REVISÃO ANUAL DAS INSPEÇÕES EM FARMOQUÍMICAS NACIONAIS - COINS (RINIFA_2023)

REVISÃO ANUAL DAS INSPEÇÕES

EM FARMOQUÍMICAS NACIONAIS -
COINS (RINIFA_2023)
Período de revisão: 2023
Referência: POP-F-ANVISA-013

Coordenação de Inspeção e Fiscalização Sanitária de

Produtos Biológicos e Insumos Farmacêuticos - COINS

Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa

REVISÃO ANUAL DAS INSPEÇÕES

EM FARMOQUÍMICAS NACIONAIS -
COINS (RINIFA_2023)
Período de revisão: 2023
Referência: POP-F-ANVISA-013

Coordenação de Inspeção e Fiscalização Sanitária de

Produtos Biológicos e Insumos Farmacêuticos - COINS

Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa

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Período de revisão: 2023

Referência: POP-F-ANVISA-013

APROVAÇÃO
Compilador:

Nome Cargo Área Assinatura/Data

Rosimeire Pereira Alves da Especialista em

COINS
Cruz Regulação e VISA

Revisor:

Nome Cargo Área Assinatura/Data

ALESSANDRO
Alessandro Ferreira do Especialista em FERREIRA DO Assinado de forma digital por
ALESSANDRO FERREIRA DO
COINS NASCIMENTO:855 NASCIMENTO:85572845604
Nascimento Regulação e VISA Dados: 2024.03.28 10:27:00 -03'00'
72845604

Aprovador:

Nome Cargo Área Assinatura/Data

Michelle Werneck de
Coordenadora COINS
Oliveira

Ihatanderson Alves da Silva Gerente GIMED

Marcus Aurelio Miranda de

Gerente Geral GGFIS
Araujo

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Sumário

1. INTRODUÇÃO ............................................................................................................................... 5
2. OBJETIVO ..................................................................................................................................... 5
3. PARQUE INDUSTRIAL DE FARMOQUÍMICAS ......................................................................... 6
4. HISTÓRICO DE INSPEÇÕES ..................................................................................................... 17
5. BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO ......................................................................................... 19
5.1. Linha do tempo ...................................................................................................................... 19
5.2. Resultados das inspeções ........................................................................................................ 22
5.2.1. Criticidade das não conformidades ................................................................................. 24
6. POSSÍVEIS TENDÊNCIAS .......................................................................................................... 25
7. DESVIOS, AÇÕES CORRETIVAS/PREVENTIVAS e PROPOSTAS DE MELHORIAS ............ 25
8. CONCLUSÃO ............................................................................................................................... 25

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ÍNDICE DE ILUSTRAÇÕES

Gráficos
Gráfico 1. Forma de obtenção do insumo produzido por empresa .................................................................... 7
Gráfico 2. Número de inspeções realizadas em farmoquímicas nacionais - 2015 a 2023. ............................... 17
Gráfico 3. Porcentagem de classificação de risco das empresas. ..................................................................... 18
Gráfico 5. Resultado das inspeções_2019 a 2023. ............................................................................................ 23
Gráfico 8. Correlação porcentual da classificação das NCs_2021 a 2023. ........................................................ 25

Figuras
Figura 1. Distribuição do número de farmoquímicas nos Estados. ..................................................................... 6
Figura 2. Índice de risco baseado no risco regulatório associado ao estabelecimento e risco intrínseco
(criticidade do insumo fabricado e complexidade da empresa). ...................................................................... 18
Figura 3. Porcentagem de índice de risco_2018 a 2023.................................................................................... 19

