Farmacocinética – Absorção de fármacos
Absorção: movimento do fármaco até chegar na corrente sanguínea.
Vias de administração: oral*, retal, tópica, intradérmica, subcutânea, intramuscular,
intravenosa*, inalação, bucal (entre dente e gengiva), sublingual.
Mecanismos de absorção:
Transporte passivo: difusão simples (moléc. Pequenas e hidrofóbicas); difusão
facilitada/ proteínas carreadoras (moléc. Grandes e hidrofílicas)
Transporte ativo ([high] -> [low]): moléc. Grandes e hidrofóbicas
Endocitose: moléculas muito grandes (ex.: vit. B12) - a molécula entra em contato com
os receptores da célula absortiva (camada apical) e é endocitada, depois é exocitada
pelo domínio basolateral à veia.
Fatores que afetam a absorção:
Natureza da substância (pH):
Ácido fraco – melhor absorção em regiões com ↑[H+]: duodeno proximal, estômago.
(Ex.: aspirina)
Isso ocorre porque moléculas com carga têm maior dificuldade de atravessar a
membrana celular. As drogas na forma molecular têm melhor absorção de forma geral.
Bases fracas – melhor absorção em regiões com ↓[H+] (↑[OH-]): íleo distal. (Ex.:
anfetaminas)
Ambiente alcalino desloca o equilíbrio para a esquerda (forma molecular – melhor absorção)
Fluxo sanguíneo: diminuição no fluxo sanguíneo (doença, estado de choque) acarreta
diminuição na absorção da droga, porque menos sangue chega aos órgãos (perfusão
do TGI, pele, derme, músculo etc.). Nesse sentido é preferível a administração
intravenosa, pois se garante que 100% do fármaco chegará à corrente sanguínea.
Superfície total e tempo de contato com o TGI: casos como diarreia fazem o fármaco
passar tão rápido pelo TGI que ela tem pouco contato com as células absortivas e tem
sua absorção afetada. No caso de constipação, é o contrário; algumas doenças podem
diminuir absorção ao comprometer a superfície absortiva do epitélio intestinal
(destruição das microvilosidades etc.) ex.: doença inflamatória intestinal, doença
celíaca etc.
P-glicoproteínas: proteínas de membrana apical do epitélio intestinal que têm por
função a proteção do organismo ao evitar a absorção de substâncias potencialmente
perigosas, elas podem diminuir a absorção do fármaco ao induzirem um efluxo
(devolução) de fármaco de volta ao lúmen do intestino, impedindo sua chegada na
corrente sanguínea.
Biodisponibilidade: fração do fármaco que de fato entra na circulação sistêmica (F =
administração oral/administração IV). É considerada 100% para as vias de administração
intravenosas. As outras vias, por terem que passarem por membranas e serem
influenciadas por diversos fatores, como pH, tamanho, solubilidade etc. não têm uma
biodisponibilidade de 100%.
Fatores que afetam a biodisponibilidade:
Solubilidade: moléculas pequenas e hidrofóbicas têm facilidade de se difundir pela
membrana e possuem maior biodisponibilidade. Moléculas maiores e hidrofílicas
possuem maior dificuldade para atravessar as bicamadas fosfolipídicas, por isso
possuem menor biodisponibilidade.
Instabilidade do fármaco: alguns tipos de fármacos podem ser destruídos ou digeridos
em determinados ambientes do corpo, por exemplo: Penicilina G, na presença dos
prótons produzidos pelas células parietais do estômago é destruída; a insulina na
presença das proteases do pâncreas é digerida, e isso diminui consideravelmente suas
biodisponibilidades.
Metabolismo de primeira passagem*: ao deixar o TGI, os fármacos entram na
circulação portal e passam pelo fígado, que toma grande parte desse fármaco e
metaboliza, inativando-o, de forma que apenas uma pequena parte dele chega ativo à
circulação sistêmica. Administração IV, topical, sublingual, intramuscular, intradérmica,
subcutânea são formas de se desviar do metabolismo de primeira passagem. (Ex.:
nitroglicerina).
OBS: Não necessariamente uma biodisponibilidade baixa é ruim, para alguns
medicamentos ela pode ser desejável.
Distribuição:
Processo pelo qual o fármaco é distribuído aos tecidos e órgãos após entrar em contato com a
circulação sistêmica.
Fatores que influenciam a distribuição:
Fluxo sanguíneo: varia de acordo com cada órgão e tecido. ↑ nos rins, fígado, cérebro
etc. ↑distribuição nesses órgãos (teoricamente, desconsiderando outros fatores).
