TRATAMENTO DE HIPERCROMIA PÓS-INFLAMATÓRIA COM DIFERENTES FORMULAÇÕES

CLAREADORAS DANIELI DÜRKS GONCHOROSKI 1 GIANE MÁRCIA CÔRREA 2 1. Acadêmica do

uurso de Farmácia da UNIJUÍ. 2. Docente do curso de Farmácia e responsável Técnica da
Farmácia Escola da UNIJUÍ, Departamento de Ciências da Saúde, Universidade Regional do
Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul, UNIJUÍ, Rua do Comércio, 3000, 98700-000, Ijuí - RS.
Autor responsável (G.M. Corrêa) E-mail: [email protected] INTRODUÇÃO A finalidade
do emprego de fármacos sobre a pele pode ter o intuito de preservar suas características
naturais, através de uma ação curativa ou, então, a modificação da mesma, a fim de atender a
apelos estéticos. 8 Um fator de preocupação e responsável pelas diferenças de tonalidades da
pele são as discromias, que podem ser re presentadas por manchas mais claras (hipocromias)
ou mais escuras (hipercromias) do que a coloração da pele normal e produzem, na sua
maioria, um resultado estético desagradá vel. As hipercromias são desordens de pigmentação
que tem origem numa produção exagerada de melanina. Essas man chas podem surgir devido
a fatores como envelhecimento, alterações hormonais, inflamações, alergias e exposição solar,
dentre outros. Várias substâncias são utilizadas no tratamento de hiper cromias, tanto
sozinhas, quanto em associações. Pode-se citar, por exemplo, a hidroquinona, o ácido glicólico,
o ácido reti nóico e o ácido kójico como agentes despigmentantes de rele vância, tendo dessa
maneira suas ações clareadoras avaliadas no tratamento de uma hipercromia pós-inflamatória.
Para melhor entender estas desordens da coloração cu tânea faz-se necessário retomar alguns
tópicos da anatomo fisiologia da pele. A pele A pele é o maior órgão do corpo humano
correspon dendo à cerca de 5% do seu peso total. Funcionalmente age como um envoltório de
proteção ao meio externo controlan do a perda de fluidos corporais, evitando a penetração de
substâncias estranhas e nocivas ao organismo, atuando assim como uma capa protetora e uma
barreira impermeável a muitas substâncias. 21, 22 A pele é dividida em três camadas com
funções distintas. A mais externa e principal barreira de defesa é a epiderme; a intermediária e
vascularizada é conhecida como derme; e a mais profunda, constituída de tecido gorduroso, a
hipoder me. A epiderme é constituída de um epitélio multiestratifica do composto por células
de Malpighi (germinativas) que apre sentam atividades específicas em suas diferentes camadas
e o estrato córneo. A síntese de lipídios e de proteínas (queratini zação) ocorre na camada
basal, enquanto que na camada espinosa encontram-se os desmossomas, estruturas responsá
veis pela estabilidade da epiderme contra distorções mecâni cas e os queratinócitos, células
fundamentais para a colora ção da pele. 84 Infarma, v.17, nº 3/4, 2005 As células da camada
granulosa contêm grânulos de que ratohialina que são precursores da queratina do estrato cór
neo. Este, por sua vez representa o fim do processo de quera tinização e regula as
transferências de substâncias químicas e agentes infecciosos na derme e previne a perda
rápida de água da epiderme para o ambiente. Encontram-se também as célu las de Langerhans
que constituem um importante componen te de defesa imunológica da pele (sistema
monócito-macrofá gico) e os melanócitos, células especializadas na produção de pigmentos.
