemento
C3a, C4a, C5a Estimula inflamação atraindo neutrófilo, atua como mediador
inflamatório.
C3b* Faz opsonização: favorecimento da fagocitose
C5b Inicia a formação do complexo de proteínas para formar MAC
e causar lise da membrana por desequilíbrio osmótico.
*o macrófago possui em sua membrana receptor para complemento que reconhece a proteína C3b ligada ao antígeno.
Mastócito
Presentes na pele e epitélio mucoso. Possui grânulos citoplasmáticos cheios de histamina, heparina e outros mediadores inflamatórios..
apresentam receptores de alta afinidade para anticorpo IgE. Quando ocorre a ligação antígeno/anticorpo = resulta na liberação dos
conteúdos dos grânulos para dentro do espaço extracelular levando a mudanças nos vasos sanguíneos que levam a inflamação.
Defesa contra: helmintos e outros microrganismos e sintomas das doenças alérgicas.
Resposta Inflamatória
Principal mecanismo da resposta imune inata para lidar com infecções e lesões teciduais. Essa resposta ocorre principalmente com
recrutamento de leucócitos.
Citocinas pró-inflamatórias mais importantes:
 TNF; IL-1 e IL-6.
TNF e IL-1: agem nas células endoteliais vasculares induzindo a expressão de moléculas de adesão que ocasionara no recrutamento de
leucócitos, estimulam a produção de quimiocinas. Para permitir que esse recrutamento ocorra. Essas citocinas podem ativar os
macrófagos e leucócitos, induzindo a produção de mais citocinas e quimiocinas.
TNF, IL-1 IL-6: agem no sistema nervoso induzindo síntese de prostaglandina induzindo a aumento da temperatura que melhora a respota
do hospedeiro a infecção e pode diminuir a atividade do microrganismo.
IL-1 e IL-6 induz o fígado a produzir proteínas de fase aguada secretadas no sangue
IL-6, IL-1, TNF: agem na medula óssea para aumentar a produção de leucócitos.
 Excesso de resposta inflamatória
TNF: inibe a contratilidade miocardia reduzindo a pressão sanguínea
TNF: prejuízo nas propriedades anticoagulantes causando trombose
intravascular (adesão exacerbada de leucócitos causa trombo)
TNF: leva a fadiga muscular.
Recrutamento de leucócitos
Células do sistema imune inato reconhecem PAMPS OU
DAMPS, ativam vias de sinalização e produzem citocinas inflamatórias
e o macrófago faz fagocitose, as citocinas produzidas agem no
endotélio aumentando a expressão de moléculas de adesão como E-
selectina e aumento a expressão de ligantes para integrinas. No
leucócito presente na corrente sanguínea há o ligante de selectina que ao se aproximar da parede do vaso sanguíneo se liga a sectina,
mas essa é uma ligação fraca e ocorre o rolamento do leucócito pelo endotélio. No leucócito há a integrina que possui baixa afinidade para
o ligante de integrina na parede do vaso, então as quimicinas agem nas integrinas que de início estavam com ligação de baixa afinidade e
aumentam essa afinidade para ela se ligar ao ligante de integrina e formar uma ligação forte onde o leucócito não pode mais rolar então
ele se adere ao endotélio e irá ocorrer a diapedese do leucócito para começar a migrar para sitio da lesão e montar a resposta.
 IL-1 e TNF: induzem esse aumento na expressão de E-seletina, integrinas e quimiocinas.

Resposta viral
Quando há o reconhecimento de PAMPS e DAMPS e a expressão de genes, esses genes expressos levam a produção de IRFS
que leva a produção de interferons tipo I  e  pela célula, ele atua
na célula vizinha não infectada formando o estado antiviral de forma
que esse vírus não consiga se reproduzir no interior da célula vizinha.
Os INF se ligam a essa célula são ativadas vias de sinalização que pode
ser: 1. levam a expressão de PTN cinases que inibem a síntese
proteína viral inibindo transcrição e tradução viral; 2. produzem outras
proteínas que degradam o RNA viral; 3. produz GTPases que inibem a
expressão gênica viral e montagem do virion. O vírus não consegue se
replicar e estabelecer infecção.