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1. INTRODUÇÃO
Como parte da política de transparência da Coordenação de Inspeção e Fiscalização Sanitária de Produtos
Biológicos e Insumos Farmacêuticos (COINS), publicamos este relatório com os dados das inspeções nacionais
do ano de 2023.
O Programa de Insumos Farmacêuticos Ativos – IFAs da Anvisa foi criado a partir da publicação da Resolução
RDC nº 250, de 13 de setembro de 2005. Uma das diretrizes do programa era a necessidade da verificação do
cumprimento das boas práticas de fabricação.
Neste sentido, foram publicadas as Resoluções RDC nº 249, de 13 de setembro de 2005, revogada pela RDC nº
69, de 8 de dezembro de 2014. Esta última em conformidade com o guia internacional do Conselho Internacional
para Harmonização de Requisitos Técnicos para Medicamentos de Uso Humano - ICH Q7A e incluindo as boas
práticas de fabricação de insumos biológicos e fitoterápicos. A RDC nº 69, de 8 de dezembro de 2014 foi
revogada pela RDC 654 de 24 de março de 2022. Não houve alterações na RDC nº 654/22, apenas adequação
às normas legislativas.
Em 2014 foram implementados, em nível tripartite, procedimentos do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária
(SNVS) relacionados às boas práticas, destacando-se:
• Elaboração de relatório de inspeção em fabricante de insumos farmacêuticos;
• Planejamento de inspeções para verificação das boas práticas de fabricação de medicamentos e insumos
farmacêuticos com base no risco sanitário e
• Categorização de não conformidades, classificação de estabelecimentos quanto ao cumprimento das
boas práticas e determinação do risco regulatório.
A implementação destas resoluções e procedimentos foram efetuadas objetivando-se a uniformidade das ações
de vigilância sanitária e a harmonização com guias internacionais no que tange ao cumprimento das boas
práticas de fabricação e avaliações do risco sanitário.
Em julho de 2015, o Brasil foi incluído na lista de países com quadro das atividades de controle e fiscalização,
garantindo um nível de proteção da saúde pública, em relação aos IFAs, equivalente à da União Europeia (UE),
(Decisão de Execução 2012/715/UE da Comissão). O Artigo 111b.3 da Diretiva 2001/83/CE do Parlamento
Europeu e do Conselho declara que a Comissão Europeia verifique regularmente se as condições dos países
inclusos na lista continuam as mesmas.
Em 2019 os procedimentos foram revisados com o intuito de atualização aos procedimentos da Convenção
Farmacêutica Internacional e Esquema de Cooperação em Inspeção Farmacêutica - PIC/S e de evolução do
sistema de classificação das empresas, com semelhança ao sistema adotado pela USFDA.
Em decorrência da auditoria, a Anvisa passou a ser responsável pelas inspeções, com finalidade de emissão de
autorização de funcionamento e de CBPF, conforme IN 32, de 12 de abril de 2019, nos termos do acordo com
a União Europeia, para que a Agência participe de todas as inspeções para verificação das boas práticas de
fabricação de IFAs.

2. OBJETIVO
Este relatório tem o intuito de avaliar as inspeções realizadas e o cumprimento de boas práticas de fabricação
de insumos farmacêuticos ativos no Brasil, a partir de inspeções conjuntas com os entes federados realizadas
pela Anvisa, de forma que possam ser verificadas tendências e possam ser identificadas oportunidades de
melhoria na gestão do sistema.
Este relatório refere-se ao ano de 2023. Referências quanto aos anos anteriores serão feitas quando pertinentes.

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3. PARQUE INDUSTRIAL DE FARMOQUÍMICAS

Atualmente, o parque industrial de farmoquímicas no Brasil é composto por 53 empresas ativas, localizadas nos
seguintes Estados, conforme a figura abaixo:

Figura 1. Localização das farmoquímicas

Localização das empresas

SC RS PI BA MG
6% 4% 2% 4% 5%

PR
13% RJ
19%

SP
47%

Gráfico 2. Distribuição do número de farmoquímicas nos Estados.

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Verifica-se que as empresas estão concentradas na região sul-sudeste do país, sendo a grande maioria dos
fabricantes localizados em São Paulo.
Quanto ao tipo de insumo produzido, as empresas estão distribuídas da seguinte forma:

Número de empresas por tipo de insumo produzido

fitoterápicos/homeopáticos 1

sintéticos 17

biológicos 17

fitoterápicos 9

extração vegetal 2

homeopáticos 2

fermentação clássica 1

sintético / biológicos / fermentação clássica 1

sintético / biológicos 1

fitoterápicos / extração vegetal 2

Tipo de insumo

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Gráfico 1. Forma de obtenção do insumo produzido por empresa

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A Tabela 1 relaciona as empresas brasileiras fabricantes de insumos, apresentando a classificação de risco (vide item 4.1), Estado, endereço, tipo e insumos
produzidos.
Tabela 1 - Empresas farmoquímicas brasileiras ativas no momento da elaboração deste relatório.

