Universidade Federal do Rio de Janeiro
Faculdade de Farmácia
Departamento de Fármacos e
Medicamentos
Estratégias de
modificação molecular I
Profª Bárbara Abrahim Vieira
1
Pra começar a aula de hoje...
Jararaca-da-mata
Bothrops jararaca
2
Pra começar a aula de hoje...
Fator potencializador
da bradicinina
Jararaca-da-mata
Bothrops jararaca
3
Pra começar a aula de hoje...
Fator potencializador
da bradicinina
Jararaca-da-mata
Bothrops jararaca
4
Pra começar a aula de hoje...
Fator potencializador
da bradicinina
Jararaca-da-mata
Bothrops jararaca
SQ20881
5
Pra começar a aula de hoje...
TEPROTIDE
6
Pra começar a aula de hoje...
Qual a via de
administração de
medicamentos
preferencial?
TEPROTIDE
7
Pra começar a aula de hoje...
Qual a via de
administração de
medicamentos
preferencial?
TEPROTIDE
8
Pra começar a aula de hoje...
Qual a via de
administração de
TEPROTIDE
medicamentos
preferencial?
TEPROTIDE
9
Pra começar a aula de hoje...
Qual a via de
administração de
TEPROTIDE
medicamentos
preferencial?
Captopril
descoberto em 1977
20 substâncias semelhantes - venda
mundial ultrapassa a cifra de 8
bilhões de dólares.
10
Objetivos da aula
• Definir o processo de modificação molecular na otimização de fármacos
• Diferenciar e exemplificar bioisosterismo clássico e não clássico
• Explicar simplificação molecular
• Explicar restrição conformacional
• Explicar hibridação molecular;
11
;
Planejamento de fármacos
desenhar, racionalmente, uma série de novas moléculas, as quais
espera-se que tenham propriedades farmacodinâmicas e/ou
farmacocinéticas mais vantajosas do que os seus precursores.
Aplicam-se as etapas de otimização – baseado em estratégias de
modificação molecular.
12
Planejamento de fármacos
desenhar, racionalmente, uma série de novas moléculas, as quais
espera-se que tenham propriedades farmacodinâmicas e/ou
farmacocinéticas mais vantajosas do que os seus precursores.
Aplicam-se as etapas de otimização – baseado em estratégias de
modificação molecular.
13
Exercício 1 - Bioisosterismo
14
Exercício - Isosterismo
1) C ; S
2) O ; S
15
i
Exercício - Isosterismo
1) C ; S
2) O ;
3) F ; O
4) OH ; NH2
16
S
BIOisosterismo
Bioisosterismo: fenômeno observado entre substâncias
estruturalmente semelhantes que apresentam propriedades
biológicas similares.
Bioisósteros são compostos ou grupos que possuem volumes
e formas semelhantes, aproximadamente a mesma distribuição
eletrônica, e produzem respostas biológicas similares.
17
Bioisosterismo
Serina Cisteína
Tirosina Histidina
Citosina Uracila
18
Bioisosterismo
Ferramenta utilizada extensivamente pelos químicos medicinais
para a planejamento de novos fármacos
➢ Aumentar seletividad
➢Diminuir eventos adverso
➢Diminuir toxicidad
➢Melhorar a farmacocinétic
➢Aumentar a estabilidade
19
e
Bioisosterismo clássico
20
Bioisosterismo
MIC = Concentração Inibitória Mínima 21
Bioisosterismo
MIC = Concentração Inibitória Mínima 22
Bioisosterismo
Melhorar propriedades
farmacêuticas
t-butil trimetilsilil
log P = 5,2 log P = 4,7
Pharmaceuticals 2020, 13(3), 36
23
Bioisosterismo
Hidrogênio Deutério
24
Bioisosterismo
H D
Hidrogênio Deutério
➢ Aumentar seletividad
➢Diminuir eventos adverso
➢Diminuir toxicidad
➢Melhorar a farmacocinétic
➢Aumentar a estabilidade
25
e
Bioisosterismo
H D
Hidrogênio Deutério
➢ Aumentar seletividad
