Machine Translated by Google

Análise

Permeabilidade intestinal dependente de

zonulina em crianças com diagnóstico de transtornos mentais:
Uma revisão sistemática e meta-análise
Birna Asbjornsdottir 1,2,3,*, Heiddis Snorradottir 1, Edda Andresdottir 1, Alessio Fasano 4,
Bertrand Lauth 2.3, Larus S Gudmundsson 5, Magnus Gottfredsson 2.6,ÿ
Thorhallur Ingi Halldorsson 1 e Bryndis Eva Birgisdottir 1

1 Unidade de Pesquisa em Nutrição, Faculdade de Ciências Alimentares e Nutricionais, Universidade da Islândia,

101 Reykjavik, Islândia; [email protected] (HS); [email protected] (EA); [email protected] (TIH); [email protected] (BEB)
2 Faculdade de Medicina, Escola de Ciências da Saúde, Universidade da Islândia, 101 Reykjavik, Islândia;
[email protected] (BL); [email protected] (MG)
3 Unidade Psiquiátrica de Crianças e Adolescentes, Hospital Universitário Landspitali, 101 Reykjavik, Islândia
4 Divisão de Gastroenterologia e Nutrição Pediátrica, Harvard Medical School,
MassGeneral Hospital for Children, Boston, MA 02114, EUA; [email protected]
5 Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Escola de Ciências da Saúde, Universidade da Islândia,
101 Reykjavik, Islândia; [email protected]
6
Departamento de Assuntos Científicos, Hospital Universitário Landspitali, 101 Reykjavik,
Islândia * Correspondência: [email protected]; Tel.: +354ÿ898ÿ2804

Recebido: 6 de junho de 2020; Aceito: 1º de julho de 2020; Publicado: 3 de julho de 2020

Resumo: Em todo o mundo, até 20% das crianças e adolescentes sofrem de transtornos mentais, que são a
principal causa de incapacidade em jovens. A pesquisa mostra que os níveis séricos de zonulina estão
associados ao aumento da permeabilidade intestinal (PI), afetando as vias neurais, hormonais e imunológicas.
Esta revisão sistemática e metanálise teve como objetivo resumir as evidências de estudos observacionais
sobre IP em crianças diagnosticadas com transtornos mentais. A revisão segue as diretrizes Preferred Reporting
Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Uma pesquisa sistemática na Biblioteca Cochrane,
PsycINFO, PubMed e Web of Science identificou 833 registros. Foram incluídos apenas estudos sem
intervenção (isto é, observacionais) em crianças (<18 anos) com diagnóstico de transtornos mentais, incluindo
um marcador relevante de permeabilidade intestinal. Foram selecionados cinco estudos, com risco de viés
avaliado de acordo com a escala Newcastle-Ottawa (NOS).
Quatro artigos foram identificados como fortes e um como moderado, representando um total de 402
participantes que forneceram evidências sobre PI em crianças diagnosticadas com transtorno de déficit de
atenção e hiperatividade (TDAH), transtorno do espectro do autismo (TEA) e transtorno obsessivo-compulsivo
(TOC). No TDAH, níveis elevados de zonulina sérica foram associados ao comprometimento do funcionamento
social em comparação aos controles. Crianças com TEA podem estar predispostas a prejudicar a função da
barreira intestinal, o que pode contribuir para os sintomas e o resultado clínico em comparação com os
controles. Crianças com TEA, que apresentam sintomas gastrointestinais (GI), parecem ter um desequilíbrio na sua resposta imunológica.
No entanto, em crianças com TOC, os níveis séricos de zonulina não foram significativamente diferentes em
comparação aos controles, mas a claudina-5 sérica, uma proteína transmembrana de junção estreita, foi
significativamente maior. Uma meta-análise dos níveis plasmáticos médios de zonulina de pacientes e grupos
de controle revelou uma diferença significativa entre os grupos (p = 0,001), incluindo os quatro estudos que
avaliaram todo o espectro da família de peptídeos de zonulina. Portanto, mais estudos são necessários para
compreender melhor o papel complexo da função de barreira, ou seja, barreira intestinal e hematoencefálica, e
da inflamação, na fisiopatologia dos transtornos mentais e do neurodesenvolvimento. Esta revisão foi pré-
registrada no PROSPERO, (162208).

Nutrientes 2020, 12, 1982; doi:10.3390/nu12071982 www.mdpi.com/journal/nutrients

Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 2 de 27

Palavras-chave: crianças; adolescentes; permeabilidade intestinal; Transtornos Mentais, Desordem Mental;

zonulina; haptoglobina; transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH); transtorno do espectro do autismo
(TEA); transtorno obsessivo-compulsivo (TOC); revisão sistemática; metanálise

1. Introdução

Em todo o mundo, até 20% das crianças e adolescentes apresentam distúrbios mentais, comportamentais e do
neurodesenvolvimento, e estes são a principal causa de incapacidade em jovens [1,2].
A etiologia da maioria dos transtornos mentais, incluindo transtornos comportamentais e do neurodesenvolvimento,
é desconhecida, mas fatores genéticos, desequilíbrios bioquímicos e reações a estressores ambientais parecem
desempenhar um papel [3,4]. Os transtornos mentais conhecidos em crianças e adolescentes são, por exemplo,
TDAH, transtornos de ansiedade, TOC, TEA, transtornos depressivos, transtorno bipolar (TB) e esquizofrenia, e a
comorbidade é frequentemente observada. As características dos transtornos mentais, como TDAH, TEA e TOC,
são parcialmente sobrepostas, ou seja, baixo desempenho acadêmico, habilidades sociais prejudicadas, hiperatividade
e comportamento impulsivo. A interação entre transtornos mentais, PI e a microbiota intestinal tornou-se uma área
de pesquisa em rápido crescimento. O aumento da PI foi examinado em relação a distúrbios emocionais,
comportamentais e de neurodesenvolvimento, como TDAH, TEA, transtornos depressivos maiores (TDM), transtorno
obsessivo-compulsivo (TOC) e esquizofrenia [5–14].
O trato digestivo é a maior interface do corpo com o ambiente externo. A função dos intestinos é ser
seletivamente permeável, permitindo a absorção dos nutrientes necessários do lúmen, através das células intestinais,
para o meio intestinal e para a circulação, bem como evitando a transferência de entidades prejudiciais pela função
de barreira [15]. Inerente à lógica de um trato gastrointestinal na patogênese dos transtornos mentais está o modelo
de PI da barreira intestinal [16,17].
Zonulina é uma família de peptídeos estrutural e funcionalmente relacionados cujo membro arquétipo é a pré-
haptoglobina-2. Os peptídeos da família Zonulina (doravante denominados zonulina) são o único modulador fisiológico
conhecido das junções intercelulares descritas até agora e afetam os mecanismos que regulam a via paracelular
epitelial intestinal [18–20]. A zonulina parece ser o principal modulador para regular a permeabilidade nas barreiras
intestinal-sangue e hematoencefálica e tem sido usada como um indicador clínico da permeabilidade intestinal [17].
A zonulina também é um potencial marcador inflamatório e contribui para a imunidade inata intestinal. O aumento da
IP coincidindo com a inflamação foi descrito em transtornos mentais em adultos [21–26]. A zonulina tem sido
associada a inflamação de baixo grau e doenças autoimunes, bem como ao TEA, que pode ter um componente
autoimune [6,27,28]. Descobriu-se que crianças com TEA apresentam uma reatividade imunológica aumentada
contra proteínas como o glúten, encontradas em certos tipos de grãos, potencialmente como resultado do aumento
da PI [7,29,30]. Além disso, no TEA, a zonulina sérica mais elevada tem sido associada ao prejuízo social em
comparação com os controles [5].

Como em vários distúrbios gastrointestinais (GI), a inflamação crônica foi encontrada em transtornos mentais
[31]. A perda da função de barreira intestinal leva a um aumento do influxo de fatores dietéticos e microbianos e pode
contribuir para a progressão de distúrbios inflamatórios crônicos [32].
Estudos recentes mostram que a inflamação parece desempenhar um papel na patogênese da depressão, pelo
menos para um subconjunto de indivíduos [33]. A literatura pediátrica também demonstra vias bidirecionais que
influenciam mutuamente entre inflamação e depressão [34]. Crianças com níveis mais elevados de interleucina 6
(IL-6) e proteína C reativa (PCR) têm, por exemplo, maior probabilidade de ficarem deprimidas mais tarde na vida
[35].
Além disso, a transglutaminase tecidual tipo 2 (TG2), um autoantígeno na doença celíaca, tem sido associada
a várias doenças em humanos, ou seja, inflamação, câncer, fibrose, doenças cardiovasculares e doenças
neurodegenerativas [36]. Além disso, a presença de anticorpos contra o glúten foi descrita na sensibilidade ao glúten,
uma queixa comum em subgrupos de indivíduos com TEA [7].
No entanto, a transglutaminase 6 (TG6) é sensível e específica na ataxia do glúten. Esta manifestação extraintestinal
pode causar distúrbios neurológicos, ou seja, ataxia cerebelar do glúten e
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 3 de 27

neuropatia e foi relatada em esquizofrenia, paralisia cerebral e neuropatia por glúten [37]. O papel da inflamação
no desenvolvimento de transtornos mentais necessita de mais investigação.
Os microrganismos comensais que vivem no lúmen intestinal, ou seja, a microbiota intestinal, podem afetar
tanto a fisiologia quanto a patologia do hospedeiro [38,39]. Estudos recentes revelam que um desequilíbrio da
microbiota intestinal, ou seja, disbiose intestinal [40], pode levar à perda da função de barreira e aumentar a IP e
é considerado um dos mecanismos pelos quais a microbiota intestinal pode afetar o sistema nervoso central
(SNC). ).
Recentemente, um mecanismo de permeabilidade semelhante relacionado ao SNC e à barreira
hematoencefálica foi descrito [11]. Claudina-5, uma proteína transmembrana de junção estreita, é expressa na
barreira hematoencefálica e desempenha um papel crucial na manutenção da integridade da barreira endotelial
cerebral, e alterações nesta função podem contribuir para aumentar a permeabilidade da barreira endotelial do
cérebro. cérebro [9,11]. O aumento da expressão de claudina-5 tem sido associado a transtornos mentais. Os
níveis séricos de claudina-5 foram encontrados significativamente mais elevados em indivíduos com TOC [9].
Além disso, um padrão aberrante de imunorreatividade à claudina-5 foi observado em indivíduos com esquizofrenia [10].
O eixo intestino-cérebro (GBA) envolve a comunicação bidirecional entre o cérebro e o trato intestinal,
ligando os sistemas nervoso entérico e central, o que afeta a saúde mental, impactando tanto o humor quanto o
comportamento [41]. O GBA é considerado o caminho que explica como o intestino influencia o humor, a
cognição e a saúde mental, bem como como o cérebro influencia as funções intestinais, como a atividade das
células efetoras imunológicas funcionais [42,43]. A pesquisa revelou alteração do GBA no TDAH [44]. Dados
clínicos indicam que o estresse psicológico evoca uma ativação mais fraca do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
(HPA) em crianças com TDAH em comparação com o grupo controle [45].

A pesquisa mostra que crianças com TEA apresentam permeabilidade intestinal anormal medida pelo teste
da proporção lactulose/manitol quando comparadas aos controles [46]. Além disso, a zonulina sérica mais
elevada tem sido associada ao comprometimento social em comparação com os controles [6], indicando que
crianças com transtornos mentais são mais propensas ao aumento da IP. Uma melhor compreensão da relação
entre o GBA e o sistema neuroimune fornece uma nova abordagem para o tratamento de transtornos mentais.
Há uma necessidade urgente de investigar mais profundamente estas inter-relações emergentes. Até onde
sabemos, não existe nenhuma revisão sistemática sobre a associação entre IP e transtornos mentais em crianças.

O objetivo desta revisão sistemática foi resumir evidências de estudos observacionais sobre PI, avaliando
biomarcadores intrínsecos ou endotoxinas como exposição em crianças e adolescentes com diagnóstico de
transtornos mentais.

2. Materiais e métodos

Esta revisão sistemática foi conduzida e relatada de acordo com as diretrizes Preferred Reporting Items for
Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) [47] (lista de verificação PRISMA no Apêndice A) para melhorar
a precisão e a transparência do estudo. Especialistas relevantes de diferentes disciplinas de saúde juntaram-se
à equipe de revisão para gestão adicional da qualidade, como para concepção de estratégias de pesquisa,
pesquisa clínica e bioestatística. Foram feitas todas as tentativas para desenvolver um protocolo abrangente
com pesquisas bibliográficas apropriadas, triagem, extração de dados e metodologias de relatórios, juntamente
com critérios de elegibilidade detalhados. A revisão foi pré-registrada no PROSPERO (162208). Quaisquer
alterações ao protocolo foram datadas e a justificativa detalhada para as alterações foi documentada no
PROSPERO.

2.1. Estratégia de pesquisa

Bases de dados bibliográficas selecionadas para estudos observacionais foram pesquisadas para esta
revisão. As bases de dados bibliográficas incluem PubMed, Cochrane CENTRAL, PsycINFO e Web of Science.
As pesquisas foram limitadas a publicações do tipo estudo observacional, sem restrições de idioma. Uma
pesquisa na literatura Grey foi realizada. Uma busca manual dos principais periódicos foi realizada on-line.
Especialistas na área foram contatados para obter literatura relevante sobre o tema em análise. A última pesquisa
foi realizada em abril de 2020, mas repetida antes da publicação, recuperando um novo estudo que havia sido
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 4 de 27

publicados durante o processo de revisão. Previamente à busca principal, foi pesquisado o PROSPERO para evitar
a repetição da revisão em questão. Para realizar a melhor busca possível para a revisão, foram utilizadas
combinações de texto livre e cabeçalhos de assunto (por exemplo, Medical Subject Headings [MeSH] no PubMed).
Foram consideradas as peculiaridades de cada base de dados e as consequências para a estratégia de busca e as
strings de busca. A identificação de termos de vocabulário controlado para cada base de dados foi tentada
recuperando estudos da base de dados que atendessem aos critérios de inclusão para a revisão, e foram anotadas
palavras de texto comuns e os termos de assunto que os indexadores aplicaram aos estudos. A pesquisa foi
realizada usando combinações dos termos de pesquisa e uma sequência de pesquisa detalhada foi desenvolvida.
Um conjunto de termos de busca foi elaborado de acordo com os critérios PICOs. Todos os termos dentro de cada
conceito de PICO foram combinados com o operador booleano “OR” para aumentar a sensibilidade da pesquisa à
medida que expande a recuperação (amostra detalhada de string de pesquisa no Apêndice B).
Os termos de pesquisa foram identificados testando ClinicalTrials.gov, entre outras coisas. Salvo indicação em
contrário, os termos de pesquisa eram termos de texto livre. Detalhes da data da última pesquisa e da base de
dados pesquisada também foram documentados, além do período pesquisado e um resumo dos resultados da pesquisa inicial.