Risco Estado Empresa Endereço Tipo de insumo IFAs

cloridrato de paroxetina hemi-hidratado,
risedronato sódico, levofloxacino hemi-
hidratado, cloridrato de moxifloxacino,
Rua Beta 574 Área Industrial Norte, COPEC, temozolomida, mesilato de doxazosina,
A BA ITF Chemical Ltda sintéticos
Pólo Petroquímico succinilato de proteína férrica,
pemetrexede, cloridrato de bendamustina,
cloridrato de sevelâmer e ácido
risedrônico
Rua João Ursulo Ribeiro, nº 640 Pólo
A BA Carbonor sintéticos bicarbonato de sódio
Petroquímico Camaçari /BA, CEP 42.810- 030
Rua dos Oitis, n◦ 81, Bairro: Distrito Industrial – extração vegetal /
A MG Atina Ativos Naturais Alfa bisobolol/aloe vera
Pouso Alegre - CEP 37.556-836 fitoterápicos
Extratos hidroalcóolicos de castanha da
Indústria Farmacêutica Rua Hum, 288 - Bairro Nova Pampulha - Cidade
A MG fitoterápicos índia, catuaba, chá verde, espinheira santa,
Catedral Ltda Vespasiano/MG
guaraná e extrato seco de espinheira santa

Rua Conde Pereira Carneiro 80, Gameleira, Belo

Paralisada MG FUNED biológicos imunoglobulinas
Horizonte

Cloridrato de pilocarpina, nitrato de

Anidro do Brasil Rua Pilocarpina, n°1000 – Bairro Igaraçu - CEP extração vegetal /
B PI pilocarpina, fitoterápicos (extratos secos e
Extrações S/A 64.216-815, Parnaíba fitoterápicos
hidroalcóolicos)

Adeste Indústria De Estrada HT 005 S/N Galpão 1 – CEP 86.610.000, Heparina sódica, sulfato dissódico de
B PR biológicos
Produtos Animais Ltda Jaguapitã condroitina A, heparinóides.

Rua Eunice Weaver nº 273, Campo Cumprido, Passiflora incarnata, Aesculus

CTO PR As Ervas Curam fitoterápicos
Curitiba hippocastanum e Solidago microglossa
Floraervas Comercial Rua Ozorio Strapasson nº 180, Centro Industrial
Paralisada PR fitoterápicos Extratos secos e alcóolicos
Ltda Mauá, Colombo

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Phytoplenus Bioativus Rua Wanda dos Santos Mullman, nº 1501, Extrato hidroglicólico de calêndula
A PR fitoterápicos
S. A. Estância Pinhais officinalis

Rua Mitsugoro Tanaka 145, Centro Indl. Nilton

A PR Prati Donnaduzzi sintéticos canabidiol
Arruda, Toledo - PR - 85903630

Solabia Biotecnológica Rua 52001, nº 200, lote 237 C, Gleba Ribeirão

A PR biológicos Sulfato de condroitina
Ltda Pinguim, Maringá

Sustentec Produtores
Associados para
Perímetro 22, Fazenda Britânia s/nº, Lote Rural tintura de guaco, extrato fluido de guaco,
B PR Desenvolvimento de fitoterápicos
165 B/B, Zona Rural, Pato Bragado extrato seco de espinheira santa.
Tecnologias
Sustentáveis

Ingredion Brasil
Rua Joaquim Lemos, n° 48, Bairro Trindade, São
B RJ Ingredientes Industriais sintéticos Glicose e manitol
Gonçalo
Ltda

Rua Maestro José Botelho nº 64, Vital Brazil, Rio

C RJ Instituto Vital Brasil biológicos imunoglobulinas heterólogas
de Janeiro

Lotusfarma Produtos Fitoterápicos/

B RJ Estrada dos Bandeirantes, n° 3.438 - Jacarepaguá Dinamizados e extratos hidroalcóolicos
Farmacêuticos
homeopáticos