Interferon tipo I: aumenta a citotoxidade das células NK e dos CTLs
CD8 e promove a diferenciação do LT imaturo em LT auxiliar Th1.
Interferon aumenta a quantidade de MHC de classe I formando
complexo peptídeo-MHC de classe I na superfície celular que os CTLs
podem ver e responder levando a morte e erradicação das infecções
virais.

Resposta Imune Adaptativa

 Montagem da resposta dos Linfócitos B e T
1. Reconhecimento do antígeno: ocorre através dos seus receptores. O LB reconhece diretamente o antígeno, O LT não faz o
reconhecimento direto é necessário a APC que faz o processamento do microrganismo, forma os antígenos em seu interior e
liga esses ao MHC que forma o complexo MHC-
peptídeo e o LT reconhece, após esse
reconhecimento ele é ativado.
2. Ativação do linfócito: primeiro ocorre a expansão clonal
que é a proliferação (multiplicação) dessa célula para
conseguir combater o antígeno. Diferenciação é a
transformação da célula em efetora, ou seja, capaz
de montar uma resposta.
3. Eliminação do antígeno: LB efetor é chamado
plasmócito que irá produzir anticorpos montando a
resposta humoral. LT efetor irá montar resposta
celular via LT CD4 que tem função de ativação de
macrófagos, células B e outras; e levar a inflamação,
ou LT CD8 que irá promover destruição das células
infectadas via perforinas e granzinas e ativação de macrófagos.
4. Contração da resposta (homeostasia): após a eliminação do antígeno, há a diminuição da resposta para voltar a homeostasia,
onde células efetoras irão sofrer apoptose e as células de memória irão sobreviver.
5. Memória: capacidade de identificar o antígeno em uma infecção repetida e responder de forma mais rápida e eficiente, as
células B e T possuem essa capacidade.
 Resposta humoral
Resposta produzida por LB através da produção de anticorpos pelos plasmócitos. Linfócito B mecanismo de defesa contra
microrganismos extracelulares e suas toxinas, reconhece antígenos de um microrganismo através de seus receptores específicos e
ocorre a ativação dessa célula com a produção dos anticorpos. Funções dos anticorpos: neutralizar microrganismos, opsonização (envolver
o microrganismo para facilitar a fagocitose assim como ocorre com o sistema complemento), pois o macrófago possui receptor para Fc
do anticorpo, para DAMPS e PAMPS e SC. Ativação do sistema de complemento que irá levar a inflamação, formação do MAC para lise
osmótica e fagocitose de bactérias revestidas por C3b. LB pode agir como apresentadora de antígeno para LT, esse se torna efetor e
ativa LB para produzir anticorpos contra antígenos proteicos..
LB: produzido na medula óssea. Local de maturação: medula óssea. IMPORTANTE:
 Capacidade de memória Linfócitos imaturos
vindos da medula óssea
Primeira infecção: Primeiro anticorpo a ser produzido é IgM, anticorpo de fase aguda indica que o paciente ou timo migram para
órgãos linfoides
está infectado ou teve uma infecção recente, em primeiro contato com o vírus são produzidos muito mais periféricos onde são
IgM que IgG, os anticorpos são produzidos em pequena quantidade, após a produção a contração da resposta ativados por antígenos
e restam as células de memória, que garante nossa imunidade duradoura para proliferar e se
diferenciar em célula
Segunda infecção: como é infecção repetida, as células que irão reconhecer o antígeno não serão virgens e efetora e de memória
sim essas células de memórias já geradas, assim a resposta será muito mais rápida e eficiente, pois há mais
células produzindo anticorpos e essas possuem a capacidade de trocar o anticorpo a ser produzido, ao invés de produzir IgM que indicaria
uma infecção recente, passa a produzir IgG que são os anticorpos de memória, significa que o paciente esta imune.