13, 18, 22 A derme apresenta-se como uma estrutura resistente e elástica, devido às fibras
colágenas, elásticas e reticulínicas que a compõe. Contém anexos cutâneos dos tipos córneos
(pêlos e unhas) e glandulares (glândulas sebáceas e sudoríparas), bem como nervos e
terminações nervosas. Representa a segunda linha de proteção contra traumatismos e é
responsável pela irrigação sanguínea da epiderme, auxiliando nas funções de termorregulação
e percepção do ambiente. 10, 13, 22, 23 Já a hipoderme, a camada mais profunda da pele, con
siste basicamente em uma estrutura adiposa cercada de septos fibrosos por onde transcorrem
vasos e nervos cutâneos de maior volume. Fundamentalmente, a hipoderme desempenha fun
ções de reservatório nutritivo, conservação da temperatura corporal e proteção mecânica do
organismo contra pressões e traumatismos externos. 18, 22 Um funcionamento eficiente e de
forma harmônica das estruturas que compõe a pele garante saúde ao órgão e permi te que
este possa desempenhar suas múltiplas funções de for ma adequada propiciando uma boa
aparência ao indivíduo.10 A melanina e a cor da pele A coloração da pele é um fator de grande
relevância na busca de uma aparência saudável e consiste em uma combi nação de vários
fatores que vão desde a condição do estrato córneo até a quantidade de pigmentos existentes.
As células epidérmicas e dérmicas fornecem um tom natural branco ou amarelo de acordo
com sua espessura, enquanto que os vasos sanguíneos contribuem com a coloração de acordo
com o número, estado de dilatação, sua proximidade com a superfí cie da pele e grau de
oxigenação fornecendo um tom roxo a azulado devido à hemoglobina. Já os carotenóides
amarelos presentes na hipoderme também contribuem para a forma ção da cor, mas esta
depende principalmente da melanina sintetizada. 6, 18, 22, 23 Derivada do grego melas
(preto), a melanina se constitui como um polímero protéico originado da oxidação da tirosi na
pela enzima tirosinase para a diidroxifenilanina (DOPA) dentro de células especializadas
denominadas melanócitos. Neste processo são formados dois tipos de melanina; as eume
laninas que se constituem em um grupo homogêneo de pig mentos pardos, insolúveis,
resultantes da polimerização oxi dativa de compostos indólicos derivados da DOPA e as feome
laninas, correspondentes a um grupo heterogêneo de pigmen tos pardos avermelhados,
solúveis em meio alcalino, constitu ídas por benzotiazidas e benzotiozóis (derivados da cisteinil
dopa).6, 22, 23 A rota biossintética da melanina (figura 1), no interior dos melanossomas, inicia
com a tirosina, um aminoácido que ser ve de substrato para a enzima tirosinase que
primeiramente a oxida e a converte em 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) se guido da
desidrogenação da DOPA em dopaquinona. A con versão da dopaquinona em eumelamina
implica em uma sé rie de reações de oxidação e ciclização sucessivas que origi nam o indol-5-6-
quinona, precursor mais próximo desse pig mento. A formação das feomelaninas apresenta
um desvio da via metabólica precedente, interagindo com a cisteína for mando 5-S e 2-S-
cisteinildopa.6, 22, 23 Figura 1: Esquema simplificado da biossíntese da melanina 23 Após a
produção, a melanina, dentro dos melanosso mas, é transferida aos queratinócitos adjacentes
através dos dendritos presentes nos melanócitos, onde será transportada e degradada (figura
2). 6, 22, 23 Essa transferência da melanina é mediada pela adenilciclase e pode ocorrer por
três mecanis mos distintos: processo de citofagocitose da extremidade den drítica do
melanócito pelo queratinócito; migração direta dos melanossomas do citoplasma ao
queratinócito e; liberação dos melanossomas no espaço extracelular e sua incorporação ao
queratinócitos. 22 Figura 2. Seção transversal da pele normalmente pigmentada e relação
esquemática entre melanócitos e queratinócitos 5 Dessa forma, a pigmentação da pele