Microbiológica azatioprina, mercaptopurina, talidomida,

B RJ Rua Doutor Nicanor 238, Inhaúma, Rio de Janeiro sintéticos
Química e Fcta Ltda. tioguanina, entecavir e sofosbuvir

Fundação Ataulpho de
Paralisada RJ Avenida Pedro II nº 260/270, São Cristóvão biológicos Bacilo de calmette-Guérin – vacina BCG
Paiva

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alfaepoetina; polissacarídeo de
Haemophilus influenzae tipo B; vetor
adenovírus recombinante de chimpanzé,
Fundação Oswaldo
deficiente para replicação, para expressão
Cruz - Instituto de
Avenida Brasil, N° 4365 – Manguinhos, Rio de da glicoproteína Spike (S) do vírus SARS-
C RJ Tecnologia em biológicos
Janeiro CoV-2; vírus 17DD da febre amarela;
Imunobiológicos - Bio-
vírus atenuado da caxumba (cepa RIT
Manguinhos
4385); vírus atenuado do sarampo (cepa
Schwarz); e vírus atenuado da rubéola
(cepa Wistar RA27/3).
Laboratório Extratos Avenida Rio Branco 277 Sala 1101 e 1201,
A RJ biológicos extratos alergênicos
Alergênicos Centro, Rio de Janeiro
aciclovir, benzonidazol, bromazepam,
cloridrato de bupivacaína monoidratado,
clonazepam, cloridrato de lidocaína
monoidratado, cloridrato de mepivacaína,
diclofenaco, diclofenaco colestiramina
(diclofenaco resinato), diclofenaco
dietilamônio, efavirenz, espironolactona,
cloridrato de fenilefrina, fenitoína,
monocloridrato de flurazepam, cloridrato
de isometepteno, mucato de isometepteno,
Rua Dezessete, N° 200 Xerém - ABCD - Distrito
B RJ Nortec Química S/A sintéticos lamivudina, lidocaína, midazolam,
Industrial – Mantiquira, Duque de Caxias
cloridrato de midazolam, maleato de
midazolam, citrato de orfenadrina,
prilocaína, cloridrato de prilocaína, sulfato
de pseudoefedrina, zidovudina,
tiabendazol, fumarato de tenofovir
desoproxila, diazepam, haloperidol,
hemifumarato de quetiapina, bupivacaína,
sulfato de atazanavir, sulfato de efedrina,
cloridrato de pseudoefedrina e dicloridrato
de pramipexol.
Abbott Laboratórios do Estrada dos Bandeirantes, n° 2400, Jacarepaguá,
A RJ biológicos colagenase
Brasil Ltda Rio de Janeiro
FDA Allergenic
Laboratórios de Rua da Abolição, nº 413, Abolição, Rio de
B RJ biológicos Extratos alergênicos
Formulações Especiais Janeiro-RJ CEP 20755-170
Ltda

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Geyer Medicamentos
A RS Rua Pelotas, 320 Bairro Floresta, Porto Alegre biológicos Bacillus cereus
S.A.

heparina sódica bovina, heparina sódica

Kin Master produtos
Rua Miguel Vargas, 595 Bairro Boqueirão, Passo suína, mesoglicano, polissulfato de
B RS Químicos Ltda (duas biológicos
Fundo mucopolissacarídeo, sulfato de condroitina
plantas)
e sulodexida

nsumo(s) farmacêutico(s) ativo(s)

Rua da Salina, n° 385, Bairro Salina, Balneário obtido(s) por síntese química: carbonato
B SC Buschle & Lepper S/A sintéticos
Barra do Sul de magnésio, hidróxido de alumínio, óxido
de magnésio.