A resposta de LB a antígenos proteicos depende do sinal de ativação das células LTCD4. A secreção de IgG, IgA e IgE depense de LTCD4
 Isotipos
O primeiro anticorpo a ser produzido é a IgM, mas em uma segunda infecção dependendo das citocinas a serem secretadas teremos
anticorpos diferentes.
IgM: função de ativar via clássica do complemento.
IgG: quando secreta IFN-, realiza opsonização, ativação da via clássica do sistema
complemento, citotoxidade mediada por célula Nk, imunidade neonatal (anticorpo que
atravessa a placenta).
IgE: quando secreta IL-4, realiza resposta a eosinófilos e hipersensibilidade mediada por
mastócitos.
IgA: anticorpo relacionado a imunidade de mucosa.

Resposta celular
Resposta contra microrganismos intracelulares, o linfócito T não consegue reconhecer o antígeno de forma direta precisa da APC.
LT: produzidos na medula óssea, migram e amadurecem no timo.
 LT CD4 (LT auxiliar, T relp)
Produzem citocinas que ativam outras células para eliminação do antígeno.
Th1: recebe esse nome quando produz a citocina IFN-, pois ele monta uma resposta caracterizada por produção desse INF- para
ativar macrófago (destruição por ROS, oxido nítrico) e destruir patógenos intracelulares e IFN também produz IgG pelo LB. Respostas
descontroladas pode estar relacionadas a doenças autoimunes
Th2: quando produz citocinas como IL-4, IL-5, IL-13, monta resposta que ativa mastócito e eosinofilos importantes para eliminação de
helmintos; a citocina IL-4 produzida estimula a mudança de fase do anticorpo para IgE, essas citocinas ativam via alternativa do
macrófago que realizar reparo. Essa resposta também tem papel nas doenças alérgicas. Ativação clássica de macrófago ocorre para
gerar resposta inflamatória e morte microbicida de patógenos.
Th17: quando há produção de IL-17ª, IL-17F, IL-22, importantes para inflamação com recrutamento de monócitos e neutrófilos para
resposta contra bactérias extracelular e fungos, resposta associadas também autoimunidade.
 LT CD8
Responsável por eliminar as células infectadas por antígeno intracelular, quando o LT CD8 reconhece o antígeno via MHC pela APC na
membrana da célula infectada ele libera grânulos que são as perforinas
que fazem poros na membrana da célula e granzinas entram e ativam
caspases para a destruição dessa célula alvo.

Estímulo a resposta imune adaptativa

A resposta imune inata fornece 2 sinais que atuam para

estimular a proliferação e diferenciação de LB e LT específicos para
antígeno. O primeiro sendo o antígeno e o segundo sendo moléculas que
são produzidas durante as respostas imunes inatas aos microrganismos
ou células lesionadas

Primeiro sinal: necessidade de antígeno

Segundo sinal: necessidade de estímulos adicionais disparados pelas reações dos sistema
imune inato a microrganismo, esses sinais incluem coestimuladores para LT, citocinas para
LT e LB, produtos da quebra do complemento para LB. Garante que ocorrerá ativação da
resposta adaptativa apenas quando a infecção danosa e não quando linfócitos
reconhecem próprio antígeno.
Controle da resposta imune inata
As respostas imunes inatas são reguladas por mecanismos inibitórios que limitam o dano
potencial ao tecido.
A IL-10 é uma citocina produzida por macrófago e células dendríticas e inibida pelas mesmas, inibe a produção de varias citocinas
inflamatórias como IL-12, IL-1 e TNF. Inibe a resposta de macrófago sendo um mecanismo de retroalimentação negativa

Órgãos Linfoides
São classificados em órgãos linfoides primários ou geradores e órgãos linfoides secundários ou periféricos.
Geradores: medula óssea e timo, realizam a maturação de LB e LT respectivamente.
Periféricos: LB parcialmente maduro na medula óssea entra na circulação e chega aos órgãos periféricos, principalmente baço, LT
amadurece no timo e povoam órgãos periféricos como os linfonodos.