depende da natu reza química da melanina, da atividade da tirosinase nos me lanócitos e da
transferência da melanina aos queratinócitos vizinhos. 12, 18 Tanto Fitzpatrick & Mosher 6
quanto Wilkinson & Moore 23 classificam a cor natural da pele como constitutiva, ou seja,
controlada por fatores genéticos que atuam em todas as etapas da melanogênese e fornecem
características especí ficas aos melanossomas através dos genes de pigmentação, ou então
facultativa, a qual depende da exposição ao sol, proces so de envelhecimento e influências
hormonais. O ACTH (hormônio adrenocorticotrófico), LPH (lipo trofina) e em especial o MSH
(hormônio melanócito estimu lante) influenciam na pigmentação cutânea do homem e ou tros
mamíferos. Este último é um hormônio hipofisiário que induz a melanização devido ao
aumento do número de mela nócitos e queratinócitos, estimula a produção de melanosso
mas, sua migração e transferência aos queratinócitos. Os hor mônios sexuais, estrógenos e
progesterona, promovem hiper pigmentação do rosto, genitais e aréola mamária pelo aumen
to do número de melanócitos ativos. 12, 22, 23 Os raios UVA promovem a oxidação dos
precursores incolores da melanina, em outras palavras, a fotoxidação da melanina pré-
existente através de uma pigmentação direta e imediata sem eritema. Já os raios UVB
promovem uma pig mentação indireta devido ao aumento do número de mela nócitos ativos e
estimulação da tirosinase, provocando erite ma actínico. Normalmente após 72 horas são
evidenciadas reações tardias através neossíntese de melanina e melanosso mas. 12, 22 A
produção aumentada de melanina em decorrência da estimulação direta ou indireta é uma
reação defensiva da pele a fim de proteger-se contra as agressões solares. Após a irradiação os
melanossomas se reagrupam em torno do nú cleo a fim de proteger o material genético da
célula e assim, além de promover a coloração da pele, pêlos e cabelos a melanina promove
fotoproteção, agindo como um filtro solar, difratando ou refletindo a radiação solar. 12, 18, 22
As desordens da coloração cutânea As discromias, patogenias caracterizadas por alteração da
cor natural da pele, diretamente relacionadas a distúrbios do sistema melanócitos,
apresentam-se de forma localizada, difusa, regional ou circunscrita no corpo. Essas desordens
pig mentarias, locais ou generalizadas são classificadas de acordo com a distribuição anômala
de melanina em acromias, hipo cromias e hipercromias. 2, 3,12, 16 Segundo Rescigno & Rubin
16 ainda pode-se encontrar discromias relativas à presença de outro pigmento de origem
interna ou externa. A hipocromia, também denominada hipopigmenta ção, hipomelanose ou
leucodermia caracteriza-se por man chas com um tom mais claro do que a pele do indivíduo,
causadas pela diminuição da melanina epidérmica, que de uma maneira geral resultam da
ausência de melanócitos e problemas na formação e transferências dos melanossomas para os
queratinócitos, o que leva a uma produção insuficien te de melanina. A hipocromia pode estar
relacionada também a falta de vitamina B. Já as acromias são manchas brancas de diferentes
formatos originadas da total ausência de melanina, sendo que quando estas se apresentam
envoltas por uma zona hiperpigmentada denominam-se leucomelanodermias.3, 6, 16 A
estimulação do melanócito por fatores internos ou externos leva a produção excessiva de
melanina epidérmica Infarma, v.17, nº 3/4, 2005 85 ou dérmica o que origina manchas
hipercrômicas. Estas hi percromias, hiperpigmentações ou ainda hipermelanoses quando se
apresentam circunscritas são chamadas de mácu las e quando difusas ou regionais
melanodermias. 3, 6 As afecções hipercrômicas de origem epidérmica apre sentam-se como
manchas castanhas (hipercromias propria mente ditas) que resultam da melanina aumentada