2.2. Critério de eleição

Os estudos incluídos foram limitados a estudos observacionais em humanos. Na identificação da questão de

revisão e no desenvolvimento dos critérios de elegibilidade, o PICO foi usado como guia [48]. Estudos populacionais
em crianças e adolescentes (0–18 anos), diagnosticados com um ou mais dos seguintes critérios de acordo com
critérios validados; transtornos de ansiedade (TA), TEA, transtorno de déficit de atenção (TDA), TDAH, transtorno
bipolar (TB), transtorno depressivo maior (TDM), transtorno maníaco-depressivo, TOC e esquizofrenia (SCZ). Os
transtornos mentais, diagnosticados por um procedimento padrão, como diagnósticos de especialistas envolvendo
avaliações dimensionais e multiinformantes, incluindo instrumentos de diagnóstico padronizados e escalas de
avaliação validadas, foram elegíveis para inclusão. Além disso, o estudo precisava abordar a permeabilidade
intestinal. As exposições foram biomarcadores (intrínsecos ou endotoxinas) para permeabilidade intestinal, como
zonulina, diamina oxidase (DAO), lipopolissacarídeo (LPS) e proteína de ligação a lipopolissacarídeo (LBP) em
indivíduos diagnosticados com uma ou mais doenças mentais de acordo com os critérios validados . Os
comparadores foram os mesmos biomarcadores (intrínsecos ou endotoxinas) para permeabilidade intestinal (Tabela
1).

Tabela 1. Critérios de inclusão baseados no método PICO.

Crianças (0–18 anos) diagnosticadas com um ou mais dos seguintes critérios de acordo com critérios validados;
transtornos de ansiedade (TA), transtorno do espectro do autismo (TEA), transtorno de déficit de atenção (TDA),
transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), transtorno bipolar (TB), transtorno depressivo maior (TDM),
População transtorno maníaco-depressivo, transtorno obsessivo-compulsivo transtorno (TOC) e esquizofrenia. Os transtornos
mentais devem ser diagnosticados por um procedimento padrão, como diagnósticos de especialistas que envolvem
avaliações dimensionais e multiinformantes, incluindo escalas de classificação reconhecidas e validadas. Para
ser elegível para inclusão, o estudo também precisava abordar a permeabilidade intestinal.
Biomarcadores (intrínsecos ou endotoxinas) para permeabilidade intestinal, como zonulina, diamina oxidase (DAO),
Exposições lipopolissacarídeo (LPS) e proteína de ligação a lipopolissacarídeo (LBP) em indivíduos diagnosticados com uma ou
mais doenças mentais de acordo com os critérios validados.
Biomarcadores (intrínsecos ou endotoxinas) para permeabilidade intestinal, como zonulina, diamina oxidase (DAO),
Comparação
lipopolissacarídeo (LPS) e proteína de ligação a lipopolissacarídeo (LBP) em controles.
Comparação dos valores de permeabilidade intestinal (zonulina sérica, zonulina fecal, diamina oxidase sérica, LPS
Resultado sérico ou LPB sérico) entre crianças com diagnóstico de transtornos mentais, comportamentais ou de
neurodesenvolvimento e controles.

2.3. Gestão de dados

Um diagrama de fluxo de estudo foi desenvolvido com base na declaração PRISMA e no princípio do diagrama
de fluxo [47]. Isso foi feito para ilustrar os resultados da busca/pesquisa e o processo pelo qual os registros foram
triados e selecionados para revisão. Os resultados da pesquisa foram importados diretamente para o sistema de
gerenciamento de referências EndNote. Todos os estudos foram selecionados quanto à relevância usando a citação
completa, o resumo e os termos de indexação antes de excluir os estudos como não relevantes.
As duplicatas foram removidas e a versão mais recente e completa dos estudos foi revisada.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 5 de 27

Todos os estudos relevantes foram avaliados quanto à elegibilidade por três revisores, BA, bem como EA e HS, dividindo
a sua parte em dois, de acordo com os critérios de inclusão e exclusão pré-especificados.

2.4. Processo de Seleção e Coleta de Dados

Os dados foram extraídos pelos revisores utilizando um formulário de extração de dados predefinido (Apêndice C).
Os dados extraídos incluíram detalhes específicos sobre os pacientes, exposições, ambiente e resultados com base no
PICO. Para informações faltantes dos estudos incluídos, os relatórios publicados dos estudos individuais foram
acessados e os autores foram contatados para esclarecimentos ou informações adicionais [49]. Os estudos que incluíam
dados/informações relevantes, mas que não cumpriam os critérios de inclusão, foram retidos para uso posterior, por
exemplo, nos capítulos de introdução/discussão. O formulário predefinido de extração de dados usado para coletar
informações relevantes de cada estudo incluiu (mas não se limitou a) o seguinte: ID do revisor, data de extração,
informações gerais (ou seja, detalhes do autor, título, citação, ano de publicação, fonte de financiamento /conflito de
interesse, doi/url), características do estudo (ou seja, objetivo, limitações, critérios de inclusão/exclusão, tipos de
participantes, diagnóstico), população (ou seja, critérios de elegibilidade, idade, proporção homem/mulher, histórico de
tratamento anterior) , características dos participantes (ou seja, idade, sexo, características da doença, critérios de
diagnóstico), exposição/comparação e ambiente (ou seja, biomarcadores, comparador (não claro ou nenhum), número
e tipo de ambientes clínicos), dados/resultados de resultados (ou seja, principais resultado e efeitos abordados no
estudo, alterações na permeabilidade intestinal, parâmetros metabólicos e biomarcadores, número total de participantes
incluídos no estudo), técnicas estatísticas utilizadas, número de participantes envolvidos na análise e dados resumidos
de resultados (ou seja, dicotômicos, contínuos , estimativa de) e medidas de resultados.

2.5. Ferramenta de avaliação de qualidade e risco de preconceito

Todos os artigos incluídos foram verificados em relação à diretriz Strengthening the Reporting of Observational
Studies in Epidemiology (STROBE) pelo pesquisador principal (BA). O STROBE não foi aplicado para classificar os
estudos, mas sim para investigar a adesão do autor às diretrizes na apresentação de seu trabalho, uma vez que as
diretrizes não devem atuar como uma ferramenta de validação para o estudo realizado [50].

O risco de viés foi avaliado pelo primeiro autor (BA), bem como por outros revisores (EA, HS), de acordo com a
Escala Newcastle-Ottawa (NOS), avaliando seleção, comparabilidade, exposição e resultado e classificado de acordo
com os critérios. Isto foi baseado na avaliação global do estudo e informado pelos critérios NOS [51]. Os critérios NOS
completos estão ilustrados no Apêndice D.

2.6. Metanálise

A síntese quantitativa foi realizada em estudos incluindo a mesma exposição e desfecho, e a média e o desvio
padrão foram agrupados, levando em consideração a variabilidade dentro do estudo e entre estudos. Para os dados da
zonulina, foi aplicado um modelo de efeitos fixos, utilizando Cohens-d para calcular o tamanho do efeito.

3. Resultados

3.1. Identificação e Descrição dos Estudos

A busca eletrônica no PubMed, Cochrane CENTRAL, PsycINFO e Web of Science identificou 833 registros.
Nenhuma referência foi identificada na busca de referências. Quarenta e quatro registros foram removidos como
duplicados, restando 789. Ao todo, 776 foram excluídos da triagem de título e resumo, restando 13 registros. Nove
estudos foram excluídos com motivos (Tabela 2), enquanto os quatro estudos restantes foram incluídos na revisão
sistemática. Um estudo adicional foi recuperado através de uma segunda pesquisa realizada em maio de 2020, antes
da publicação, e foi adicionado à revisão.
Dos cinco estudos incluídos, quatro foram incluídos em metanálise, já que no quinto apenas um peptídeo da família dos
peptídeos zonulinos foi avaliado. O fluxograma do estudo, de acordo com o
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 6 de 27

As diretrizes PRISMA [47], que mostram o fluxo dos artigos durante o processo de seleção, são ilustradas na
Figura 1.

Figura 1. Fluxograma PRISMA ilustrando os resultados da busca, o processo de triagem e a

seleção dos registros para inclusão na revisão sistemática e metanálise.

3.2. Descrição dos estudos excluídos

A descrição dos estudos excluídos e os motivos das exclusões são apresentados na Tabela 2. O motivo
mais comum para a exclusão foi o não cumprimento dos critérios de inclusão da revisão, por exemplo, critérios
PICO (população, exposição, comparação, resultado) não claramente definidos ou um dos critérios PICOs não
atendem aos critérios de inclusão para a atual revisão sistemática. Houve relativamente poucos estudos em
crianças avaliando biomarcadores intrínsecos ou endotoxinas como exposição; o método mais utilizado foi o
teste de lactulose/manitol, resultando em apenas 14 estudos elegíveis para revisão de texto completo.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 7 de 27

Tabela 2. Descrição de todos os estudos excluídos após revisão de texto completo com ID de referência

referência ID Características do estudo Motivo da exclusão

Estudo de intervenção, transtorno depressivo maior,

Calarger et al., crianças (idade: 12–17), n = 41, urina analisada; taxa Não cumpriu critérios de inclusão a priori para biomarcadores
2019 [52] de recuperação de lactulose/manitol. (zonulina, permeabilidade intestinal).

Estudo de intervenção, TEA, crianças (idade: 10–14), Não atendeu aos critérios de inclusão a priori para tipo de
Dalton e outros,
n = 103, urina analisada; taxa de recuperação de estudo (observacional) e participantes (crianças de 0 a 18
2014 [53]
lactulose/manitol. anos).
Estudo transversal de observação, Esquizofrenia,
crianças, adolescentes, adultos jovens (idade: 8–35),
Delaney e outros, Não atendeu a priori aos critérios de inclusão dos participantes
n = 97, soro analisado; 25 (OH) D, anticorpos anti-
2019 [54] (crianças de 0 a 18 anos).
LPS, PCR, níveis de IL-6).

De Santis et al., Estudo piloto observacional, TEA, crianças (idade: 2– Não cumpriu critérios de inclusão a priori para biomarcadores
2019 [55] 9), n = 110, analisou micotoxinas. (zonulina, permeabilidade intestinal).
Gabriele et al., Estudo de pesquisa, TEA, crianças (idade: 0–8), n = Não atendeu aos critérios de inclusão a priori para o tipo de
2016 [56] 53, urina analisada; níveis de p-cresol. Estudo estudo, sem controles.
de intervenção, TEA, crianças (idade: 3–9 aprox.), n
Iovene et al., Não cumpriu critérios de inclusão a priori para biomarcadores
= 80, urina analisada; taxa de recuperação de
2017 [57] (zonulina, permeabilidade intestinal).
lactulose/manitol.
Estudo de intervenção, crianças com TEA e DPI,
Jyonouchi et al., 2002 Não atendeu aos critérios de inclusão a priori para o tipo de
adultos jovens, adultos (idade: 1–20), n = 209,
[58] estudo.
analisados; resposta a uma dieta de eliminação.
Estudo de coorte, TEA, crianças (idade: 4–12) n =
Lau et al., Não atendeu aos critérios de inclusão a priori para
140, soro analisado; Anticorpos IgG e IgA para
2013 [59] biomarcadores.
gliadina. Estudo
observacional transversal, TEA, crianças (idade: 2–
Pusponegoro et al., 2015 Não atendeu aos critérios de inclusão a priori para o tipo de
10), n = 268, urina analisada; taxa de recuperação
[60] estudo.
de lactulose/manitol.

3.3. Síntese dos Principais Resultados e Descrição dos Estudos

Para o objetivo pré-especificado para esta revisão sistemática, havia cinco estudos elegíveis, ou seja, cinco
estudos de caso-controle [5–9], com todos os pacientes diagnosticados com transtornos mentais, em comparação
com controles saudáveis e com a maioria dos participantes recrutados sendo machos. As características
completas dos estudos incluídos são mostradas na Tabela 3. Um dos cinco estudos incluídos investigou a
associação entre função da barreira intestinal, resposta imune e TDAH [5]; três investigaram a associação entre
IP prejudicada, respostas imunes e níveis séricos de zonulina/haptoglobina plasmática e TEA [6–8]; e um
investigou os níveis séricos de zonulina e claudina-5 no TOC [9].
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 8 de 27

Tabela 3. Resumo das características dos estudos casoÿcontrole incluídos.