Medula óssea
Local de geração da maioria das células hematopoiéticas, hemácias, gtanulócitos e monócitos e realiza a maturação de LB. Quando ocorre
dano na medula a produção de novas células sanguíneas ocorre no fígado e baço locais de hematopoiese extramedular. A proliferação e
maturação das células são estimuladas por citocinas.
Guarda células B e T de memória
 Doença de Bruton: não há maturação de LB. Não produz anticorpo.
Timo
Órgão linfoide primário, realiza a maturação de LT. IL-7 é importante para desenvolvimento de LT. Possui vasos linfáticos que drenam
para os linfonodos.
 Síndrome DiGeorge: deficiência de LT por não ter o timo desenvolvido, não acontece assim a maturação de LT.
Sistema Linfático
Vasos especializados que realizam a drenagem de fluidos dos tecidos para os linfonodos. É constituído da drenagem do líquido intersticial:
LINFA. O sistema linfático coleta antígenos microbianos das infecções que são identificados por APC e drenam para os linfonodos para
inicio da resposta imune adaptativa.
Linfonodos
Orgaos linfoides secundários que iniciam a resposta imune adaptativa. São encontrados ao longo do corpo. As células B e T são separadas
por sitio dentro dos linfonodos.
Baço
Tem a função de remover células sanguíneas velhas e danificadas e imunocomplexos e microrganismos opsonizados da circulação. É capaz
de iniciar a resposta imune adaptativas a antígenos vindos do sangue.
Polpa vermelha: vasculares cheios de sangue, contem macrófagos que remove microrganismos.
Polpa branca: rica em linfócitos.
 Sítio de resposta a bactérias capsuladas.

Antígeno e Anticorpo
Os anticorpos são diversos e específicos em suas habilidades de reconhecer estruturas moleculares estranhas e são mediadores da
resposta humoral contra todos microrganismos. Os antígenos se ligam a 3 classes de moléculas, MHC, anticorpo e receptor de antígeno
da célula T.
Sintetizados pela linhagem de linfócitos B, existentes de duas formas; anticorpos ligados a membrana na superfície de linfócitos B. que
funcionam como receptores de antígenos; e anticorpos secretados que neutralizam as toxinas , previne a entrada e espalhamento dos
patógenos e elimina os microrganismos.
 O reconhecimento do antígeno pelos anticorpos ligados à membrana nas células B imaturas ativa esses linfócitos a iniciarem uma
resposta imune humoral. As células B ativadas se diferenciam em plasmócitos que secretam anticorpos de mesma especificidade do
receptor do antígeno. As formas secretadas estoa presentes no plasma, secreções das mucosas e no fluido intersticial dos tecidos.
 Funções efetoras realizadas por anticorpos: neutralização dos microrganismos ou produtos microbianos tóxicos, stivação do sistema
complemento, opsonização dos patógenos para fagocitose aumentada, citotoxidade mediada por célula e dependente de anticorpo,
onde anticorpos tem como alvo células infectadas para lise por células da resposta imune inata, ativação de mastocitos mediada por
anticorpo para eliminação de parasitas.
Estrutura dos anticorpos
Todas as moléculas de anticorpo compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam marcante variabilidade
nas regiões onde os antígenos se ligam, essa capacidade permite que diferentes anticorpos se liguem a um grande numero de antígenos
estruturalmente diverso.
Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura simétrica do núcleo composta de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias
pesadas idênticas, por esse motivo as moléculas de anticorpos possuem pelo menos dois locais de ligação do antígeno.
Ambas as cadeias leve e pesada consistem em regiões variáveis de aminoterminal (V) que participam no reconhecimento do
antígeno e regiões carboxiterminais constantes (C); as regiões C das cadeias pesadas medeiam as funções efetoras.
Regiões variáveis: chamadas assim pela variação da sequencia de aminoácidos
entre os anticorpos produzidos por diferentes clones de LB.
Região V: local de ligação do antígeno, domínio VH (cadeia pesada) VL (cadeia leve).
Região C: distantes dos locais de ligação do antígeno e não participam do
reconhecimento do antígeno, essa região interagem com outras células do sistema
umune e medeiam as funções biológicas dos anticorpos.