➢Diminuir eventos adverso
➢Diminuir toxicidad
➢Melhorar a farmacocinétic
Reduz a taxa de metabolismo em 50% in vitro ➢Aumentar a estabilidade
26
e
Bioisosterismo
H F
27
Bioisosterismo
H F
• F 20% mais volumoso que o H
• Considerável não-polarizável
28
Bioisosterismo
• Substituição por posições anti-metabolism
• Inibidor da absorção de colesterol
• Presença de um metabólito ‘’produtivo''
• Hidroxila fenólica – conjugação direta
• S- hidroxilado no carbono benzílico;
J. Med. Chem. 2004, 41, 1–9 DOI: dx.doi.org/10.1021/jm030283g. 29
;
Bioisosterismo
• Substituição por posições anti-metabolism
• Inibidor da absorção de colesterol
• Presença de um metabólito ‘’produtivo''
• Hidroxila fenólica – conjugação direta
• S- hidroxilado no carbono benzílico;
• Hidroxilação em para na cadeia fenilpropílica – menos ativo
30
;
Bioisosterismo
H F
• Substituição por posições anti-metabolism
• Inibidor da absorção de colesterol
• Atividade - presença de um metabólito glicuronídeo
• Hidroxila fenólica – conjugação direta
• S- hidroxilado no carbono benzílico;
• Hidroxilação em para na cadeia fenilpropílica – menos ativo
31
;
Bioisosterismo
H F
• Substituição por posições anti-metabolism
• Inibidor da absorção de colesterol
• Atividade - presença de um metabólito glicuronídeo
• Hidroxila fenólica – conjugação direta
• S- hidroxilado no carbono benzílico;
Aprovada pelo
FDA em 2002
32
;
Bioisosterismo
H F
• Efeito no pK
amine pKa
CH3CH3NH3+ 10.7
CH3FCH2NH3+ 9.0 Como o átomo de flúor é
mais eletronegativo, tem um
CHF2CH2NH3+ 7.3 efeito muito forte na acidez e
CF3CH2NH3+ 5.7 basicidade dos grupos
funcionais vizinhos
acid pKa
CH3COOH 4.7
CH2FCOOH 2.6
CHF2COOH 1.2
CF3COOH 0.2
33
a
Bioisosterismo
H F
• Efeito no pK
amine pKa
CH3CH3NH3+ 10.7
CH3FCH2NH3+ 9.0
CHF2CH2NH3+ 7.3
CF3CH2NH3+ 5.7
acid pKa
CH3COOH 4.7
CH2FCOOH 2.6
CHF2COOH 1.2
CF3COOH 0.2
34
a
Bioisosterismo
H F
• Efeito no pK
- Tratamento da enxaqueca
- Calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor
- Permitiu um aumento de mais de 30 vezes na solubilidade aquosa
Bristol Myers Squibb
35
a
Bioisosterismo
H F
• Efeito no pK
- Tratamento da enxaqueca
- Calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor
- Permitiu um aumento de mais de 30 vezes na solubilidade aquosa
Bristol Myers Squibb
J. Med. Chem. 2008, 51, 16, 4858–4861, July 30, 2008 36
a
Bioisosterismo
H2N N N
H
N N
N
H
OH N COOH
O COOH
H2N N N
H
N N
N
H
NH2 N COOH
O COOH
Aminopterina
(inibidor da enzima diidrofolato redutase)
37
Bioisosterismo OH NH2
H2N N N
H
N N
N
H
OH N COOH
O COOH
H2N N N
H
N N
N
H
NH2 N COOH
O COOH
Aminopterina
(inibidor da enzima diidrofolato redutase)
38
Bioisosterismo
OH NH2
H2N N N
H
N N
N
H
OH N COOH
O COOH
H2N N N
H
N N
N
H
NH2 N COOH
O COOH
Aminopterina
(inibidor da enzima diidrofolato redutase)
39
Bioisosterismo
Ki = 160 nM Ki = 1,4 nM
Amprenavir
40
Bioisosterismo
41
Bioisosterismo
42
Exercício 2 - Bioisosterismo
43
Exercício 2 - Bioisosterismo
IC50=0,31μM
44
Bioisosterismo
Inibidor da
biossíntese do
colesterol
45
Bioisosterismo
Amitriptilin Clomipramin
IC50 = 1,20 IC50 = 0,10
46
a
Bioisosterismo
47
Bioisosterismo clássico
48
Bioisosterismo - Anéis equivalentes
49
Bioisosterismo - Anéis equivalentes
1998 2003
vardenafil
sildenafil
melhorar o perfil
ADMET, mantendo a
atividade e
seletividade desejada.