na epider me devido ao aumento da atividade e do número de melanó citos secretores e
elevação do número de tamanho dos mela nossomas. As manchas azuis, azul-acinzentado ou
cinzentas são manifestações da hipercromia dérmica e devem-se a pre sença de melanina em
melanócitos ou em macrófagos dérmi cos com coloração ardósia, azul ou cinza. Esse tom azul
tam bém pode ser fornecido a pele por fontes não-melanínicas, ou seja, ocronose, tatuagens e
deposição de outros materiais estranhos na derme. 6, 16 Para um tratamento eficiente das
desordens da pig mentação cutânea é necessário em primeiro lugar avaliar qual a camada da
pele que fora atingida pela patologia, o que pode ser realizado, através da utilização da
lâmpada de Wood, quando não existe uma diferença notável a olho nu entre a coloração
normal da pele e a área de pigmentação epidérmi ca anormal. Esse método baseia-se na
absorção dos raios ul travioletas pela melanina, ou seja, quanto maior a concentra ção de
melanina maior a intensidade da luz absorvida na área sob a lâmpada. 6, 16 Fatores
etiopatogênicos são de relevância para o prog nóstico como também para fins de classificação
das discromi as dentre os quais podemos citar os fatores genéticos, metabó licos, nutritivos,
endócrinos, físicos, químicos, inflamatórios, infecciosos e neoplásicos. Ressalta-se, porém, que
são freqüen tes as discromias que não apresentam causas conhecidas. 4, 6 De forma mais
simples, é possível classificar as desor dens hiperpigmentárias pela amplitude que atingem o
tecido cutâneo, ou seja, localizadas ou generalizadas. Dentre as loca lizadas encontram-se o
cloasma ou melasma, efélides ou sar das, hipercromias pós-inflamatórias, xeroderma
pigmentoso, lentigos ou lentigens, nevos pigmentados e manchas senis en tre outras enquanto
a Doença de Addison e farmacodermias fotodinâmicas são exemplos de hipercromias
generalizadas. Tratamentos O tratamento das desordens hiperpigmentares é reali zado à base
de substâncias despigmentantes ou clareadoras da pele. Sabe-se que o tratamento da pele
discrômica é, de certa forma, difícil, pois muitos compostos efetivos no trata mento
apresentam propriedades irritantes e podem, em certos casos, promover descamação
(peeling). Observa-se também que o resultado satisfatório não é conseguido imediatamente,
pois a despigmentação é gradual. 12, 17 Os agentes clareadores podem agir por diferentes me
canismos de ação, mas todos ligados à produção ou transfe rência de pigmentos, ou seja: •
Destruição seletiva dos melanócitos; • Inibição da formação de melanossomas e altera ção de
sua estrutura; • Inibição da biossíntese de tirosinase; • Inibição da formação de melanina; •
Interferência no transporte dos grânulos de mela nina; • Alteração química da melanina; •
Degradação de melanossomas e querotinócitos.12, 23 Cada agente clareador possui
características próprias 86 Infarma, v.17, nº 3/4, 2005 que interferem na efetividade da sua
ação. Características físi cas, químicas, físico-químicas, terapêuticas, microbiológicas e
toxicológicas devem ser observadas no momento da escolha de um agente despigmentante,
bem como a origem da discro mia a ser tratada. O ácido kójico (5-hidróxi-2-hidroximetil-4H-
piran 4-ona) é um metabólito fúngico obtido através da fermenta ção do arroz pelas espécies
Aspergillus orizae, Flavus tamorii e outras bactérias Aspergillus esporulantes. É um
despigmentan te potente e não citotóxico uma vez que age inibindo a tiro sinase através da
quelação do íon cobre nos sítios ativos da enzima suprimindo a tautomerização do dopacromo
5-6 dihidroxiindol-2-ácido carboxílico bem como inibe a con versão da o-quinonas,
norepinefrina e dopamina para a for ma correspondente de melanina. 7, 12, 17, 20 A
vantagem do ácido kójico está na suavidade de ação sobre a pele uma vez que não causa
irritação nem fotossensi bilização no usuário, possibilitando seu uso até mesmo du rante o dia.