Fab: formada por VL e CL pareados.
Fc: fragmentos cristalizáveis, na presença de enzima as ligações se dissociam e
formam fragmentos pequenos.
Dobra da IG (imunoglobulina): duas folhas beta-pregueadas adjacentes mantidas juntas por uma ponte dissulfeto.
A maioria das diferenças de sequência e variabilidade entre os diferentes anticorpos está confinada a três pequenos trechos na região
V da cadeia pesada e a três trechos na região V da cadeia leve. Estes segmentos da maior diversidade são conhecidos como regiões
hipervariáveis
CDRs: regiões de determinação de complementariedade, geram locais de ligação de antígenos
 Características Estruturais das Regiões Constantes do Anticorpo
As moléculas de anticorpo podem ser divididas em classes e subclasses distintas com base nas diferenças na estrutura das regiões C da
cadeia pesada. As classes de moléculas de anticorpo também são chamadas de isotipos e são nomeadas como IgA, IgD, IgE, IgG e IgM.
IgA: (dímero) imunidade de mucosa
IgD: Receptor de antígeno na célula B
IgE: Defesa contra parasitas helmiticos e hiperssensibiliadde mediada
IgG: Opsonização, ativação so complemento, citotoxidade mediada por célula e dependente de anticorpo, imunidade neonatal.
IgM: receptor de antígeno na célula LB imaturo, ativação do complemento.
Diferentes isótopos e subtipos realizam diferentes funções efetoras, isso ocorre
pois os isotipos e subtipos diferem em suas regiões C e assim onde eles se ligam e realizam
as funções efetoras. As moléculas de anticorpo são flexíveis, permitindo que elas se liguem a
diferentes antígenos. Cada anticorpo possui pelo menos dois locais de ligação do antígeno,
assim duas moléculas de antígeno podem se ligar uma única vez em uma superfície planar. A
flexibilidade é conferida pela região de dobradiça que permite a ligação a antígenos que estão
distantes.
Anticorpos secretados e associados à membrana diferem na sequência de aminoácidos da
porção carboxiterminal da região da cadeia pesada. Na forma secretada, encontrada no
sangue e em outros fluidos extracelulares, a porção carboxiterminal é hidrofílica. A forma ligada na membrana do anticorpo contém um
pedaço carboxiterminal que inclui dois segmentos: uma região transmembrana hidrofóbica α-helicoidal, seguida por uma porção carregada
positivamente na região intracelular justamembranar,
DUVIDA: Existe IgG de membrana?? Anticorpos monoclonais (pulei)
Maturação da célula B
Durante a maturação da célula B na medula óssea, ocorre a síntese de receptores da célula pré-B expressos na superfície.
Células B imaturas: produzem IgM de membrana
Célula B madura: expressam formas membranares de IgM e IgD
Esses receptores Ig presentes na membrana servem como receptores
da superfície celular que reconhecem antígenos e iniciam o processo de ativação
da célula B
Quando linfócitos B maduros são ativados pelos antígenos e outros estímulos, as células se diferenciam em células secretoras
de anticorpos (plasmócitos), uma mudança que ocorre é a produção aumentada da forma secretada de Ig em relação a forma
membranar.
Meia-vida dos anticorpos
É uma medida de quanto tempo esses anticorpos permanecem no sangue após a secreção pelas células B (ou após a
injeção, como no caso de um anticorpo administrado). A meia-vida é o tempo médio antes que o número de moléculas de anticorpo seja
reduzido à metade. A IgA circulante possui meia-vida de cerca de 3 dias, e a IgM circulante tem meia-vida de aproximadamente 4 dias.
Em contrapartida, as moléculas de IgG circulantes têm meia-vida de cerca de 21 a 28 dias. DÚVIDA: como funcionaria essa meia-vida no
COVID? A longa meia-vida da IgG é atribuída a habilidade de se ligar a um FcR chamado receptor Fc neonatal, envolvido no transporte da
Ig da circulação materna através da barreira placentária.