Referências País Participantes Idade Média Medição/Diagnóstico ÿ

ÿÿ ÿ ÿ

TEA TDAH TOC

Soro sanguíneo
Özyurt et
Sangue Total (81). TDAH: 7,9/HC: Zonulina/DuPa
al., Peru N/D N/D
40 TDAH/41 HC 7,8 ul TDAH-RS-
2018 [5]
IV Inventário
Soro sanguíneo
Esnafoglu et Sangue Total (65). TEA: 7,5/HC:
Peru Zonulina e N/D N/D
al., 2017 [6] 32 ASD/33 HC 7,0
IMC/CARROS
Soro sanguíneo
Zonulina e
Józefczuk et Sangue Total (121). TEA: 8,1/HC: N/
Polônia CSA, MAS, eu N/D N/D
al., 2017 [7] 75 ASD/46 HC A
FABP, /ADI-R,
Escala ADOS

Sangue Total (87). Sangue: ASD-

46 TEA (NoGI: 26, GI: NoGI: 7,8/TD-
20), 41 NoGI: 6,8; TEAÿGI: Plasma sanguíneo

TD (NoGI: 35, GI:6; 5,7/TDÿGI: 5,2; Haptoglobina

Rosa et al., cervo
Fezes totais (91). Fezes: ASD- NoGI: e fezes: N/D N/D
2018 [8] Califórnia
50 ASD (NoGI: 29, 7,8/TD- NoGI: Microbioma/A
GI: 21), 7,1; TEAÿGI: 6,6/ DI-R, ADOS
41 TD (NoGI: 34, GI: 7) TDÿGI: 5,1

Soro sanguíneo
Zonulina e
soro Claudinÿ 5 e
Isik et al., Sangue Total (48). TOC: 14,3/HC: IMC/Kÿ SADSÿ
Peru N/D N/D
2020 [9] 24 TOC/24 HC 13,7 PL, DSMÿ 5 e CYÿ
BOCS, MOCI,
RCADSÿ
CV

N/A: Não disponível, TEA: transtornos do espectro do autismo, TDAH: transtorno de deficiência de atenção e
hiperatividade, TOC: transtorno obsessivo-compulsivo, HC: controles saudáveis, CSA: anticorpos específicos para
celíacos, AGA: anticorpos anti-gliadina. ADI-R: Entrevista de diagnóstico de autismo revisada, ADOS: Cronograma
de observação de diagnóstico de autismo, Inventário DuPaul ADHD-RS-IV: Inventário de classificação de transtorno
de déficit de atenção e hiperatividade DuPaul, CARS: Escala de classificação de autismo infantil, K-SADS-PL:
Cronograma infantil para afetivo Transtornos e Esquizofrenia, DSM-5: DSM-5: Manual Diagnóstico e Estatístico de
Transtornos Mentais, Quinta Edição, CY-BOCS: Escala Obsessiva-Compulsiva Infantil de Yale-Brown, MOCI:
Inventário Obsessivo-Compulsivo de Maudsley, RCADS-CV: Criança Revisada Escalas de Ansiedade e Depressão
– Versão Infantil, IMC: Índice de Massa Corporal, I-FABP: Proteína de ligação a ácidos graxos intestinais. TEA-GI:
com TEA e sintomas gastrointestinais de hábitos intestinais irregulares, TEA-NoGI: com TEA, mas sem sintomas
GI atuais ou anteriores, TD-GI: crianças com desenvolvimento típico com sintomas gastrointestinais, TD-NoGI:
crianças com desenvolvimento típico, mas sem sintomas atuais ou anteriores sintomas gastrointestinais anteriores.

O resumo das principais conclusões está listado na Tabela 4, e um resumo das características da
população e o resumo das características dos participantes estão listados nas Tabelas S1 e S2, respectivamente.
Parâmetros metabólicos e biomarcadores estão listados na Tabela S3. Quatro [5–7,9] de cinco estudos
analisaram apenas amostras de sangue e um estudo [8] analisou amostras de sangue e fezes. Özyurt et al. [5]
compararam 40 indivíduos com diagnóstico de TDAH a 41 controles saudáveis. Esnafoglu et al. [6] compararam
32 indivíduos com diagnóstico de TEA a 33 controles saudáveis. Józefczuk et al. [7] compararam 75 indivíduos
com diagnóstico de TEA a 46 controles saudáveis. Rosa et al. [8] compararam 46 indivíduos com diagnóstico
de TEA (com ou sem sintomas gastrointestinais atuais ou anteriores) com 41 controles saudáveis (com ou sem
sintomas gastrointestinais atuais ou anteriores). Iÿÿk et al. [9] compararam 24 indivíduos com diagnóstico de
TOC a 24 controles saudáveis. A idade média dos participantes incluídos com diagnóstico de TEA e TDAH foi
de sete e oito anos, respectivamente, e 14 anos em pacientes com diagnóstico de TOC. Quatro estudos [5–7,9] analisaram soro
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 9 de 27

zonulina e um estudo [8] analisaram os níveis plasmáticos de haptoglobina e, portanto, não foram incluídos
na metanálise.

Tabela 4. Resumo dos principais achados.

Participantes
Primeiro Autor, Incluído em
Ano de Estudo baseado em
Principais conclusões do estudo Conclusões dos Autores
Publicação, Zonulina Sérica e

País Plasma

Haptoglobina
Crianças com TDAH apresentaram níveis
“Independentemente das suas limitações, os resultados do nosso
significativamente elevados de zonulina em
estudo sugerem que os níveis de zonulina podem estar
comparação aos controles.
elevados em crianças com TDAH
Crianças com apresentações hiperativas/impulsivas
(especialmente na apresentação hiperativa/impulsiva) e que
Özyurt et al., 2018, apresentaram zonulina significativamente elevada em
esta elevação está correlacionada com défices sociais. Os sintomas
Turquia [5] 81 comparação com outras apresentações. Os sintomas
de hiperatividade/impulsividade e déficits sociais
de TDAH e os problemas de comunicação social
predizem independentemente os níveis de zonulina em crianças
correlacionaram-se significativamente com os
com TDAH, embora as mudanças no R2 ajustado sugiram que a
níveis de zonulina, e os sintomas
maior parte do valor preditivo reside nos sintomas de
hiperativos/impulsivos e de comunicação social foram
hiperatividade/impulsividade.”
importantes preditores dos níveis de zonulina.
Houve um aumento na zonulina sérica
“O aumento dos níveis de zonulina em pacientes com TEA pode
níveis no grupo com TEA em comparação com o
desempenhar um papel no desenvolvimento dos sintomas do TEA.
Esnafoglu et grupo controle saudável.
No entanto, a regulação positiva da zonulina e o subsequente
al., 2017, 65 Além disso, para todos os sujeitos, houve uma
aumento da permeabilidade intestinal podem ser necessários,
Turquia [6] correlação positiva identificada entre a pontuação
mas não suficientes para desenvolver TEA, porque outros
CARS, indicando gravidade do autismo, e a zonulina.
fatores provavelmente estão em jogo. “
As concentrações

de zonulina foram mais elevadas nas crianças mais

“Há um subgrupo de pacientes com TEA que responde
novas (5 anos). O nível médio de zonulina neste
ao glúten com produção aumentada de anticorpos contra o
Józefczuk et grupo foi significativamente maior em comparação
glúten nativo e TG6 neural, mas não de anticorpos típicos
al., 2017, 121 com pacientes de 6 a 11 anos. A ocorrência de
específicos para celíacos, e esta produção não está
Polônia [7] anticorpos anti-TG6 em pacientes com TEA com mucosa
relacionada com marcadores sorológicos de uma barreira intestinal
normal não foi associada à DC.
prejudicada.”

“Encontramos várias diferenças ao comparar crianças com

TEA que apresentam sintomas gastrointestinais versus
aquelas que não apresentam. O mais notável deles foi a resposta

Crianças com TEA que apresentam sintomas regulatória reduzida do TGFb1 dos grupos ASDGI após a
gastrointestinais apresentam um desequilíbrio estimulação. Observamos também um aumento na produção
Rose et al., em sua resposta imunológica, possivelmente de citocinas ligadas à inflamação da mucosa após estimulação
2018, 87 influenciada ou influenciando alterações com TLR-4 em crianças com sintomas de ASDGI em relação
Califórnia [8] metagenômicas, e podem ter propensão a a crianças com ASDNoGI. Nossa análise do microbioma ressalta
comprometimento da função da barreira intestinal, o a relação entre a presença de sintomas gastrointestinais e a
que pode contribuir para seus sintomas e desfecho clínico. microflora do hospedeiro e sugere um possível papel da disbiose
na comorbidade de problemas gastrointestinais no TEA”.

“Independentemente das limitações, em conjunto com os nossos

Houve um aumento nos níveis séricos de claudina-5 resultados, a desregulação da BBB, especialmente da
no grupo com TOC em comparação com o grupo claudina-5, pode estar envolvida na etiologia do TOC.
Iÿÿk et al.,
controle saudável. Não houve diferença significativa Estudos mais detalhados e mais abrangentes, concebidos
2020, Turquia [9] 48
entre o grupo de estudo e controle nas concentrações numa base longitudinal, são muito necessários para descobrir
séricas de zonulina. exatamente se o aumento dos níveis de claudina-5 é a causa
ou consequência do processo da doença no TOC”

TDAH: transtorno de déficit de atenção e hiperatividade. CARS: escala de avaliação do autismo infantil. TEA:
transtornos do espectro do autismo.TG6: transglutaminase 6. IgA: imunoglobulina A. IgG: imunoglobulina G. DC:
doença celíaca. GI: gastrointestinal. TOC: transtorno obsessivo-compulsivo. BBB: barreira hematoencefálica.

Nenhum estudo sobre os seguintes transtornos mentais preencheu os critérios de inclusão para a
presente revisão sistemática: transtornos de ansiedade, transtorno de déficit de atenção, transtorno bipolar,
transtorno maníaco-depressivo, transtorno depressivo maior ou esquizofrenia. A associação entre PI e
transtornos mentais foi investigada pela zonulina sérica e pela haptoglobina plasmática, num total de 402
participantes (217 pacientes e 185 controles);
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 10 de 27

• TDAH:

o “O aumento da zonulina está associado à hiperatividade e disfunções sociais em crianças com

transtorno de déficit de atenção e hiperatividade” [5].

• TEA:

o “Aumento dos níveis séricos de zonulina como marcador de permeabilidade intestinal em indivíduos autistas”
[6].
o “A ocorrência de anticorpos contra o glúten em crianças com transtornos do espectro do autismo
não se correlaciona com marcadores sorológicos de permeabilidade intestinal prejudicada” [7].
o “Respostas imunológicas diferenciais e perfis de microbiota em crianças com espectro do autismo
distúrbios gastrointestinais comórbidos” [8].

• TOC:

o “Níveis séricos de zonulina e claudina-5 em crianças com transtorno obsessivo-compulsivo” [9].

A zonulina sérica foi avaliada em quatro estudos [5–7,9], incluindo 171 pacientes e 144 controles, e
eles estão listados na Tabela 5. Um estudo, Rose et al. [8], relataram apenas níveis plasmáticos de haptoglobina, mas não
níveis séricos de zonulina, que foram confirmados através do contato do autor (os níveis plasmáticos de haptoglobina são
listado na Tabela S4) e, portanto, não incluído na metanálise.

Tabela 5. Níveis séricos de zonulina (ng/mL) em pacientes e grupos controle.

Níveis séricos de zonulina (ng/mL) em pacientes e grupos de controle

Estudar
Grupo de Pacientes Grupo de controle
n Zonulina Média SD n Valor p médio de Zonulina SD
Özyurt et al., TDAH (n)/(ng/mL), média ± DP Esnafoglu 40 105,36 98,38 41 63,34 73,4 0,031

et al., TEA (n)/(ng/mL), média ± DP Józefczuk et al., TEA 32 122,3 98,46 33 41,89 45,83 <0,001

(n)/(ng ). /mL), média ± DP Iÿÿk et al., TOC (n)/(ng/mL), 75 17.2 15,7 46 15.3 5.9 >0,05

média ± DP 24 98,93 83.06 24 103,7 73,53 0,834

3.4. Qualidade do estudo

Utilizando a ferramenta de avaliação da qualidade, quatro artigos foram identificados como fortes e um como moderado.
A avaliação do risco de viés dos estudos incluídos está resumida na Tabela 6.

Todos os estudos obtiveram pontuação de qualidade total em seis das nove partes da avaliação de qualidade. O
A razão para não receber uma pontuação de qualidade completa para a seleção dos controles foi que os controles foram
recrutados em ambiente hospitalar ou o recrutamento não foi explicado de forma alguma. Para ser elegível a um ponto por não
taxa de resposta, a mesma taxa de exposição teve que ser mencionada para casos e controles.

Tabela 6. Avaliação da qualidade dos estudos casoÿcontrole incluídos pela escala NOS.

Seleção de Definição de Não-resposta

Estudar Pontuação final
Controles Controles Avaliar

0 * *
Özyurt et al., TDAH [5] 8/9 (forte)
0 * *
Esnafoglu et al., TEA [6] 8/9 (forte)

Józefczuk et al., ASD [7] 0 0 0 6/9 (moderado)

* * 0
Rose et al., TEA [8] 8/9 (forte)
0 * 0
Iÿÿk et al., TOC [9] 7/9 (forte)
Um “*” significa um ponto, “0” significa nenhum ponto.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 11 de 27

3.5. Metanálise

Os dados foram sintetizados com base na medida de desfecho, ou seja, biomarcadores de permeabilidade
intestinal equiparando TDAH, TEA e TOC, como transtornos mentais. As informações sobre os níveis de
zonulina em casos e controles saudáveis (média e desvio padrão) foram extraídas das quatro publicações que
relataram tais números [5–7,9]. A meta-análise foi realizada usando Meta-Essential [61]. Os resultados do
estudo foram combinados usando um modelo de efeito fixo, e o tamanho do efeito foi expresso como d de
Cohen, tamanho do efeito pequeno-médio (d = 0,3–0,4) (Figura 2). Com base nestes quatro estudos, a
heterogeneidade estatística foi estimada como alta avaliada utilizando um modelo de efeito fixo (I2 71,52%). No
entanto, como o número de estudos é de apenas quatro, a verdadeira heterogeneidade subjacente é difícil de
avaliar com precisão [62]. Com base no teste de Egger para assimetria de funil, não foi observado indício de
viés de publicação (p = 0,72). A estimativa combinada dos estudos apresentados na Tabela 5 mostrou uma
diferença estatisticamente significativa (p = 0,001) entre os níveis de zonulina entre os casos (171) em
comparação aos controles (144). Em um dos estudos incluídos na estimativa agrupada, Józefczuk et al., [7] os
níveis medidos de zonulina foram muito mais baixos em comparação com os outros três estudos (níveis nos
casos 17,2 ± 15,7 ng/mL e 15,3 ± 5,9 ng/mL em controles saudáveis, p > 0,05).