Porém, mesmo sendo facilmente incorporado em formulações devido sua hidrossolubilidade,
o ácido kóji co apresenta instabilidade de coloração tornando-se grada tivamente amarelo ou
marrom pela quelação com íons me tálicos ou sua oxidação quando submetido a altas tempera
turas na presença de oxigênio. Este problema é facilmente evitado com a adição de um
quelante ou antioxidante à formulação e a sua manutenção em pH entre 3-5. 17, 20 É possível
observar o efeito do ácido kójico, após duas a quatro semanas de uso contínuo, mas pode
demorar mais em indivíduos com pele oleosa ou muito espessa. Os resulta dos vão
melhorando à medida que se continua a aplicação por até 6 meses. Sua concentração usual é
de 1 a 3% em cremes e emulsões fluidas não iônicas, géis, géis-cremes e loções aquosas. 1, 20
O ácido glicólico ou ácido hidroxiacético é o mais simples representante dos alfa-hidroxiácidos
e pode ser en contrado na cana de açúcar, beterraba, uva, alcachofra e abacaxi. Em baixas
concentrações apresenta efeito de plasti cidade-hidratação e em altas concentrações (6 a 20%)
efeito esfoliante-descamante. Concentrações de 70% são utilizadas em peelings e provocam
epidermólise em 3 a 7 minutos, dependendo do tipo de pele e da espessura da camada cór
nea. 9, 14 O ácido glicólico atua no tratamento de hipercromi as, através de seu efeito
esfoliativo, reduzindo a pigmentação excessiva na área tratada, sem afetar diretamente a
melanina. Encontra-se normalmente associado a outros agentes despig mentantes. 15, 21 O
ácido retinóico, vitamina A ácida ou ainda conhe cido com tretinoína, é uma substância
lipossolúvel que ne cessita da presença de uma proteína específica (CRABP) para ser
transportado, cujos níveis são maiores na epiderme do que na derme. 9, 19, 21 O ácido
retinóico age sobre a hiperpigmentação, atra vés do efeito esfoliativo e dispersando os
grânulos de melani na dentro dos queratinócitos, o que facilita sua eliminação através do
aumento do turnover das células epidérmicas, ou seja, diminui o tempo de contato entre os
queratinócitos e os melanócitos, promovendo uma perda rápida do pigmento disperso. 15, 16,
17 É largamente utilizado como preventivo da hiperpigmentação pós-inflamatória, garante
uma uniformi dade na aplicação do agente peeling e promove uma reepi telização mais rápida.
14 RESULTADOS E DISCUSSÃO Está disponível em concentrações de 0,01% a 0,1% em cremes
ou gel e em concentrações mais elevadas (1 a 5%) para uso em consultório, sob supervisão
médica. Durante todo o período do tratamento e posteriormente é necessário o uso do filtro
solar. 14 Já a hidroquinona (1-4-dihidroxibenzeno) é o agente clareador mais conhecido e atua
através da inibição da tiro sinase, impedindo esta de realizar a conversão da tirosina em DOPA
(diidrofenilalanina) e DOPA em dopaquinona. Outros mecanismos envolvidos são a diminuição
da atividade proli ferativa dos melanócitos a partir da inibição da síntese de DNA e RNA no seu
interior, interferência na formação e de gradação de melanossomas e a destruição de
melanócitos.12, 13, 16, 17 Por apresentar efeito citotóxico sobre os melanócitos, a
hidroquinona pode causar irritações cutâneas como quei mação e vermelhidão. Altas
concentrações podem levar a ocronose com o uso continuo. 13, 20 A hidroquinona, por ser
hidrossolúvel, é facilmente incorporada a formulações, mas quando estas entram em contato
com o ar tornam-se marrons devido à oxidação, ne cessitado adição de antioxidantes e ajuste
no pH (4-6) para estabilização. 17 Os efeitos da despigmentação podem ser observados após
poucas semanas ou meses e sua eficácia depende da concentração usada, da estabilidade e do
veículo incorpo rado. É efetiva para o tratamento de hipercromias a 2% apre sentando baixa
incidência de efeitos adversos. Pode ser utili zadas na forma de cremes (5-10%), loção (2%) e
solução (3%). 13, 17 É necessário o uso de filtros solares durante e após o tratamento para
evitar recorrência de pigmentação. MATERIAL E MÉTODOS Este experimento visa a comparar a
ação despigmen tante de três formulações no tratamento de hipercromia pós inflamatória
contendo hidroquinona, ácido retinóico, ácido kójico e ácido glicólico com acompanhamento e