Ligação do antígeno ao anticorpo
Características de antígenos biológicos
Antígeno: qualquer substancia que pode ser especificamente ligada por uma molécula de anticorpo ou receptor de LT. Os anticorpos
podem reconhecer como antígenos praticamente todos os tipode de moléculas biológicas como simples metabólitos intermediários,
aç~ucares, lipídeos, e reconhecem também macromoléculas como carboidratos, fosfolipídios e proteínas. Já as células T reconhecem
principalmente peptídeos.
Imunógenos: moléculas capazes de estimular respostas imunes, anticorpos podem reconhecer todos os antígenos, mas somente
imunógenos são capazes de ativar linfócitos. Macromoléculas são efetivas para estimular os linfócitos B a iniciarem as respostas imunes
humorais, porque a ativação da célula B necessita que múltiplos receptores de antígenos sejam mantidos juntos.
Epítopo: porção do antígeno onde o anticorpo se liga. Macromoléculas, tais como proteínas, polissacarídios e ácidos nucleicos, normalmente
são muito maiores do que a região de ligação do antígeno de uma molécula de anticorpo. Dessa maneira, qualquer anticorpo se liga a
somente uma porção da macromolécula, que é chamada de determinante ou um epítopo. A presença de múltiplos determinantes idênticos
em um antígeno é referida como polivalência ou multivalência.

Ligação do antígeno
O reconhecimento do antígeno pelo anticorpo envolve ligação não covalente e reversível. Vários tipos de interações não
covalentes podem contribuir para a ligação do anticorpo ao antígeno, incluindo forças eletrostáticas, ligações de
hidrogênio, forças de van der Waals e interações hidrofóbicas. A importância de cada um desses depende das estruturas do local de
ligação de um anticorpo individual e de um determinante antigênico. A força da ligação entre um único local de combinação de um
anticorpo e um epítopo de um antígeno é chamada de afinidade do anticorpo. Pelo fato de a região de dobradiça dos anticorpos conferir
flexibilidade, um único anticorpo pode se ligar a um único antígeno multivalente em mais de um local de ligação.
Imunocomplexos: são formados quando anticorpos se ligam a antígenos, imunocomplexos presos no tecido podem iniciar uma reação
inflamatória e resultar em doença do imunocomplexo.
Características Relacionadas com o Reconhecimento do Antígeno
Especificidade: Os anticorpos podem ser específicos para os antígenos, diferenciando entre pequenas distinções na estrutura química. A
fina especificidade dos anticorpos se aplica ao reconhecimento de todas as classes de moléculas. Este alto grau de especificidade é
necessário para que anticorpos gerados em resposta aos antígenos de um microrganismo normalmente não reajam com as próprias
moléculas estruturalmente similares ou com os antígenos de outros microrganismos. Reação cruzada: anticorpos produzidos contra um
antígeno podem se ligar a um antígeno diferente, os anticorpos que são produzidos em resposta a um antígeno microbiano algumas vezes
têm reação cruzada com os próprios antígenos.
Diversidade: habilidade dos anticorpos de se ligarem especificamente a um grande numero de diferentes antígenos, a coleção total de
anticorpos com diferentes especificidades representa o repertório do anticorpo. As inúmeras variações nas estruturas estão
relancionadsas as regiões hipervariáveis de ligação do antígeno nas cadeias pesadas e leves.
Funções efetoras
Muitas das funções efetoras das imunoglobulinas são mediadas pelas porções Fc das moléculas, e os isotipos dos anticorpos que diferem
nestas regiões Fc realizam funções distintas. Para realizar essas funções efetoras os anticorpos necessitam se ligar a uma porção Fc
de outras proteínas plasmáticas, por exemplo, IgG recobre microrganismo tornando-o alvo da fagocitose por macrófagos e neutrófilos,
pois a IgG se liga através da região Fc aos FcRs específicos de cadeia pesada expressos em neutrófilos e macrófagos.
 As funções efetoras dos anticorpos so são iniciadas quando as moléculas de Ig se ligam a anticorpos e não por Ig livres.