50
Bioisosterismo - Anéis equivalentes
1998 2003
vardenafil
sildenafil
melhorar o perfil
ADMET, mantendo a
atividade e
seletividade desejada.
51
Bioisosterismo clássico de anéis
equivalentes
J. Med. Chem. 2021, 64, 19, 14046–14128.September 30, 2021
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01215
52
Bioisosterismo clássico de anéis
equivalentes
Farmacóforos e locais de ligação
que exigem planaridade, refletindo
a necessidade de projetar novos
mimetizadores de anéis fenil que
possam capturar aspectos-chave
das interações fármaco-alvo ou
funções de andaime.
J. Med. Chem. 2021, 64, 19, 14046–14128.September 30, 2021
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01215
53
Bioisosterismo - Anéis equivalentes
Relações estrutura-atividade (SAR)
Série de inibidores da HIV-integrase
54
Bioisosterismo - Anéis equivalentes
Relações estrutura-atividade (SAR)
Série de inibidores da HIV-integrase
55
Bioisosterismo - Anéis equivalentes
Relações estrutura-atividade (SAR)
Série de inibidores da HIV-integrase
1. Identificar o mais ativo;
56
Bioisosterismo - Anéis equivalentes
Relações estrutura-atividade (SAR)
Série de inibidores da HIV-integrase
1. Identificar o mais ativo;
57
Bioisosterismo - Anéis equivalentes
Relações estrutura-atividade (SAR)
Série de inibidores da HIV-integrase
1. Identificar o mais ativo;
2. Escalonar de acordo com a atividade
3. Explicar as diferenças estruturais
58
Bioisosterismo - Anéis equivalentes
Relações estrutura-atividade (SAR)
Série de inibidores da HIV-integrase
Oxazol
Tiazol
1H-Imidazol
Oxadiazol
- Composto 46 = nitrogênio aromatico não reagente;
- Compostos 43 a 45 = N aromático importante para reação;
- Composto 43 = Oxigênio com possível alta eletronegatividade;
- Composto 45 = Interação do tipo DLH não é desejável;
- Composto 44 = Estabilidade adequada do anel para o N interagir
59
Bioisosterismo - Anéis equivalentes
pirazol isoxazol
60
Bioisosterismo - Anéis equivalentes
Merve Camci, Prof. Dr. Nilgün Karali. Bioisosterism: 1,2,4-Oxadiazole Rings. 11 February 2023 https://doi.org/10.1002/cmdc.202200638
61
Bioisosterismo - Anéis equivalentes
log P=0.3 log P=0.9
pKa=5.3 pKa=6.1
antihypertensive effect of oral administration
Merve Camci, Prof. Dr. Nilgün Karali. Bioisosterism: 1,2,4-Oxadiazole Rings. 11 February 2023 https://doi.org/10.1002/cmdc.202200638 62
2
Bioisosterismo - Anéis equivalentes
IC50= 26 uM IC50= 7 e 8 uM
63
Exercício 3 - Bioisosterismo
Grupo
imidazólico
Grupo
furânico
64
Exercício 3 - Bioisosterismo
Grupo
imidazólico
Biosisosterismo clássico
de anéis equivalentes
Grupo
furânico
65
Bioisosterismo não-clássico
66
Bioisosterismo não-clássico
na natureza
Substituição do ácido carboxílico pelo isoxazol facilitou a
penetração na barreira hematoencefálica
Substituição de ácido carboxílicos grupos menos polares/mais hidrofóbicos
APRIMORAR A BIODISPONIBILIDADE
67
Bioisosterismo não-clássico
na natureza
Substituição do ácido carboxílico pelo isoxazol facilitou a
penetração na barreira hematoencefálica
Substituição de ácido carboxílicos grupos menos polares/mais hidrofóbicos
APRIMORAR A BIODISPONIBILIDADE
68
Bioisosterismo não-clássico
Ácido Acil-
hidroxâmico cianoamida
Sulfonimid Fosfonato Sulfonato
Sulfonamid Tetrazol
69
a
Bioisosterismo não-clássico
Ácido Acil-
hidroxâmico cianoamida
Sulfonimid Fosfonato Sulfonato
Sulfonamid Tetrazol
70
a
Bioisosterismo não-clássico
Ácido Acil-
hidroxâmico cianoamida
Sulfonimid Fosfonato Sulfonato
Sulfonamid Tetrazol
Tetrazol mimetiza o grupo carboxilato principalmente
devido a sua acidez, apesar de ser mais estável e
lipofílico.