avaliação de profissional médico. Estas fórmulas foram aplicadas, duas vezes ao dia (ma nhã e
noite), durante dois meses, com o uso de filtro solar FPS 60+ (Hélioblock® XL Total), durante o
dia. A quantidade utilizada em cada administração fora o suficiente para enco brir totalmente
a mancha sendo aplicadas sem fricção exces siva. Cada formulação fora aplicada em áreas
previamente delimitadas e enumeradas conforme se observa na tabela 1. As formulações
contendo hidroquinona foram con servadas sob refrigeração. Para melhor acompanhamento
dos resultados, regis trou-se, fotograficamente, a hipercromia, antes do inicio e após cada mês
de tratamento Tabela 1. Formulação administrada por área de aplicação Área de aplicação
Formulação Mancha 1 Mancha 2 Ácido retinóico 0,05%, hidroquinona 4% em base não-iônica e
creme lanette qsp Hidroquinona 4% em creme lanette qsp Mancha 3 Ácido kójico 8%, ácido
glicólico 6% em gel natrosol qsp Até a segunda semana de tratamento, não foi possível
observar qualquer alteração na aparência das hipercromias. Com a continuidade da
administração das fórmulas, observou se o surgimento de uma coloração avermelhada sobre a
mancha número 1 e 2, atribuída a hidroquinona. Estas evoluiriam para a descamação nas
semanas seguintes, sendo que, na mancha 1, apresentou-se, de forma mais intensa, o que se
deve ao efeito da ação do ácido retinóico. No primeiro mês, pode-se observar que a mancha 1
sofreu uma despigmentação considerável em quanto que a mancha 2 apresentou uma leve
descoloração. Na mancha 3 não foi observar alteração (figura 3). No segundo mês de
tratamento, pode-se notar a presença de protuberâncias vermelhas na mancha 1 que se
atribui a ação esfoliativa do ácido retinóico. Acredita-se que não se tratava de intolerância a
substância, pois cederam com o passar dos dias. As descamações neste período também
podem ser observadas na mancha 3, embora de uma forma mais suave que nas demais. Figura
3. Hipercromia. (A) antes do inicio do tratamento; (B) após um mês; C) após dois meses de
tratamento. Ao completar dois meses de tratamento, através da avali ação médica, pôde-se
chegar a 70% de despigmentação na mancha 1; 10% na mancha 2 e apenas 0,5% na mancha 3
(figura 3). Deve-se ressaltar que o tratamento da lesão hipercrômi ca fora iniciado, após dez
meses do seu surgimento, conside rando que quanto mais cedo se inicia o tratamento
melhores são os resultados obtidos. Os diferentes excipientes utilizados no trabalho também
podem ter contribuído para a diferença nos resultados encontrados. Mesmo apresentando
certa semelhança quanto aos efei tos sobre a pele, o ácido glicólico não apresentou esfoliação
pronunciada em comparação ao ácido retinóico. Este fato pode ser atribuído a formas
diferenciadas de penetração na pele, o que pode explicar também os efeitos mais irritantes
apresentados pelo ácido retinóico em comparação com o ácido glicólico. Acredita-se também
que o tempo de aplicação fora rela tivamente curto para se observar efeitos satisfatórios da
formu lação contendo ácido glicólico e ácido kójico. Mesmo assim ressalta-se que estes
somente são administrados em caso de intolerância do paciente a substâncias como
hidroquinona e ácido retinóico, que são os agentes clareadores de primeira escolha. Infarma,
v.17, nº 3/4, 2005 87 CONCLUSÃO A formulação contendo ácido retinóico 0,05% e hidro
quinona 4% mostrou-se mais eficaz no tratamento da hiper cromia pós-inflamatória,o que
pode ser atribuída à combina ção da ação esfoliativa e a dispersora de grânulos do ácido
retinóico com a ação da hidroquinona sobre a produção de melanina. Estes efeitos sobre a
pele também podem ser relaci onados com os efeitos adversos apresentados, como vermelhi
dão e sensibilidade. A hidroquinona 4% como substância única na formula ção manifestou-se
de forma mais efetiva na despigmentação que a associação entre ácido kójico e ácido glicólico.
Esta última formulação apresenta efeitos significativos em longo prazo, sendo utilizada assim,
como segunda escolha no trata mento de hipercromias. AGRADECIMENTOS A Dra. Marlene
Hubert da Silva, dermatologista, pela sua contribuição na realização deste trabalho.
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