 Mudanças nos isotipos dos anticorpos durante as respostas imunes humorais influenciam as respostas para erradicar
antígenos. Após o antígeno estimular as células B elas produzem isotipos simultâneos IgM e IgD que agem como receptores de
membrana para antígenos. Dependendo do estimulo (diferentes interleucinas, por exemplo) ao qual a célula B sofre ela pode
trocar o isotipo a ser produzido pela célula B.
 As regiões C da cadeia pesada dos anticorpos também determinam a distribuição tecidual das moléculas de anticorpos.

Desenvolvimento de Linfócitos e Rearranjo de Genes

A maturação dos linfócitos B e T envolve uma série de eventos que ocorrem nos órgãos linfoides geradores. O desenvolvimento de
ambos os linfócitos envolvem as etapas a seguir
 Proliferação de progenitoras e células imaturas comprometidas em estágios iniciais específicos do desenvolvimento, proporcionando
um grande reservatório de células capazes de gerar linfócitos úteis.
Rearranjo sequencial e ordenado dos genes dos receptores de antígenos e a expressão de proteínas dos receptores de antígenos.
Eventos de seleção que preservam as células que produziram proteínas receptoras de antígeno funcionais e eliminam células
potencialmente perigosas que reconhecem fortemente antígenos próprios. Esses pontos de controle durante o desenvolvimento
asseguram o amadurecimento dos linfócitos que expressam os receptores funcionais com especificidades úteis e sua entrada no
sistema imune periférico.
Diferenciação das células B e T em subpopulações funcionalmente e fenotipicamente distintas
Células-tronco pluripotentes no fígado fetal e na medula óssea, conhecidas como células-tronco hematopoéticas (CTH), dão origem a
todas as linhagens de células sanguíneas, incluindo linfócitos, dando origem a diferentes
linhagens B e T. O comprometimento com a linhagem B ou T depende das instruções recebidas
de vários receptores de superfície celular, que induzem reguladores de transcrição específicos
que levam um progenitor linfoide comum a assumir, de modo específico, o destino de uma célula
B ou uma célula T.
Durante o desenvolvimento das células B e T, as células progenitoras comprometidas
proliferam-se, primeiramente, em resposta às citocinas e, posteriormente, em resposta a
sinais gerados por um pré-receptor de antígeno. .
A proliferação garante que um reservatório suficientemente grande de células progenitoras
seja gerado para eventualmente proporcionar um repertório altamente diverso de linfócitos
maduros específicos para antígenos.
 IL-7 é necessária para a proliferação dos progenitores das células T., produzida na
medula óssea por células epiteliais e células do timo.
 IL-15 necessária para desenvolvimento de células NK.
Rearranjo dos genes dos receptores de antígeno
O rearranjo dos genes dos receptores de antígenos é um evento-chave no desenvolvimento de linfócitos que é responsável
pela geração de um repertório diverso. Cada clone de linfócitos B ou T produz um receptor de antígeno com uma estrutura única de
ligação a antígenos. Os genes de receptores de antígenos funcionais são produzidos nas células B imaturas na medula óssea e nas células
T imaturas no timo por um processo de rearranjo gênico, que é capaz de gerar uma grande quantidade de éxons que codificam regiões
variáveis usando uma fração relativamente pequena do genoma.
A produção dos receptores de antígenos não depende da presença de antígeno: diversos receptores de antígenos são gerados
e expressos antes do contato com o antígeno.
Processo de seleção para a montagem de LB e LT
O processo de desenvolvimento de linfócitos contém numerosas etapas intrínsecas, denominadas pontos de controle, nas quais
as células em desenvolvimento são testadas e somente continuam a amadurecer se a etapa anterior do processo tiver sido concluída de
maneira eficaz. Esses requisitos garantem que apenas linfócitos que tenham concluído de modo eficaz os processos de rearranjo do
fene do receptor do antígeno, os que sejam funcionais sejam selecionados para amadurecer.
Esses processos servem para eliminar linfócitos autorreativos potencialmente nocivos e que possam comprometer o
desenvolvimento da linhagem.