71
a
Bioisosterismo não-clássico
Ácido Acil-
hidroxâmico cianoamida
Sulfonimid Fosfonato Sulfonato
Sulfonamid Tetrazol
IC50= 0,59 mg/kg
IC50= 11 mg/kg
losartan
72
a
Bioisosterismo não-clássico
Ácido Acil-
hidroxâmico cianoamida
Sulfonimid Fosfonato Sulfonato
Sulfonamid Tetrazol
indometacina
Metabolicamente
mais estável
73
a
Bioisosterismo não-clássico
Éster
Merve Camci, Prof. Dr. Nilgün Karali. Bioisosterism: 1,2,4-Oxadiazole Rings. 11 February 2023 https://doi.org/10.1002/cmdc.202200638
74
Bioisosterismo não-clássico
Éster
O índice de atividade
muscarínica
54
520
Por causa da distribuição eletrônica do anel
Merve Camci, Prof. Dr. Nilgün Karali. Bioisosterism: 1,2,4-Oxadiazole Rings. 11 February 2023 https://doi.org/10.1002/cmdc.202200638
75
0
Exercício 3 - Bioisosterismo
Grupo
imidazólico
Biosisosterismo não-
Biosisosterismo clássico clássico de grupos
de anéis equivalentes funcionais
Grupo
furânico
76
Bioisosterismo - Anéis equivalentes
Substituição bioisostérica no grupo isotiouréia.
ED50 (mg/kg)=10.5 ED50 (mg/kg)=1.4
Merve Camci, Prof. Dr. Nilgün Karali. Bioisosterism: 1,2,4-Oxadiazole Rings. 11 February 2023 https://doi.org/10.1002/cmdc.202200638
77
Bioisosterismo não-clássico
78
Exercício 3 - Bioisosterismo
Grupo
imidazólico
Biosisosterismo clássico
de anéis equivalentes
Grupo
furânico
79
Bioisosterismo in silico
80
Simplificação molecular
● ESTRATÉGI
◦ obtenção de compostos estruturalmente mais simples, a partir de
protótipos naturais ativos, estruturalmente complexos.
◦ Inicialmente: aplicação empírica, sem conhecimento do farmacóforo.
◦ Atualmente: aplicação de forma racional, preservando as sub-
unidades farmacofóricas
81
A
Simplificação molecular
● ESTRATÉGI
◦ obtenção de compostos estruturalmente mais simples, a partir de
protótipos naturais ativos, estruturalmente complexos.
◦ Inicialmente: aplicação empírica, sem conhecimento do farmacóforo.
◦ Atualmente: aplicação de forma racional, preservando as sub-
unidades farmacofóricas
anel tropânico da quinina para o sistema piperidínico.
82
A
Restrinção conformacional
83
Restrinção conformacional
84
Restrinção conformacional
Chemistry Central Journal 11, 72 (2017). https://doi.org/10.1186/s13065-017-0301-5 85
Hibridação Molecular
● Consiste na condensação de partes da estruturas de dois
compostos distintos com o objetivo de obter novas
propriedades farmacológicas
➢Duas moléculas que se ligam no mesmo alvo
➢Duas moléculas que se ligam em alvos diferentes
86
;
Hibridação Molecular
● Combinação de
rivastigmina+rasagilin
● Inibição da AChE: impede
a clivagem da acetilcolin
● Inibição da MAO-B: evita a
geração de radicais livres
neurotóxicos e confere
potencial antidepressivo
aumentando os niveis de
dopamina, noradrenalina e
serotonina no SNC.
87
a
Verificando o conteúdo…
• Definir o processo de modificação molecular na otimização de fármacos
• Diferenciar e exemplificar bioisosterismo clássico e não clássico
• Explicar simplificação molecular
• Explicar restrição conformacional
• Explicar hibridação molecular;
88
;
barba
raabr
ahim@
pharm
a.ufrj
.br
Obr
igad
a!