Tamanho do efeito

-1,00 ÿ0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2h00

0

Józefczuk
1 et al. TEA

Esnafoglu et al. TEA 2

Özyurt
3 et al. e outros. TDAH

Isik
4 et al. TOC

Figura 2. Forest plot mostrando as diferenças médias individuais entre casos e controles para cada um dos quatro
estudos e a estimativa combinada de um modelo de efeito fixo (parte inferior, p = 0,001). As estimativas do efeito são
apresentadas como d de Cohen com tamanho de efeito positivo indicando níveis mais elevados de zonulina entre os
casos em comparação com os controles.

4. Discussão

O objetivo desta revisão sistemática foi resumir as evidências sobre PI em crianças com diagnóstico de
transtornos mentais. Os principais resultados demonstram que existe uma associação entre níveis aumentados
de zonulina plasmática e função de barreira intestinal prejudicada no TDAH e no TEA, mas não tanto no TOC.
No entanto, descobriu-se que os níveis séricos plasmáticos de claudina-5, uma proteína de junção estreita na
barreira hematoencefálica, aumentaram gravemente em pacientes com TOC. A realização da metanálise, nos
quatro estudos que utilizaram os níveis plasmáticos médios de zonulina dos pacientes e dos grupos controle
de quatro [5–7,9], revelou uma diferença significativa entre os grupos (p = 0,001). No entanto, Józefczuk et al.
[7] relataram níveis médios de zonulina sérica muito baixos (17,2 ± 15,7 ng/mL em casos e 15,3 ± 5,9 ng/mL
em controles saudáveis) em pacientes e grupos de controle, o que pode ser explicado por possíveis problemas com seus
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 12 de 27

kit de avaliação em termos de sensibilidade [63]. O quinto estudo incluído na revisão sistemática, Rose et al. [8], foram
excluídos da metanálise porque não relataram resultados sobre os níveis séricos de zonulina, mas sim sobre os níveis
plasmáticos de haptoglobina. Os
critérios de inclusão para esta revisão sistemática foram rigorosos, e os estudos só foram incluídos se os pacientes
fossem diagnosticados com transtornos mentais de acordo com um procedimento diagnóstico padrão, como diagnósticos
de especialistas envolvendo avaliações dimensionais e multiinformantes, incluindo escalas de classificação reconhecidas e
validadas. A qualidade dos estudos incluídos foi classificada como forte [5,6,8,9] e moderada [7], respectivamente.
Entretanto, nenhum dos autores relatou seguir a diretriz STROBE na apresentação de seu trabalho.

Os cinco incluíram estudos de caso-controle que avaliaram um total de 402 crianças e adolescentes, homens (n =
186 casos) e mulheres (n = 95 casos), mas predominantemente homens, ou seja, n = 186/95, respectivamente, excluindo
um estudo [ 8], pois a proporção homem/mulher não foi relatada. Apesar das diferenças entre os estudos incluídos, ou seja,
TDAH, TEA e TOC, houve alguma sobreposição entre TEA e TDAH no nível dos sintomas (problemas sociais), bem como
nos níveis da síndrome. Tanto o TDAH quanto o TEA têm sido associados à alocação atípica de recursos de atenção, ao
monitoramento atípico do desempenho, ao processamento atípico de faces e ao processamento sensorial precoce atípico
nos domínios visual e auditivo.
No entanto, também existem aspectos de processamento atípicos que são específicos do distúrbio [64–67].
O de Özyurt et al. [5] foi o único estudo que atendeu aos critérios de inclusão de PI e TDAH para a revisão, indicando
poucos estudos sobre o tema. Houve níveis significativamente elevados de zonulina no TDAH em comparação aos
controles, e indivíduos com apresentações hiperativas/impulsivas apresentaram zonulina significativamente elevada em
comparação com crianças com outras apresentações. O nível de zonulina foi previsto independentemente pelos sintomas
de hiperatividade e pelos escores da Escala de Responsividade Social (SRS) na análise de regressão, concluindo que a
zonulina sérica pode ser um biomarcador para sintomas de hiperatividade e dificuldades sociais no TDAH [5]. A pesquisa
mostra que os sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade estão todos presentes no TDAH e podem levar a
problemas graves nos campos acadêmico e social. Outros sintomas são frequentemente observados, como problemas com
sinais sociais e dificuldades em interpretar ou responder adequadamente a situações sociais [64]. Três estudos preencheram
os critérios de inclusão para associação de IP em pacientes com TEA [6–8].

Esnafoglu et al. [6] identificaram uma correlação entre a pontuação da Escala de Avaliação Autista Infantil (CARS),
indicando a gravidade do autismo, e o nível de zonulina, mas isso não foi observado em indivíduos saudáveis de controle.
Não houve correlação entre idade e níveis de zonulina. No entanto, foram detectados níveis elevados de zonulina em
alguns indivíduos saudáveis do grupo de controle, indicando outros fatores que contribuem para a patogênese do TEA.
Józefczuk et al. [7]
encontraram uma relação negativa estatisticamente significativa entre idade e concentração de zonulina em outro
estudo de PI em TEA. No entanto, este grupo tinha fisiologicamente uma barreira intestinal imatura devido à tenra idade
[68]. Em pesquisas anteriores, os sintomas gastrointestinais foram comumente observados em pacientes com TEA. São
mais comuns quando comparados com crianças com desenvolvimento típico (DT), particularmente hábitos intestinais
alterados, como prisão de ventre e dor abdominal crônica, e isso parece estar fortemente correlacionado com a gravidade
do TEA, sugerindo que essas comorbidades requerem atenção [69–72 ]. Quando comparadas às crianças com DT, as
crianças diagnosticadas com TEA têm maior probabilidade de apresentar pelo menos um sintoma gastrointestinal frequente,
que pode ser definido como gases, prisão de ventre, evacuações dolorosas, diarreia ou dor abdominal recorrente. Além
disso, esses indivíduos geralmente apresentam pior pontuação em irritabilidade, retraimento social, estereotipia e
hiperatividade em comparação com crianças que não apresentam sintomas gastrointestinais frequentes [72].

Rosa et al. [8] relataram alterações nos níveis plasmáticos de haptoglobina em indivíduos com TEA em comparação
com controles, bem como microbiota disbiótica em amostras fecais. Os resultados desta revisão sugerem que crianças com
TEA e sintomas gastrointestinais têm uma resposta imunológica desequilibrada, resultando em uma predisposição à função
de barreira prejudicada, o que pode contribuir para seus sintomas e resultados clínicos [8]. Portanto, a função da barreira
intestinal prejudicada pode ser um marcador de TEA apenas em crianças com TEA e problemas gastrointestinais [8].

Iÿÿk et al. [9] foi o único artigo que preencheu os critérios de elegibilidade para TOC e PI para esta revisão. As
concentrações séricas de zonulina e claudina-5 foram comparadas entre pacientes com TOC
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 13 de 27

e controles saudáveis. A associação entre as concentrações de zonulina e claudina-5 e a gravidade do TOC foi
investigada, e os níveis séricos de claudina-5 foram significativamente mais elevados em pacientes com TOC. No
entanto, os níveis séricos de zonulina não foram significativamente diferentes entre os grupos, o que poderia indicar
mecanismos diferentes em comparação com TDAH, TEA, bem como outros tipos de transtornos mentais.

Os nove estudos excluídos após revisão de texto completo, que não preencheram os critérios de inclusão da
revisão [52–60], incluíram três tipos de transtornos mentais, ou seja, transtorno depressivo maior, esquizofrenia e
TEA. Todos os estudos foram realizados em crianças, exceto um que incluiu crianças e adultos até 35 anos [54]. O
motivo mais comum de exclusão foi o uso do teste de lactulose/manitol e nenhuma avaliação de biomarcadores
intrínsecos nem exotoxinas. No entanto, as descobertas apoiaram uma via mecanicista que liga a ativação do
sistema nervoso simpático ao aumento da PI, envolvendo a ativação do sistema imunológico [52]. Além disso, os
resultados de Delaney et al. [54] revelaram uma potencial contribuição inflamatória inter-relacionada para a
fisiopatologia da psicose. Iovene et al. [57] encontraram inflamação intestinal baixa/leve, bem como aumento da IP
juntamente com a presença de sintomas gastrointestinais em indivíduos com TEA em comparação com controles, e
Jyonouchi et al. [58] encontraram resposta imune inata contra LPS em indivíduos com TEA. Lau et al. [59] relataram
que crianças com TEA tinham níveis significativamente mais elevados de anticorpos IgG contra gliadina em
comparação com controles saudáveis não aparentados. Eles concluíram que o aumento dos sintomas gastrointestinais
apontava para mecanismos que envolviam anormalidades imunológicas e aumento da IP em um subconjunto de
crianças com TEA.
Por outro lado, Dalton et al. [53] e Pusponegoro et al. [60] não encontraram diferença na PI entre crianças com
TEA e controles. De acordo com De Santis et al. [55], a comparação dos valores médios de PI aumentada entre os
grupos, ou seja, TEA e controles, não produziu diferenças estatisticamente significativas, e Gabriele et al. [56] não
relataram aumento de PI em bebês com TEA. Portanto, embora não incluídos na atual revisão sistemática e
metanálise, cinco dos estudos, incluindo crianças diagnosticadas com TEA, uma pesquisa sobre transtorno
depressivo maior e um estudo sobre esquizofrenia, apoiam os resultados desta revisão sistemática e metanálise. .

Estudos clínicos e em modelos animais da associação entre a função da barreira intestinal e

transtornos mentais foram revisados, com a maioria dos relatos sobre TEA e esquizofrenia [46].
Pesquisas mostram que crianças com TEA apresentam excreção urinária anormalmente elevada dos açúcares
usados como marcadores de permeabilidade, ou seja, no teste da relação lactulose/manitol quando comparados
aos controles [46]. Dados de 90 crianças com TEA, bem como de 146 parentes, mostraram que 36,7% dos pacientes
com TEA apresentavam permeabilidade intestinal anormal (relação lactulose/manitol) quando comparados com
21,2% de seus parentes de primeiro grau (contra 4,8% dos controles adultos e nenhum dos controles de crianças
saudáveis) [46]. Fiorentino et al. analisaram tecidos cerebrais post-mortem, bem como amostras de tecido duodenal
de indivíduos com TEA, revelando integridade da barreira intestinal prejudicada, bem como expressão de genes
associados à integridade da barreira hematoencefálica prejudicada, juntamente com aumento da neuroinflamação
[11]. Além disso, os defeitos da barreira intestinal no modelo de camundongo transgênico zonulina (ZTM) parecem
ter um efeito crítico na composição da microbiota intestinal, ou seja, na disbiose, bem como no sistema imunológico [73].
O status pró-inflamatório latente é criado a partir do tráfico descontrolado de produtos microbianos, o que leva
a uma composição distorcida da microbiota e ao perfil imunológico. Quando desafiado por um gatilho ambiental, o
início de uma inflamação evidente pode ser produzido com um risco aumentado de desenvolvimento de doenças
crónicas [19,73]. A disbiose intestinal, incluindo vários metabólitos, foi demonstrada tanto em modelos animais de
TEA quanto em crianças com TEA [74]. A disbiose intestinal pode contribuir para o estado inflamatório sistêmico de
baixo grau frequentemente relatado em indivíduos com comorbidades gastrointestinais [74]. De acordo com
Hadjivassiliou et al.,
os anticorpos anti-neurais TG6 são melhores marcadores sorológicos de intolerância ao glúten em indivíduos
com sintomas neurológicos do que os anticorpos contra TG2 intestinal [75].
Nesta revisão, foi encontrada a ocorrência de anticorpos contra o anti-TG6 neural em pacientes com TEA, o que
demonstra um subgrupo de pacientes com TEA que respondeu ao glúten com aumento da produção de anticorpos
contra o glúten nativo e anticorpos TG6 neurais, mas não de anticorpos típicos específicos para celíacos. No entanto,
esta produção não foi relacionada a marcadores sorológicos de IP aumentado [7].
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 14 de 27

Uma combinação de IP aumentado e inflamação crônica pode afetar a função cerebral e está associada a sintomas
psiquiátricos globais mais elevados [12,76]. A interrupção da homeostase no intestino, ou seja, a disbiose, contribui para a
translocação de potenciais patógenos prejudiciais através do sistema nervoso entérico (ENS) e do nervo vago do intestino
para o cérebro [77]. O trato digestivo interage com o ambiente externo, incluindo a microbiota. O papel dos intestinos é ser
seletivamente permeável ao conteúdo luminal intestinal que passará pela camada mucosa e afetará os gânglios entéricos
antes de entrar na circulação sistêmica, onde afetará o sistema nervoso central [15,78]. Está bem estabelecido que o
microbioma, ou seja, o material genético dos micróbios, pode afetar significativamente a saúde mental, ou seja, as emoções
e a função cognitiva. O eixo HPA é sensível ao microbioma, e pesquisas mostram que a modificação da microbiota intestinal
através do restabelecimento da eubiose intestinal pode alterar a capacidade de resposta do HPA [78,79].