↓pele, tecido adiposo etc. ↓distribuição nesses órgãos.
o Obs.: (estado de choque) → (↓fluxo sanguíneo) → (↓distribuição de fármaco)
Permeabilidade capilar: em órgãos com capilares sinusoidais ou fenestrados (com
grandes espaços entre as células do endotélio, menos junções intercelulares) como no
fígado, baço e medula óssea, os fármacos possuem maior facilidade de entrar nos
tecidos, logo, ↑distribuição.
o Órgãos com capilares contínuos, ou a BHE, BHT, possuem menos espaços
entre o endotélio e mais junções aderentes, diminuindo a distribuição da
droga. Nesse caso, os fármacos dependem de transportadores proteicos ou
precisam ser extremamente lipossolúveis e pequenos.
Ligação com proteínas do plasma:
O fígado produz uma proteína grande, com carga e hidrofílica (não consegue se difundir para
fora do vaso sanguíneo) chamada albumina (serve para manter a concentração osmótica de
coloides no sangue, para evitar extravasamento dos líquidos do plasma), que o rim evita
perder na urina. A albumina é uma grande responsável por se ligar a diversos tipos de
fármacos no plasma, diminuindo sua distribuição, mas aumentando o seu tempo de meia vida.
Drogas com alta ligação a proteínas plasmáticas: ↓fármaco livre, ↓distribuição, o
fármaco se concentra no plasma, ligada à albumina. Nesse caso, à medida que os
níveis de fármaco livre no plasma diminuem com sua difusão aos tecidos, as albuminas
liberam droga no sangue, de modo que elas funcionam como reservatórios do
fármaco, e aumentam seu tempo de meia vida.
Drogas com baixa ligação a proteínas plasmáticas: ↑↑fármaco livre,
↑↑distribuição, o fármaco se concentra no líquido intracelular e no líquido
intersticial, ↓meia-vida.
Em pacientes com doença crônica no rim, ou fígado (ex.: cirrose), os níveis de albumina no
plasma diminuem, de modo que o efeito seja muito parecido com o caso de uma droga com
baixa ligação a proteínas plasmáticas. Deve se tomar cuidado com a dose medicamentosa
nessas pacientes, por conta de efeitos adversos tóxicos.
Solubilidade do fármaco:
Fármacos ligados à albumina: não atravessam o endotélio, independentemente da
natureza.
Fármacos pequenos, lipossolúveis e sem carga: facilidade de se difundir pelo
endotélio.
Fármacos grandes, hidrossolúveis e carregados: dificuldade de se difundir pelo
endotélio.
Metabolismo:
Processo pelo qual o fármaco é transformado no fígado.
O fígado pode metabolizar substâncias de modo que elas sejam mais facilmente excretadas na
urina ou nas fezes, da seguinte forma: (1) subst. tóxica -> metabólito não-tóxico; (2) pró-
fármaco -> fármaco ativo; (3) fármaco ativo -> fármaco inativo *principal
Existem 2 fases de biotransformação, não sendo necessário o fármaco passar em qualquer
ordem definida.
Fase I da biotransformação:
No hepatócito há um conjunto de enzimas que contém o grupo heme, da família Cyp450
(cytocrome P 450 family), sendo a mais famosa a Cyp2d6. Elas realizam reações de oxidação,
redução e hidrólise (adicionando O, OH) para transformar substâncias apolares em polares,
facilitando sua excreção (já que substâncias apolares são facilmente reabsorvidas).
Fatores que afetam a fase I:
o Polimorfismos do gene codificante da Cyp450: alguns indivíduos são
metabolizadores rápidos (Cyp450 catalisa muito fármaco = ↓Fármaco ativo,
↑fármaco inativo), logo há um menor efeito terapêutico, exigindo uma dose
maior do fármaco.
o Outros são metabolizadores lentos, de modo que a Cyp450 trabalha menos
eficientemente, assim: ↑FA ↓FIA, logo há uma maior possibilidade de efeito
tóxico pela dose de fármaco.
o Indutores de Cyp450: no caso do metabolismo (3), agem aumentando a
atividade da Cyp450, assim: ↓Fármaco ativo, ↑fármaco inativo. Ex.:
omeprazol.
o Inibidores de Cyp450: no caso do metabolismo (3), agem inibindo a ação da
Cyp450, assim: ↑FA ↓FIA.
o Doenças no fígado: no caso do metabolismo (3), por existir uma diminuição
patológica na ação da Cyp450, ocorre: ↑FA ↓FIA, aumentando a possibilidade
de toxicidade.
Fase II da biotransformação:
Enzimas transferases no fígado realizam reações de conjugação (metilação, acetilação,
sulfonação, glutionação e glutiromação) para aumentar a polaridade das substâncias, por meio
da adição desses grupos nas moléculas.