As células B e T em desenvolvimento expressam receptores de antígenos completos e são selecionadas para a sobrevivência
com base no que esses receptores podem ou não reconhecer. Os linfócitos cuja passagem pelo ponto de controle tenha sido bem-
sucedida seguem ao rearranjo e expressão de genes que codificam a segunda cadeia do BCR ou TCR e expressam o receptor de
antígeno completo enquanto ainda estão imaturos.
 Seleção positiva: facilita a sobrevivência de linfócitos potencialmente uteis e este evento de desenvolvimento esta
ligado ao comprometimento da linhagem. Seleção positiva garante maturação de LT e LB que conseguem reconhecer
moléculas de MHC próprias.
LT maduros possuem receptores CD8 (que reconhece MHC classe I) e CD4 (que reconhece MHC classe II)
 Seleção negativa: processo que elimina ou altera os linfócitos em desenvolvimento cujos receptores de antígenos se
ligam fortemente a antígenos próprios presentes nos órgãos linfoides geradores.
Deleção clonal: células T em desenvolvimento com defeito são eliminadas por apoptose
 Edição de receptor: células B imaturas altamente autorreativas podem ser induzidas a realizar rearranjos de genes
nas Ig.
Desenvolvimento de Linfócito B
Os principais eventos durante a maturação dos linfócitos B são:
 Rearranjo de genes de Ig em ordem precisa
 Seleção e proliferação de células B em desenvolvimento.
Antes do nascimento os linfócitos B se desenvolviam a partir de precursores comprometidos no fígado fetal, após o
nascimento as células B são geradas na medula óssea. Os linfócitos B imaturos expressão moléculas de IgM ligadas a membrana
e deixam a medula óssea para continuar a amadurecer no baço, onde as células B foliculares expressão IgM e Ig na superfície
da célula, sendo capazes de responder a antígenos estranhos.
Célula pró-B: não produzem Ig, expressam moléculas
de superfícies como CD19 e CD10, nessa fase ocorre
rearranjo de genes para a diferenciação da célula em
pré-B.
Célula pré-B: formação do pré-BCR, a expressão
desse, é o primeiro ponto de controle na maturação
de células B
Células B imaturas: nesse estagio produz uma IgM
completa, essas moléculas de superfície funcionam
como receptores específicos para antígenos Em
células que não são fortemente autorreativas, o BCR
emite sinais que mantêm as células B vivas. As células
B imaturas que não são altamente autorreativas
deixam a medula óssea e completam sua maturação no baço antes de migrar para outros órgãos linfoides periféricos.
Células B maduras: formam subgrupos distintos de células B a partir de diferentes progenitores.
 Fígado fetal: gera células B-1
 Medula óssea, com maturação no baço: células B-2 folicular; e célula B-2 da zona marginal.
 Células B foliculares: a maioria das células B maduras pertence ao subgrupo de células B foliculares e produz IgD além de IgM, a
expressão dessas Ig acompanha a capacidade de recircular e a aquisição de competência funcional. Recircular pois migra de um
órgão linfoide para outro.
 Celulas B marginais e da zona B-1: As células B-1 secretam espontaneamente anticorpos IgM que frequentemente reagem a
lipídios e polissacarídios microbianos, assim como lipídios oxidados produzidos por peroxidação lipídica As células B-1 contribuem
para a produção rápida de anticorpos contra microrganismos em tecidos particulares, tais como o peritônio. Nas mucosas,
metade das células secretoras de IgA na lâmina própria pode ser derivada de células B-1.
As células da zona B marginal estão localizadas nas proximidades do seio marginal no baço e são semelhantes às células B-1 em
relação à sua diversidade limitada e sua capacidade de responder a antígenos polissacarídios e gerar anticorpos naturais. As
células B da zona marginal expressam IgM e o correceptor CD21. Podem ser encontradas no baço e nos linfonodos. As células
da zona B marginal respondem muito rapidamente a microrganismos transportados pelo sangue e diferenciam-se em
plasmócitos secretores de IgM de vida curta.