O aumento da atividade no eixo HPA foi observado em indivíduos com TOC em comparação com controles [80].
Foram fornecidas evidências clínicas sobre alteração na diversidade e complexidade da microbiota em comparação com
controles, ou seja, em TEA [81–86], TDAH [8,87], transtornos de ansiedade, transtorno bipolar [88,89], depressão e
esquizofrenia [90– 94], bem como no estresse [95]. A microbiota afeta a integridade intestinal e a disbiose pode levar à
disfunção da barreira intestinal, o que pode desencadear o sistema imunológico, afetando o sistema nervoso [96]. Embora
vários estudos tenham relatado uma microbiota alterada em indivíduos com TEA, esquizofrenia ou TDAH, há evidências
limitadas ou nenhuma evidência para demonstrar se direcionar a microbiota por meio de probióticos ou intervenções
dietéticas pode melhorar os sintomas em crianças. Até o momento, foi realizado um número limitado de estudos que
investigam o papel terapêutico dos probióticos em indivíduos que sofrem de transtornos de humor, incluindo estresse,
ansiedade, transtorno bipolar e depressão. O eixo microbiota-intestino-cérebro pode fornecer novos alvos para a prevenção
e tratamento de transtornos mentais e neuropsiquiátricos. No entanto, mais estudos são necessários para fundamentar o
uso clínico de probióticos e prebióticos.

De acordo com esta revisão sistemática, achados patológicos como inflamação do sistema gastrointestinal eram
comuns em indivíduos diagnosticados com transtornos mentais, bem como redução da atividade das enzimas digestivas e
disbiose [6–8]. Além disso, a regulação positiva da zonulina e o subsequente aumento da função de barreira prejudicada em
indivíduos geneticamente suscetíveis podem levar a transtornos mentais. Portanto, a regulação positiva da zonulina pode
ser necessária, mas não suficiente para desenvolver TEA, porque é provável que outros fatores desempenhem um papel
[27]. Com base nessas observações, dois subtipos de TEA poderiam ser considerados, com diferentes graus de inflamação,
o que pode desempenhar um papel na etiopatogenia do TEA e pode explicar os resultados conflitantes de estudos sobre
disbiose e TEA [97,98]. As descobertas indicam que as crianças diagnosticadas com TEA são mais propensas à inflamação
no intestino quando os sintomas gastrointestinais estão incluídos. Todos os três estudos sobre TEA e IP na revisão
sistemática contribuem para o conhecimento de como a função de barreira prejudicada afeta indivíduos diagnosticados com
TEA. Além disso, para explicar a etiologia em indivíduos com TDAH e fornecer informações adicionais sobre possíveis
terapias, são necessários mais estudos sobre habilidades de comunicação social e níveis de zonulina em pacientes com
diagnóstico de TDAH.
No entanto, os resultados sobre os níveis séricos de zonulina em indivíduos com TOC não revelaram diferenças em
comparação com os controles, sugerindo possíveis mecanismos diferentes a serem confirmados em estudos mais detalhados.
Os resultados da metanálise desta revisão sistemática revelaram uma diferença significativa entre os grupos de
pacientes e controle quando todos os três transtornos, TDAH, TEA e TOC, foram equiparados a “transtornos mentais”, o
que fornece uma comparação mais extensa com o aumento da amostra. tamanho [97]. No entanto, estes resultados também
precisam ser interpretados em termos de características da população e dos pacientes, nesta revisão sistemática.

Muitos estudos foram excluídos desta revisão. Uma das principais razões foi o não cumprimento de um critério de
elegibilidade prévio para biomarcadores e a notificação de resultados sobre PI alterada a partir de testes de lactulose/
manitol. Para ser elegível para a atual revisão sistemática, o resultado precisava incluir a avaliação de biomarcadores
intrínsecos, como a zonulina, que participa da regulação fisiológica das junções estreitas intercelulares no intestino delgado
(99). A desregulação do modelo de zonulina pode contribuir para estados de doença que envolvem comunicação intercelular
desordenada, incluindo distúrbios de desenvolvimento e intestinais [5–7,9,17,27,29,100].
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 15 de 27

Os resultados desta revisão sistemática e metanálise devem ser ponderados contra certos
limitações. Os critérios de elegibilidade foram limitados a publicações do tipo estudo observacional, e apenas cinco
artigos [5–9] atenderam aos critérios de inclusão, incluindo apenas três tipos de transtornos mentais, ou seja, TDAH,
TEA e TOC. Os resultados da metanálise precisam ser interpretados em termos de população
e características do paciente. No entanto, e até onde é do conhecimento dos autores, não existe nenhuma
revisão sobre a associação entre PI e transtornos mentais em crianças ou adolescentes. Portanto, o
os resultados desta revisão sistemática e metanálise são novos.

5. Conclusões

Três dos cinco estudos incluídos nesta revisão sistemática demonstram uma associação entre
aumento dos níveis séricos de zonulina e comprometimento da função da barreira intestinal em transtornos mentais, ou seja, em
TDAH e TEA, e um estudo sobre aumento dos níveis plasmáticos de haptoglobina e IP prejudicada. Um estudo
relataram aumento dos níveis séricos de claudina-5 e aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica em
TOC. Os níveis médios de zonulina, um marcador da permeabilidade intestinal, parecem ser mais elevados em crianças
diagnosticados com transtornos mentais em comparação aos controles. No entanto, a evidência epidemiológica é
limitado e foram observadas inconsistências metodológicas. Portanto, mais estudos são
necessário para avançar no campo nesta área de pesquisa. Além disso, a eficácia de direcionar o
barreira intestinal no manejo dos aspectos neurológicos e comportamentais dos transtornos mentais, ou seja,
distúrbios do sistema nervoso central, ainda não foi estabelecida e necessita de investigação adicional.
Portanto, mais estudos são necessários para compreender melhor o complexo papel da barreira
função, ou seja, barreira intestinal e hematoencefálica, e inflamação na fisiopatologia da doença mental
e distúrbios do neurodesenvolvimento.

Materiais Suplementares: Os seguintes estão disponíveis online em www.mdpi.com/2072ÿ6643/12/7/1982/s1: Tabela

S1: Resumo das características da população, Tabela S2: Características dos participantes, Tabela S3: Resumo das características metabólicas
parâmetros, Tabela S4: Níveis plasmáticos de haptoglobina.

Contribuições dos Autores: Desenho do protocolo: BA; conceito e desenho do estudo: BA; extração e análise de dados: BA,
EA e HS; redação do manuscrito: BA; análise estatística: TIH; supervisão e aprovação do manuscrito AF,
BEB, BL, LSG, MG e TIH Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Este manuscrito foi parcialmente financiado pela bolsa de pesquisa Horizonte 2020 da União Europeia e
programa de inovação, concessão GEMMA 825033, bem como pelo Fundo de Pesquisa da Universidade da Islândia.

Conflitos de Interesses: Não há conflito de interesses.

Abreviações

DE ANÚNCIOS
Transtornos de ansiedade
ADICIONAR Transtorno de déficit de atenção

Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade com TDAH

BD Transtorno bipolar
SNC Sistema nervoso central
CARROS Escala de avaliação do autismo infantil
CD Doença Celíaca
PCR Proteína C-reativa
FACA Diamina oxidase
IG Gastrointestinal

Tecido linfóide associado ao intestino GALT

PEGAR Eixo Intestino-Cérebro

HPA Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

IL-6 Interleucina 6
PI Permeabilidade Intestinal
LPS Lipopolissacarídeo
LBP Proteína de ligação a lipopolissacarídeos
TDM Transtorno Depressivo Maior
NOS Escala Newcastle-Ottawa

Sensibilidade ao glúten não celíaco NCGS

Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 16 de 27

TOC Transtorno obsessivo-compulsivo

PANS Síndrome Neuropsiquiátrica Pediátrica de Início Agudo
PANDAS Transtornos neuropsiquiátricos autoimunes pediátricos associados a
Infecções estreptocócicas
Itens de relatório preferenciais PRISMA para revisões sistemáticas e meta-análises
PICO Participantes, Intervenções, Comparações, Resultados
SBS Esquizofrenia
sIgA IgA secretora
STROBE Fortalecendo o Relatório de Estudos Observacionais em Epidemiologia
TG6 Transglutaminase 6
TG2 Transglutaminase Tecidual Tipo 2
ZTM Modelo de rato transgênico Zonulin

Apêndice A. Lista de verificação do Prisma

Relatado
Item da lista de verificação

na página

TÍTULO

Título 1 Identifique o relatório como uma revisão sistemática, metanálise ou ambos. 1

ABSTRATO

Forneça um resumo estruturado incluindo, conforme aplicável: histórico; Objetivos; fontes de dados;

Estruturada critérios de elegibilidade do estudo, participantes e intervenções; avaliação e síntese do estudo

2 1
resumo métodos; resultados; limitações; conclusões e implicações das principais conclusões; revisão sistemática

número de registro.

INTRODUÇÃO

Justificativa 3 Descreva a justificativa para a revisão no contexto do que já é conhecido. 2

Forneça uma declaração explícita das questões que estão sendo abordadas com referência aos participantes,
Objetivos 4 3/4
intervenções, comparações, resultados e desenho do estudo (PICOS).

MÉTODOS

Protocolo e Indique se existe um protocolo de revisão, se e onde ele pode ser acessado (por exemplo, endereço da Web) e, se
5 1
cadastro disponível, forneça informações de registro, incluindo número de registro.

Especifique as características do estudo (por exemplo, PICOS, duração do acompanhamento) e características do relatório (por exemplo,
Critério de eleição 6 4
anos considerados, idioma, status de publicação) usados como critérios de elegibilidade, fornecendo justificativa.

Informação Descreva todas as fontes de informação (por exemplo, bases de dados com datas de cobertura, contato com estudo
7 3/4
fontes autores para identificar estudos adicionais) na busca e data da última pesquisa.

Apresentar estratégia completa de busca eletrônica para pelo menos uma base de dados, incluindo quaisquer limites utilizados, como
Procurar 8 4
que isso poderia ser repetido.

Indique o processo de seleção dos estudos (ou seja, triagem, elegibilidade, inclusão na revisão sistemática,
Seleção de estudos 9 4/5
e, se aplicável, incluído na metanálise).

Coleção de dados Descrever o método de extração de dados dos relatórios (por exemplo, formulários piloto, de forma independente, em
10 4/5
processo duplicado) e quaisquer processos para obtenção e confirmação de dados dos investigadores.

Liste e defina todas as variáveis para as quais os dados foram buscados (por exemplo, PICOS, fontes de financiamento) e quaisquer
Itens de dados 11 4/5
suposições e simplificações feitas.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 17 de 27

Descrever os métodos usados para avaliar o risco de viés de estudos individuais (incluindo especificações
Risco de preconceito em

12 se isso foi feito no nível do estudo ou do resultado) e como essa informação deve ser 5
estudos individuais
usado em qualquer síntese de dados.

Resumo
13 Indique as principais medidas resumidas (por exemplo, razão de risco, diferença de médias). N/D
medidas

Descrever os métodos de tratamento de dados e combinação de resultados de estudos, se realizados, incluindo

Síntese dos resultados 14 09/08

medidas de consistência (por exemplo, I2) para cada metanálise.

Risco de preconceito entre Especifique qualquer avaliação de risco de viés que possa afetar a evidência cumulativa (por exemplo, publicação
15 11
estudos viés, relatórios seletivos dentro dos estudos).

Adicional Descrever métodos de análises adicionais (por exemplo, análises de sensibilidade ou de subgrupos, metaÿ
16 N/D
análises regressão), se feito, indicando quais foram pré-especificados.

RESULTADOS

Forneça o número de estudos selecionados, avaliados quanto à elegibilidade e incluídos na revisão, com
Seleção de estudos 17 6/7
razões para exclusões em cada etapa, de preferência com um diagrama de fluxo.

Estudar Para cada estudo, apresente as características para as quais os dados foram extraídos (por exemplo, tamanho do estudo, PICOS,
18 7/8
características período de acompanhamento) e fornecer as citações.

Risco de preconceito dentro Apresentar dados sobre o risco de viés de cada estudo e, se disponível, qualquer avaliação do nível de resultado (ver
19 11/10
estudos item 12).

Para todos os resultados considerados (benefícios ou danos), apresente, para cada estudo: (a) resumo simples
Resultados de
20 dados para cada grupo de intervenção (b) estimativas de efeito e intervalos de confiança, idealmente com um 11
estudos individuais
parcela florestal.

Apresentar resultados de cada metanálise realizada, incluindo intervalos de confiança e medidas de

Síntese dos resultados 21 11
consistência.

Risco de preconceito entre

22 Apresentar resultados de qualquer avaliação de risco de viés entre estudos (ver Item 15). 11
estudos

Adicional Forneça os resultados de análises adicionais, se realizadas (por exemplo, análises de sensibilidade ou de subgrupos, metanálises).
23 N/D
análise regressão [ver Item 16]).

DISCUSSÃO

Sumário de Resumir as principais conclusões, incluindo a força das evidências para cada resultado principal;
24 15/12
evidência considerar a sua relevância para grupos-chave (por exemplo, prestadores de cuidados de saúde, utilizadores e decisores políticos).

Discuta as limitações no nível do estudo e do resultado (por exemplo, risco de viés) e no nível da revisão (por exemplo,
Limitações 25 15/12
recuperação incompleta de pesquisas identificadas, viés de relato).

Fornecer uma interpretação geral dos resultados no contexto de outras evidências e implicações
Conclusões 26 15
para pesquisas futuras.

FINANCIAMENTO

Descrever fontes de financiamento para a revisão sistemática e outros apoios (por exemplo, fornecimento de dados);
Financiamento 27 15
papel dos financiadores para a revisão sistemática.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 18 de 27

Apêndice B. String de pesquisa detalhada (PubMed)

((“Permeabilidade intestinal” [Todos os campos] OU “junção apertada*” [Todos os campos] OU CLDN [Todos os campos]
OU OCLN [Todos os Campos] OU ocluindo [Todos os Campos] OU “junções de oclusão” [Todos os Campos] OU claudina [Todos
os Campos] OU (“zonulina” [Conceito Suplementar] OU “zonulina” [Todos os Campos]) OU “moléculas de adesão juncional
”[Todos os campos] OU (“J Acupunct Meridian Stud” [Journal] OU “J Acad Mark Sci”
[Diário] OR “atolamentos” [Todos os Campos]) OR ((“citoplasma” [Termos MeSH] OR “citoplasma” [Todos os Campos] OR
“citoplasmático” [Todos os Campos]) AND (“placa, amilóide” [Termos MeSH] OU (“placa” [todos os campos] AND “amilóide” [todos
os campos]) OU “placa amilóide” [todos os campos] OU “placa” [todos os campos] OU “placa dentária” [termos MeSH] OU
(“dental”[ Todos os campos] AND “placa” [todos os campos]) OR “placa dentária” [todos os campos]) AND juncional [todos os
campos] AND complexo [todos os campos] AND (“proteínas” [termos MeSH] OR “proteínas” [todos os campos ])) OU ZO [Todos
os Campos] OU 7H6 [Todos os Campos] OU simplekin [Todos os Campos] OU cingulina [Todos os Campos] OU “diamina
oxidase” [Todos os Campos] OU DAO [Todos os Campos] OU (“lipopolissacarídeos” [Termos MeSH ] OR “lipopolissacarídeos” [todos
os campos] OU “lipopolissacarídeo” [todos os campos]) OU (“Leadersh Policy Sch” [Jornal] OU “lps” [todos os campos]) OU
(lipossacarídeo [todos os campos] E (“proteínas transportadoras” [Termos MeSH] OU (“transportador” [todos os campos] AND
“proteínas” [todos os campos]) OR “proteínas transportadoras” [todos os campos] OU (“ligação” [todos os campos] AND “proteína”

[Todos os campos]) OU “proteína de ligação” [Todos os campos])) OU LBP [Todos os campos] OU (“endotoxinas” [Termos MeSH]
OU “endotoxinas” [Todos os Campos] OU “endotoxinas” [Todos os Campos]) OU “bactérias gram-negativas” [Todos os Campos])
AND (“transtornos mentais”[todos os campos] OU “transtornos do neurodesenvolvimento” [todos os campos] OU “transtornos de
ansiedade” [todos os campos] OU (“administração e dosagem” [subtítulo] OU (“administração”[todos os campos] AND “dosagem
” [Todos os Campos]) OU “administração e dosagem” [Todos os Campos] OU “anúncio”[Todos os Campos])
OU “transtorno do espectro do autismo” [Todos os Campos] OU (“Arthropod Struct Dev”[Journal] OU “Agron Sustain Dev” [Journal]
OU “asd” [Todos os Campos]) OU “transtorno de déficit de atenção”[Todos os Campos] OU “ transtorno de déficit de atenção e
hiperatividade” [Todos os campos] OU (“transtorno de déficit de atenção com hiperatividade” [Termos MeSH] OU (“atenção” [todos
os campos] AND “déficit”[todos os campos] AND “transtorno”
[Todos os campos] AND “hiperatividade” [Todos os campos]) OU “transtorno de déficit de atenção com hiperatividade” [Todos os
campos] OU “tdah” [Todos os campos]) OU “transtorno bipolar” [Todos os campos] OU (“Biol Direct” [ Diário] OR “bd” [Todos os
Campos]) OR “transtorno depressivo maior” [Todos os Campos] OU TDM[Todos os Campos] OR “transtorno obsessivo
compulsivo”[Todos os Campos] OR TOC [Todos os Campos] OU (“esquizofrenia”[MeSH Termos] OR “esquizofrenia” [Todos os
campos]))) AND (crianças [Todos os campos] OR crianças'[Todos os campos] OR crianças'' [Todos os campos] OR crianças
[Todos os campos] OR crianças'a [Todos Campos] OU carro infantil [Todos os Campos] OU cotter infantil [Todos os Campos] OU
diagnóstico infantil [Todos os Campos] OU emocional infantil [Todos os Campos]
OU hospital infantil [todos os campos] OU mc infantil [todos os campos] OU hospital infantil [todos os campos] OU direitos das
crianças [todos os campos] OU crianças [todos os campos] OU mãos das crianças [todos os campos] OU crianças [ Todos os
campos] OU infantil acadêmico [todos os campos] OU agência infantil [todos os campos] OU câncer infantil [todos os campos] OU
catalgina infantil [todos os campos] OU clínica infantil [todos os campos] OU caranguejo infantil [todos os campos ] OU hospital
infantil [todos os campos] OU infantil significativamente [todos os campos] OU infeccioso infantil [todos os campos] OU médico
infantil [todos os campos] OU memorial infantil [todos os campos]
OU infantil nacional [Todos os Campos] OU pesquisa infantil [Todos os Campos] OU infantil [Todos os Campos] OU infantil [Todos
os Campos] OU crianças com [Todos os Campos] OU crianças, [Todos os Campos]] E (“humanos ”
[Termos MeSH] OU “humanos”[Todos os campos])).
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 19 de 27

Apêndice C. Formulário de Extração de Dados

Formulário de extração de dados

ID do revisor:

Data da extração de dados:

1 Informações gerais

o Primeiro autor:

o País:

o Título; citação:

o Ano de publicação:

o Fonte de financiamento/conflito de interesses:

o Disponível como resumo ou texto completo:

o DOIS:

o URL:

2 Características do estudo

o Objetivo declarado do estudo/objetivo:

o Limitações (se houver):

o Critérios de inclusão:

o Critérios de exclusão:

o Tipos de participantes:

o Diagnóstico:

3 Avaliação da qualidade do estudo

o Qualidade metodológica da evidência segundo a declaração STROBE

• Número de itens que devem ser incluídos em relatórios de estudos observacionais:

o Risco de viés – avaliação de critérios NOS

• Critérios NOS – forte _ moderado _ fraco_

4 Características do Participante

o Idade:

o Gender:

o Características da doença:

•
Critérios de diagnóstico – (escala de avaliação de saúde mental):

• Não está claro:

Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 20 de 27

5 Exposições/comparação

5.1 Exposições (biomarcadores, intrínsecos, exotoxinas etc.)

5.2 Comparação (descrever)

o Comparador:

o Não está claro ou nenhum:

5.3 Número e tipo de ambientes clínicos (nos quais a exposição/comparação é realizada/testada):

6 Dados/resultados de resultados

6.1 Principais resultados e efeitos abordados no estudo

o Alterações na permeabilidade intestinal:

6.2 Resultados para os quais os dados foram relatados:

o Parâmetros metabólicos e biomarcadores:

• Permeabilidade intestinal (Zonulina sérica; Zonulina sérica; diamina oxidase sérica; LPS sérico; LBP sérica):

6.3 Número total de participantes incluídos no estudo:

7 Técnicas estatísticas utilizadas no estudo:

8 Número de participantes incluídos na análise do estudo ÿ

9 Dados resumidos dos resultados

o Dicotômico -

• Número de eventos -

• Número de participantes ÿ

o Contínuo

• Média e desvio padrão ÿ

o Estimativa de
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 21 de 27

• Efeito relativo (como IC 95%) ÿ

• Risco absoluto -

o Principais resultados ÿ

10 Outros comentários -

Apêndice D. Os Critérios Nos

NEWCASTLE - ESCALA DE AVALIAÇÃO DE QUALIDADE DE OTTAWA ESTUDOS DE CONTROLE DE CASO

Nota: Um estudo pode receber no máximo uma estrela para cada item numerado nas categorias Seleção e Exposição. Um

máximo de duas estrelas podem ser dadas para Comparabilidade.

Seleção

(1) A definição de caso é adequada? (a)

sim, com validação independente Ø (b) sim, por

exemplo, ligação de registros ou com base em auto-relatos c) sem descrição

(2) Representatividade dos casos (a) séries

de casos consecutivas ou obviamente representativas Ø (b) potencial para vieses de seleção ou não
afirmou

(3) Seleção de controles (a)

controles comunitários Ø (b) controles hospitalares (c) sem

descrição

(4) Definição de controles (a)

sem histórico de doença (desfecho) Ø (b) sem descrição da fonte

Comparabilidade

(1) Comparabilidade de casos e controles com base no desenho ou análise (a) controles do

estudo para _______________ (Selecione o fator mais importante.) Ø (b) controles do estudo

para qualquer fator adicional Ø (Este critério pode ser modificado para indicar específico

controle para um segundo fator importante.)

ÿ ÿ
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 22 de 27

Exposição

(1) Verificação da exposição (a)

registro seguro (por exemplo, registros cirúrgicos)

Ø (b) entrevista estruturada onde o status do caso/controle é cego Ø (c) entrevista não cega para
status do caso/controle

(d) auto-relato escrito ou apenas registro médico (e)

sem descrição

(2) Mesmo método de verificação para casos e controles (a) sim Ø

(b) não

(3) Taxa de não resposta

(a) mesma taxa para ambos os grupos

Ø (b) não respondentes descritos (c)

taxa diferente e sem designação

Referências

1. Hansen, BH; Oerbeck, B.; Skirbekk, B.; Petrovski, BÉ; Kristensen, H. Transtornos do neurodesenvolvimento: Prevalência
e comorbidade em crianças encaminhadas para serviços de saúde mental. Norte. J. Psiquiatria 2018, 72, 285–291,
doi:10.1080/08039488.2018.1444087.
2. Stein, DJ; Szatmari, P.; Gaebel, W.; Berk, M.; Vieta, E.; Major, M.; Anna De Vries, Y.; Roest, AM; De Jonge, P.;
Maercker, A.; e outros. Transtornos mentais, comportamentais e do neurodesenvolvimento na CID-11: Uma
perspectiva internacional sobre as principais mudanças e controvérsias. BMC Med. 2020, 18, 21, doi:10.1186/
s12916ÿ020ÿ 1495ÿ2.
3. Thapar, A.; Cooper, M.; Eyre, O.; Langley, K. O que aprendemos sobre as causas do TDAH? J. Criança
Psicol. Psiquiatria 2013, 54, 3–16, doi:10.1111/j.1469ÿ7610.2012.02611.x.
4. Lesch, K.ÿP. Editorial: Iluminando a matéria escura da genética neuropsiquiátrica do desenvolvimento – foco estratégico
para futuras pesquisas em psicologia infantil e psiquiatria. J. Psicologia Infantil. Psiquiatria 2014, 55, 201–203,
doi:10.1111/jcpp.12223.
5. Özyurt, G.; Özturk, Y.; Appak, YÇ; Arslan, FD; Baran, M.; Karakoyun, I.; Tufan, AE; Pekcanlar, AA
O aumento da zonulina está associado à hiperatividade e disfunções sociais em crianças com transtorno de déficit
de atenção e hiperatividade. Compr. Psiquiatria 2018, 87, 138–142, doi:10.1016/j.comppsych.2018.10.006.
6. Esnafoglu, E.; Cÿrrik, S.; Ayyÿldÿz, SN; Erdil, A.; Erturk, EY; Dagli, A.; Noyan, T. Aumento dos níveis séricos de zonulina
como marcador de permeabilidade intestinal em indivíduos autistas. J. Pediátrico. 2017, 188, 240–244, doi:10.1016/
j.jpeds.2017.04.004.
7. Józefczuk, J.; Konopka, E.; Bierÿa, JB; Trojanowska, I.; Sowiÿska, A.; Czarnecki, R.; Sobol, L.; Jozefczuk, P.; Surdy,
W.; Cukrowska, B. a ocorrência de anticorpos contra o glúten em crianças com transtornos do espectro do autismo
não se correlaciona com marcadores sorológicos de permeabilidade intestinal prejudicada. J. Med. Alimentos 2018,
21, 181–187, doi:10.1089/jmf.2017.0069.
8. Rosa, DR; Yang, H.; Serena, G.; Esturjão, C.; Mãe, B.; Careaga, M.; Hughes, Hong Kong; Angkustsiri, K.; Rosa, M.;
Hertz-Picciotto, I.; e outros. Respostas imunes diferenciais e perfis de microbiota em crianças com transtornos do
espectro do autismo e sintomas gastrointestinais comórbidos. Comportamento cerebral. Imune. 2018, 70, 354–368,
doi:10.1016/j.bbi.2018.03.025.
9. Iÿÿk, Ü.; Avsar, A.; Aktepe, E.; Doÿuç, K.; Kilic, F.; Büyükbayram, H.ÿ. Níveis séricos de zonulina e claudina-5 em
crianças com transtorno obsessivo-compulsivo. Norte. J. Psiquiatria 2020, 74, 346–351,
doi:10.1080/08039488.2020.1715474.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 23 de 27

10. Greene, C.; Kealy, J.; Humphries, MM; Gong, Y.; Hou, J.; Hudson, N.; Cassidy, LM; Martiniano, R.; Shashi, V.; Hooper, SR; e outros. A
expressão dose-dependente de claudina-5 é um fator modificador na esquizofrenia. Mol. Psiquiatria 2018, 23, 2156–2166, doi:10.1038/
mp.2017.156.
11. Fiorentino, M.; Sapone, A.; Senger, S.; Camhi, SS; Kadzielski, SM; Buie,TM; Kelly, DL; Cascella, N.; Fasano, A. Barreira hematoencefálica
e alterações da barreira epitelial intestinal em transtornos do espectro do autismo.
Mol. Autismo 2016, 7, doi:10.1186/s13229ÿ016ÿ0110ÿz.

12. Barbeiro, GS; Esturjão, C.; Fasano, A.; Cascella, NG; Eaton, WW; McMahon, RP; Kelly, DL A zonulina elevada, uma medida da
permeabilidade das junções estreitas, pode estar implicada na esquizofrenia. Esquizofr. Res. 2019, 211, 111–112, doi:10.1016/
J.SCHRES.2019.07.006.
13. Ohlsson, L.; Gustafsson, A.; Lavant, E.; Suneson, K.; Brundin, L.; Westrin, Å.; Ljunggren, L.; Lindqvist, D.
Biomarcadores de intestino permeável na depressão e comportamento suicida. Acta Psiquiatra. Escândalo. 2019, 139, 185, doi:10.1111/
ACPS.12978.
14. Instituto Nacional de Saúde Mental NIMH »Tratamento de Crianças com Doenças Mentais. Disponível:

https://www.nimh.nih.gov/health/publications/treatmentÿofÿchildrenÿwithÿmentalÿillnessÿfactsheet/index.shtml (acessado
em 4 de maio de 2017).
15. König, J.; Poços, J.; Cani, PD; GarcíaÿRódenas, CL; MacDonald, T.; Mercenier, A.; Whyte, J.; Troost, F.; Brummer, R.-J. Função da barreira
intestinal humana na saúde e na doença. Clin. Trad. Gastroenterol. 2016, 7, e196, doi:10.1038/ctg.2016.54.

16. David Gulbransen, B.; Tellez, G.; MacNaughton, W.; Clarke, G.; Kelly, Jr.; Kennedy, PJ; Cryan, JF; Dinan, TG; Hyland, NP Quebrando as
barreiras: o microbioma intestinal, a permeabilidade intestinal e os transtornos psiquiátricos relacionados ao estresse. 2015, 9,
doi:10.3389/fncel.2015.00392.
17. Fasano, A. Zonulin e sua regulação da função da barreira intestinal: A porta biológica para inflamação, autoimunidade e câncer. Fisiol. Rev.

18. Wang, W.; Uzzau, S.; Goldblum, S.; Fasano, A. Zonulina humana, um potencial modulador da rigidez intestinal
junções. J. Cell Sci. 2000, 113, 4435–4440.
19. Esturjão, C.; Lan, J.; Fasano, A. Camundongos transgênicos Zonulin apresentam permeabilidade intestinal alterada e aumento da morbidade/
mortalidade no modelo de colite DSS. Ana. NY Acad. Ciência. 2017, 1397, 130–142, doi:10.1111/nyas.13343.

20. Vanuytsel, T.; Vermeire, S.; Cleynen, I. O papel da Haptoglobina e sua proteína relacionada, Zonulina, em
doença inflamatória intestinal. Barreiras Teciduais 2013, 1, e27321, doi:10.4161/tisb.27321.
21. de Magistris, L.; Familiari, V.; Pascotto, A.; Sapone, A.; Frolli, A.; Iardino, P.; Carteni, M.; De Rosa, M.; Francavilla, R.; Riegler, G.; e outros.
Alterações da barreira intestinal em pacientes com transtornos do espectro do autismo e em seus familiares de primeiro grau. J. Pediatr.
Gastroenterol. Nutr. 2010, 51, 418–424, doi:10.1097/MPG.0b013e3181dcc4a5.

22. Galliatsatos, P.; Gologan, A.; Lamoureux, E. Enterocolite autista: fato ou ficção? Pode. J. Gastroenterol. 2009,
23, 95–98.

23. Jyonouchi, H.; Geng, L.; Davidow, AL Os perfis de citocinas por monócitos do sangue periférico estão associados a alterações nos sintomas
comportamentais após insultos imunológicos em um subconjunto de indivíduos com TEA: Um subtipo inflamatório? J. Neuroinflamação
2014, 11, 187, doi:10.1186/s12974ÿ014ÿ0187ÿ2.
24. Wakefield, AJ; Ashwood, P.; Membro, K.; Anthony, A. O significado da hiperplasia nodular linfoide ileo-colônica em crianças com transtorno
do espectro autista. EUR. J. Gastroenterol. Hepatol. 2005, 17, 827–836.
25. Siniscalco, D.; Sapone, A.; Giordano, C.; Cirillo, A.; de Novellis, V.; de Magistris, L.; Rossi, F.; Fasano, A.; Maione, S.; Antonucci, N. A
expressão de caspases é aumentada em células mononucleares do sangue periférico de pacientes com transtorno do espectro do
autismo. J. Autismo Dev. Desordem. 2012, 42, 1403–1410, doi:10.1007/s10803ÿ011ÿ1373ÿ
Com.

26. Indenização, EG; Gema, RH; Eaton, WW Doenças autoimunes, distúrbios gastrointestinais e o microbioma na esquizofrenia: mais do que
um pressentimento. Esquizofr. Res. 2016, 176, 23–35, doi:10.1016/j.schres.2014.06.027.

[Artigo gratuito do PMC] [PubMed] 27. Fasano, A. Zonulin, regulação de junções estreitas e doenças autoimunes. Ana. NY Acad. Ciência. 2012,
doi:10.1111/j.1749ÿ6632.2012.06538.x.
28. Sellin, JH; Odenwald, MA; Turner, JR Avanços na ciência translacional defeitos de permeabilidade intestinal:
É hora de tratar? YJCGH 2013, 11, 1075–1083, doi:10.1016/j.cgh.2013.07.001.
29. Fasano, A. Permeabilidade intestinal e sua regulação pela zonulina: implicações diagnósticas e terapêuticas.
Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2012, doi:10.1016/j.cgh.2012.08.012.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 24 de 27

30. Bressan, P.; Kramer, P. Pão e outros agentes comestíveis de doenças mentais. Frente. Zumbir. Neurosci. 2016, 10, 130,
doi:10.3389/fnhum.2016.00130.
31. Clapp, M.; Aurora, N.; Herrera, L.; Bhatia, M.; Wilen, E.; Wakefield, S. Efeito da microbiota intestinal na saúde mental
saúde: o eixo intestino-cérebro. Clin. Pratique. 2017, 7.987, doi:10.4081/cp.2017.987.
32. Esturjão, C.; Fasano, A. Zonulin, um regulador das funções de barreira epitelial e endotelial, e suas barreiras teciduais 2016,
envolvimento em doenças inflamatórias crônicas. 4, e1251384,
doi:10.1080/21688370.2016.1251384.
33. Kiecolt-Glaser, JK; Derry, HM; Fagundes, CP Inflamação: A depressão atiça as chamas e banqueteia-se com o calor. Sou.
J. Psiquiatria 2015, 172, 1075–1091, doi:10.1176/appi.ajp.2015.15020152.
34. Kim, J.-W.; Szigethy, EM; Melhem, NM; Saghafi, EM; Brent, DA Marcadores inflamatórios e a patogênese da depressão
pediátrica e do suicídio. J. Clin. Psiquiatria 2014, 75, 1242–1253, doi:10.4088/JCP.13r08898.

35. Khandaker, GM; Pearson,RM; Zammit, S.; Lewis, G.; Jones, PB Associação de interleucina 6 sérica e proteína C reativa na
infância com depressão e psicose na vida adulta jovem: Um estudo longitudinal de base populacional. JAMA Psiquiatria
2014, 71, 1121–1128, doi:10.1001/jamapsychiatry.2014.1332.
36. Szondy, Z.; KorponayÿSzabó, I.; Király, R.; Sarang, Z.; Tsay, GJ Transglutaminase 2 em doenças humanas.
BioMedicina 2017, 7, 15, doi:10.1051/bmdcn/2017070315.
37.Gadoth, A.; Nefussy, B.; Bleiberg, M.; Klein, T.; Artman, I.; Drory, VE Anticorpos transglutaminase 6 no soro de pacientes
com esclerose lateral amiotrófica. JAMA Neurol. 2015, 72, 676, doi:10.1001/jamaneurol.2015.48.

38. Sekirov, I.; Russel, SL; Antunes, LCM; Finlay, BB Microbiota intestinal na saúde e na doença. Fisiol. Rev. _ _ _

39. Yano, JM; Você, K.; Donaldson, GP; Shastri, GG; Ana, P.; Mãe, L.; Nagler, CR; Ismagilov, RF; Mazmanian, SK; Hsiao, EY
Bactérias indígenas da microbiota intestinal regulam a biossíntese da serotonina do hospedeiro. Célula 2015, 161, 264–
276.
40. Rogers, GB; Keating, DJ; Jovem, RL; Wong, M.ÿL.; Licínio, J.; Wesselingh, S. Da disbiose intestinal à alteração da função
cerebral e doença mental: mecanismos e vias. Mol. Psiquiatria 2016, 21, 738–748, doi:10.1038/mp.2016.50.

41. Liu, L.; Zhu, G. Eixo intestino-cérebro e transtorno de humor. Frente. Psiquiatria 2018, 9, 223, doi:10.3389/fpsyt.2018.00223.

42. Kim, Y.-K.; Shin, C. O eixo microbiota-intestino-cérebro em transtornos neuropsiquiátricos: Neurofarmacol fisiopatológico .
mecanismos e romance tratamentos. Curr. 559, 2018, 16,
doi:10.2174/1570159X15666170915141036.
43. Appleton, J. O eixo intestino-cérebro: Influência da microbiota no humor e na saúde mental. Integr. Med. Um Clin. J.
2018, 17, 28.
44. Barragem, SA; Mostert, JC; Szopinska-Tokov, JW; Bloemendaal, M.; Amato, M.; Arias-Vasquez, A. O papel do eixo intestino-
cérebro no transtorno de déficit de atenção/hiperatividade. Gastroenterol. Clin. Norte Am. 2019, 48, 407–431, doi:10.1016/
J.GTC.2019.05.001.
45. Budziszewska, B.; BastaÿKaim, A.; Kubera, M.; Lasoÿ, W. [Padrão imunológico e endocrinológico em
Etiopatogenia do TDAH]. Visão geral Arco. 2010, 67, 1200–1204.
46. Julio-Pieper, M.; Bravo, JA; Aliaga, E.; Gotteland, M. Artigo de revisão: Disfunção da barreira intestinal e distúrbios do
sistema nervoso central – uma associação controversa. Alimento. Farmacol. Lá. 2014, 40, 1187–1201, doi:10.1111/
apt.12950.
47. Moher, D.; Liberati, A.; Tetzlaff, J.; Altman, DG Itens de relatório preferenciais para revisões sistemáticas e metanálises: A
declaração PRISMA. BMJ 2009, 339, b2535, doi:10.1136/bmj.b2535.
48. Richardson, WS; Wilson, MC; Nishikawa, J.; Hayward, RS A questão clínica bem construída: uma chave para
decisões baseadas em evidências. ACP J. Clube 1995, 123, A12–A13.
49. Lo, CK-L.; Mertz, D.; Loeb, M. Escala Newcastle-Ottawa: Comparando as avaliações dos revisores com as dos autores.
BMC Med. Res. Método. 2014, 14, 45, doi:10.1186/1471ÿ2288ÿ14ÿ45.
50. Cuschieri, S. As diretrizes STROBE. Saudita J. Anaesth. 2019, 13, S31, doi:10.4103/SJA.SJA_543_18.
51. Poços, GA; Shea, B.; O'Connell, D.; Peterson, J.; Welch, V.; Losos, M.; Tugwell, P. Instituto de Pesquisa do Hospital Ottawa.
Disponível online: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp (acessado em 27 de abril de 2020).
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 25 de 27

52. Calarge, CA; Devaraj, S.; Shulman, RJ Permeabilidade intestinal e gravidade de sintomas depressivos em adolescentes não
medicados. J. Afeto. Desordem. 2019, 246, 586–594, doi:10.1016/j.jad.2018.12.077.
53. Dalton, N.; Chandler, S.; Turner, C.; Charman, T.; Picles, A.; Louças, T.; Simonoff, E.; Sullivan, P.; Baird, G. Permeabilidade
intestinal em transtornos do espectro do autismo. Autismo Res. 2014, 7, 305–313, doi:10.1002/aur.1350.
54. Delaney, S.; Fallon, B.; Alaedini, A.; Gema, R.; Indart, A.; Feng, T.; Wang, Y.; Javitt, D. Biomarcadores inflamatórios em
psicose e populações clínicas de alto risco. Esquizofr. Res. 2019, 206, 440–443, doi:10.1016/j.schres.2018.10.017.

55. De Santis, B.; Brera, C.; Mezzelani, A.; Soricelli, S.; Ciceri, F.; Moretti, G.; Debegnach, F.; Bonaglia, MC; Vila, L.; Molteni, M.;
e outros. Papel das micotoxinas na patobiologia do autismo: uma primeira evidência. Nutrição
Neurosci. 2019, 22, 132–144, doi:10.1080/1028415X.2017.1357793.
56. Gabriele, S.; Sacco, R.; Altieri, L.; Neri, C.; Urbani, A.; Bravaccio, C.; Riccio, deputado; Iovene, MR; Bombace, F.; De
Magistris, L.; e outros. O trânsito intestinal lento contribui para níveis elevados de p-cresol urinário em crianças autistas
italianas. Autismo Res.2016 , 9, 752–759, doi:10.1002/aur.1571.
57. Iovene, MR; Bombace, F.; Maresca, R.; Sapone, A.; Iardino, P.; Picardi, A.; Marotta, R.; Schiraldi, C.; Siniscalco, D.; Estufa,
N.; e outros. Disbiose intestinal e isolamento de fungos nas fezes de indivíduos com transtornos do espectro do autismo.
Micopatologia 2017, 182, 349–363, doi:10.1007/s11046ÿ016ÿ0068ÿ6.
58. Jyonouchi, H.; Sol, S.; Itokazu, N. Imunidade inata associada a respostas inflamatórias e produção de citocinas contra
proteínas dietéticas comuns em pacientes com transtorno do espectro do autismo. Neuropsicobiologia 2002, 46, 76–84,
doi:10.1159/000065416.
59. Lau, NM; Verde, PHR; Taylor, AK; Hellberg, D.; Ajamian, M.; Bronzeado, CZ; Kosofsky, BE; Higgins, JJ; Rajadhyaksha, AM;
Alaedini, A. Marcadores de doença celíaca e sensibilidade ao glúten em crianças com autismo.
PLoS ONE 2013, 8, e66155, doi:10.1371/journal.pone.0066155.
60. Pusponegoro, HD; Ismael, S.; Sastroasmoro, S.; Firmansyah, A.; Vandenplas, Y. Comportamento desadaptativo e distúrbios
gastrointestinais em crianças com transtorno do espectro do autismo. Pediatr. Gastroenterol. Hepatol. Nutr. 2015, 18, 230,
doi:10.5223/pghn.2015.18.4.230.
61. Suurmond, R.; van Rhee, H.; Hak, T. Introdução, comparação e validação de Meta-Essentials: Uma ferramenta simples e
gratuita para meta-análise. Res. Sintetizador. Métodos 2017, 8, 537–553, doi:10.1002/jrsm.1260.
62. Seide, SE; Rover, C.; Friede, T. Meta-análise de efeitos aleatórios baseada em probabilidade com poucos estudos: Estudos
empíricos e de simulação. BMC Med. Res. Método. 2019, 19, 16, doi:10.1186/s12874ÿ018ÿ0618ÿ3.
63. Ajamian, M.; Steer, D.; Rosela, G.; Gibson, PR Zonulina sérica como marcador da função da barreira da mucosa intestinal:
pode não ser o que parece. PLoS ONE 2019, 14, e0210728, doi:10.1371/journal.pone.0210728.
64. Swanson, J.; Sargento, J.; Taylor, E.; Sonuga-Barke, E.; Jensen, P.; Cantwell, D. Transtorno de déficit de atenção e
hiperatividade e transtorno hipercinético. Lancet 1998, 351, 429–433, doi:10.1016/S0140ÿ6736(97)11450ÿ7.

65. van der Plas, E.; Dupuis, A.; Arnaldo, P.; Crosbie, J.; Schachar, R. Associação de transtorno do espectro do autismo com
traços obsessivo-compulsivos e de déficit de atenção/hiperatividade e inibição de resposta em uma amostra comunitária.
J. Autismo Dev. Desordem. 2016, 46, 3115–3125, doi:10.1007/s10803ÿ016ÿ2853ÿy.
66. Taylor, MJ; Charman, T.; Robinson, EB; Plomin, R.; Hapé, F.; Asherson, P.; Ronald, A. Associações de desenvolvimento
entre características do transtorno do espectro do autismo e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade: um estudo
longitudinal de gêmeos geneticamente informativo. Psicol. Med. 2013, 43, 1735–1746, doi:10.1017/S003329171200253X.

67. Lau-Zhu, A.; Fritz, A.; McLoughlin, G. Sobreposições e distinções entre transtorno de déficit de atenção/hiperatividade e
transtorno do espectro do autismo na idade adulta jovem: revisão sistemática e estrutura orientadora para pesquisa de
imagens de EEG. Neurosci. Biocomportamento. Rev. _ _ _
68. Halpern, MD; Denning, PW O papel da função de barreira epitelial intestinal no desenvolvimento de NEC.
Barreiras Teciduais 2015, 3, doi:10.1080/21688370.2014.1000707.
69. Wasilewska, J.; Klukowski, M. Sintomas gastrointestinais e transtorno do espectro do autismo: ligações e riscos - Uma
possível nova síndrome de sobreposição. Pediatr. Saúde Med. Lá. 2015, 6, 153–166, doi:10.2147/PHMT.S85717.
70. Horvath, K.; Perman, JA Transtorno autista e doenças gastrointestinais. Curr. Opinião. Pediatr. 2002, 14, 583–
587, doi:10.1097/00008480ÿ200210000ÿ00004.
71. Adams, JB; Audhya, T.; McDonough-Means, S.; Rubin, RA; Quig, D.; Geis, E.; Gehn, E.; Loresto, M.; Mitchell, J.; Atwood, S.;
e outros. Estado nutricional e metabólico de crianças com autismo versus crianças neurotípicas e a associação com a
gravidade do autismo. Nutr. Metab. (Londres.). 2011, 8, 34, doi:10.1186/1743ÿ7075ÿ 8ÿ34.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 26 de 27

72. Chaidez, V.; Hansen, RL; Hertz-Picciotto, I. Problemas gastrointestinais em crianças com autismo, atrasos no
desenvolvimento ou desenvolvimento típico. J. Autismo Dev. Desordem. 2014, 44, 1117, doi:10.1007/S10803ÿ013ÿ
1973ÿX.
73. MirandaÿRibera, A.; Ennamorati, M.; Serena, G.; Cetinbas, M.; Lan, J.; Sadreyev, R. I.; Jain, N.; Fasano, A.; Fiorentino,
M. Explorando o modelo de camundongo zonulina para estabelecer o papel da função primária da barreira intestinal
prejudicada na composição da microbiota e nos perfis imunológicos. Frente. Imunol. 2019, 10, 2233, doi:10.3389/
fimmu.2019.02233.
74. Fattorusso, A.; Di Genova, L.; Da ilha, GB; Mencaroni, E.; Esposito, S. Transtornos do espectro do autismo e a
microbiota intestinal. Nutrientes 2019, 11, 521, doi:10.3390/nu11030521.
75. Hadjivassiliou, M.; Maki, M.; Sanders, DS; Williamson, Califórnia; Grünewald, RA; Woodroofe, NM; Korponay-Szabó,
IR Autoantibody Targeting of Brain and Intestinal Transglutaminase in Gluten Ataxia; Neurologia, fevereiro de 2006,
66 (3) 373-377. 2006, doi:10.1212/01.wnl.0000196480.55601.3a.
76. Adzic, M.; Brkic, Z.; Mítico, M.; Francija, E.; Jovicic, MJ; Radulovic, J.; Maric, NP Estratégias terapêuticas para o
tratamento da depressão relacionada à inflamação. Curr. Neurofarmacol. 2018, 16, 176,
doi:10.2174/1570159X15666170828163048.
77. Rea, K.; Dinan, TG; Cryan, JF Microbiota intestinal: uma perspectiva para psiquiatras. 2019, doi:10.1159/000504495.

78. Graziani, C.; Talocco, C.; De Sire, R.; Petito, V.; Lopetuso, LR; Gervasoni, J.; Persichilli, S.; Franceschi, F.; Ojetti, V.;
Gasbarrini, A.; e outros. Permeabilidade intestinal em condições fisiológicas e patológicas: Principais determinantes
e modalidades de avaliação. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Ciência 2019, 23, 795–810.
79. Zimomra, ZR; Porterfield, VM; Acampamento, RM; Johnson, JD Mediadores dependentes do tempo da ativação do
eixo HPA após Escherichia coli viva. Sou. J. Fisiol. Integr. Comp. Fisiol. 2011, 301, R1648–R1657, doi:10.1152/
ajpregu.00301.2011.
80. Rees, JC Transtorno obsessivo-compulsivo e desregulação da microbiota intestinal. Med. Hipóteses 2014, 82, 163–
166, doi:10.1016/J.MEHY.2013.11.026.
81. Tomova, A.; Husarova, V.; Lakatosova, S.; Bakos, J.; Vlkova, B.; Babinska, K.; Ostatnikova, D.
Microbiota gastrointestinal em crianças com autismo na Eslováquia. Fisiol. Comporte-se. 2015, 138, 179–187,
doi:10.1016/j.physbeh.2014.10.033.
82. Finegold, SM; Summanen, PH; Downes, J.; Corbett, K.; Komoriya, T. Detecção de genes da toxina Clostridium
perfringens na microbiota intestinal de crianças autistas. Anaeróbio 2017, 45, 133–137, doi:10.1016/
j.anaerobe.2017.02.008.
83. McCartney, AL; Parracho, HMRT; Bingham, MO; Gibson, GR Diferenças entre a microflora intestinal de crianças com
transtornos do espectro autista e de crianças saudáveis. J. Med. Microbiol. 2005, 54, 987–991, doi:10.1099/
jmm.0.46101ÿ0.
84. Wang, L.; Angley, MT; Gerber, JP; Jovem, RL; Abarno, DV; McKinnon, RA; Sorich, MJ A indolil-3-acriloilglicina urinária
é um biomarcador para autismo com sintomas gastrointestinais? Biomarcadores 2009, 14, 596–603,
doi:10.3109/13547500903183962.
85. Critchfield, JW; van Hemert, S.; Ash, M.; Mulder, L.; Ashwood, P. O papel potencial dos probióticos no tratamento dos
transtornos do espectro do autismo infantil. Gastroenterol. Res. Pratique. 2011, 2011, 161358, doi:10.1155/2011/161358.

86. Wang, L.; Conlon, MA; Christophersen, CT; Sorich, MJ; Angley, MT Microbiota gastrointestinal e biomarcadores
metabólicos em crianças com transtornos do espectro do autismo. Biomarca. Med. 2014, 8, 331–344, doi:10.2217/
bmm.14.12.
87. Cenit, MC; Novo, IC; CodoñerÿFranch, P.; Dinan, TG; Sanz, Y. Microbiota intestinal e transtorno de déficit de atenção
e hiperatividade: Novas perspectivas para uma condição desafiadora. EUR. Criança Adolescente. Psiquiatria 2017,
26, 1081–1092, doi:10.1007/s00787ÿ017ÿ0969ÿz.
88. Flores, SA; Evans, SJ; Ala, KM; McInnis, MG; Ellingrod, VL Interação entre antipsicóticos atípicos e o microbioma
intestinal em uma coorte de doença bipolar. Farmacoter. J. Hum. Farmacol. Droga Ter. 2017, 37, 261–267,
doi:10.1002/phar.1890.
89. Bengesser, SA; Morkl, S.; Painold, A.; Dalkner, N.; Birner, A.; Fellendorf, FT; Platzer, M.; Queissner, R.; Hamm, C.;
Maget, A.; e outros. Epigenética do relógio molecular e diversidade bacteriana no transtorno bipolar.
Psiconeuroendocrinologia 2019, 101, 160–166, doi:10.1016/j.psyneuen.2018.11.009.
Machine Translated by Google

Nutrientes 2020, 12, 1982 27 de 27

90. Lv, F.; Chen, S.; Wang, L.; Jiang, R.; Tian, H.; Li, J.; Yao, Y.; Zhuo, C. O papel da microbiota na patogênese da esquizofrenia e do
transtorno depressivo maior e a possibilidade de direcionar a microbiota como opção de tratamento. Oncotarget 2017, 8, 100899–
100907, doi:10.18632/oncotarget.21284.
91.Jiang, H.; Ling, Z.; Zhang, Y.; Mao, H.; Mãe, Z.; Yin, Y.; Wang, W.; Tang, W.; Tan, Z.; Shi, J.; e outros. Composição alterada da
microbiota fecal em pacientes com transtorno depressivo maior. Comportamento cerebral. Imune. 2015, 48, 186–194, doi:10.1016/
j.bbi.2015.03.016.
92. Liu, Y.; Zhang, L.; Wang, X.; Wang, Z.; Zhang, J.; Jiang, R.; Wang, X.; Wang, K.; Liu, Z.; Xia, Z.; e outros. Assinaturas semelhantes
da microbiota fecal em pacientes com síndrome do intestino irritável com predominância de diarréia e pacientes com depressão.
Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 14, 1602–1611.e5, doi:10.1016/j.cgh.2016.05.033.
93. Aizawa, E.; Tsuji, H.; Asahara, T.; Takahashi, T.; Teraishi, T.; Yoshida, S.; Ota, M.; Koga, N.; Hattori, K.; Kunugi, H. Possível
associação de Bifidobacterium e Lactobacillus na microbiota intestinal de pacientes com transtorno depressivo maior. J. Afeto.
Desordem. 2016, 202, 254–257, doi:10.1016/j.jad.2016.05.038.
94. Naseribafrouei, A.; Hestad, K.; Avershina, E.; Sekelja, M.; Linlokken, A.; Wilson, R.; Rudi, K. Correlação entre a microbiota fecal
humana e a depressão. Neurogastroenterol. Motil. 2014, 26, 1155–1162, doi:10.1111/nmo.12378.

95. Hemmings, SMJ; Malan-Müller, S.; van den Heuvel, LL; Demmitt, BA; Stanislawski, MA; Smith, DG; Bohr, AD; Carimbo, CE; Hyde,
ER; Morton, JT; e outros. O microbioma no transtorno de estresse pós-traumático e controles expostos ao trauma. Psicossom.
Med. 2017, 79, 936–946, doi:10.1097/PSY.0000000000000512.
96. Gagliardi, A.; Totino, V.; Cacciotti, F.; Iebba, V.; Neroni, B.; Bonfiglio, G.; Trancassini, M.; Passariello, C.; Pantanella, F.; Schippa, S.
Reconstruindo o ecossistema da microbiota intestinal. Internacional J. Meio Ambiente. Res. Saúde Pública 2018, 15, doi:10.3390/
ijerph15081679.
97. Hsiao, EY; McBride, SW; Hsien, S.; Sharon, G.; Hyde, ER; McCue, T.; Codelli, JA; Chow, J.; Reisman, SE; Petrosino, JF; e outros. A
microbiota modula anormalidades comportamentais e fisiológicas associadas a distúrbios do neurodesenvolvimento. Célula 2013,
155, 1451–1463, doi:10.1016/j.cell.2013.11.024.
98. Ashwood, P.; Krakowiak, P.; Hertz-Picciotto, I.; Hansen, R.; Pessá, I.; Van de Water, J. Citocinas plasmáticas elevadas em transtornos
do espectro do autismo fornecem evidências de disfunção imunológica e estão associadas a resultados comportamentais
prejudicados. Comportamento cerebral. Imune. 2011, 25, 40–45, doi:10.1016/j.bbi.2010.08.003.
[Artigo gratuito PMC] [PubMed] 99. Fasano, A. Regulação de junções estreitas intercelulares pela toxina zônula ocludens e seu análogo
eucariótico zonulina. Ana. NY Acad. Ciência. 2006, 915, 214–222, doi:10.1111/j.1749ÿ6632.2000.tb05244.x.
100. Fasano, A.; Não, T.; Wang, W.; Uzzau, S.; Berti, I.; Tommasini, A.; Goldblum, SE Zonulin, um modulador recentemente descoberto
da permeabilidade intestinal e sua expressão na doença celíaca. Lancet 2000, 355, 1518–1519, doi:10.1016/S0140ÿ6736(00)02169ÿ
3.

© 2020 pelos autores. Licenciado MDPI, Basileia, Suíça. Este artigo é um artigo de acesso aberto distribuído
sob os termos e condições da Creative Commons Attribution

(CC BY) licença (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).