Cartibrás Beneficiadora
A SC de Produtos Animais Rua Natal Braghini 975, Centro, Iomerê biológicos sulfato de condroitina.
Ltda

Laboratório Extratos fitoterápicos hidroalcóolicos e

A SC Rua Dr. Colin, 1053, Joinville, CEP 89204001 fitoterápicos
Catarinense Ltda secos.
Ajinomoto do Brasil
Rodovia Anhanguera, Km-131, S/N, Jaguari,
A SP Indústria e Comércio fermentação clássica L-glutamina e L- isoleucina
Limeira, CEP 13480-970
de Alimentos Ltda.
Rua do Matão, Travessa R Nº 400, Módulo 14B, citrato de fentanila, cloridrato de
Alpha BR Produtos
B SP 2º Andar, Cidade Universitária, São Paulo, CEP sintéticos midazolam, maleato de midazolam e
Químicos Ltda
05508-090 midazolam

Anidro do Brasil Rua JAMES CLERK MAXWELL nº 170

CTO SP Extrações S/A MODULO 2, Logradouro, TECHNO PARK fitoterápicos Extratos secos e alcóolicos
CAMPINAS

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Anidro do Brasil
Avenida Mario Sartor, 77, Polo industrial,
A SP Extrações S/A fitoterápicos Extratos secos e alcóolicos
Botucatu - 18603-970

Insumos farmacêuticos ativos obtidos por

semissíntese (classe cefalosporínicos):
Rodovia Professor Zeferino Vaz, Km 135, SP-
Antibióticos do Brasil ceftazidima pentaidratada (etapas de
A SP 332, Itapavussu, Município: Cosmópolis - CEP: sintéticos
Ltda esterilização e tamponamento e cefalotina
13150-000
sódica, ceftriaxona dissódica
hemieptaidratada (etapas de esterilização).

Rua La Paz, n° 37/67 Santo Amaro, São Paulo -

A SP Apsen Farmacêutica biológicos hialuronidase
CEP 04755-020
BIONOVIS S.A. -
COMPANHIA
CTO SP BRASILEIRA DE meda Itajubá nº 388 - - VALINHOS - SP biológicos infliximabe
BIOTECNOLOGIA
FARMACEUTICA

Rodovia Raposo Tavares 2.833, Km 30,5, unidade alfaepoetina, filgrastim, pegfilgrastim e

CTO SP Blau Farmacêutica S.A. biológicos
III, prédio P400, Cotia - CEP 06705-030 somatropina

Brazinco Indústria de
B SP Rua Capitão Ferraiuolo, 648 - Vila Invernada sintéticos Óxido de zinco
Pigmentos Ltda

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Acetato de sódio tri-hidratado, fosfato de

potássio monobásico, fosfato de potássio
dibásico, fosfato de sódio monobásico
monoidratado, fosfato de sódio dibásico,
fosfato de sódio monobásico anidro,
fosfato de sódio dibásico dodecaidratado,
sulfato de cálcio di-hidratado, sulfato de
zinco monoidratado, sulfato de zinco
heptaidratado, sulfato de sódio di-
hidratado, ácido cítrico, monoidratado,
cloreto de sódio di-hidratado, carbonato de
cálcio, cloreto de cálcio solução 50%,
lactato de sódio solução 50%, fosfato de
CAQ Casa da Química sódio bibásico heptaidratado, nitrato de
Rua Álvares Cabral Nº: 693, Vila Conceição,
A SP Indústria e Comércio sintéticos potássio, sulfato de alumínio e potássio
Município: Diadema, CEP: 09981-030
Ltda. (ALÚMEN), sulfato de magnésio
monoidratado, vaselina sólida. Insumos
farmacêuticos ativos obtidos por síntese
química (etapas de purificação): Ácido
cítrico monoidratado, cloreto de cálcio di-
hidratado, cloreto de magnésio
hexaidratado, cloreto de potássio, cloreto
de sódio, fluoreto de sódio, sulfato de
magnésio heptaidratado, ácido benzoico,
ácido bórico, bicarbonato de sódio,
carbonato de cálcio anidro, óxido de zinco
micronizado, óxido de zinco, sulfato de
amônio, sulfato de ferro(oso)
heptaidratado.

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Insumos farmacêuticos ativos obtidos por

síntese química: ácido zoledrônico
monoidratado, cabergolina, citrato de
fentanila, citrato de sufentanila, cloridrato
de alfentanila monoidratada, cloridrato de
petidina, cloridrato de dextrocetamina,
cloridrato de remifentanila, carbonato de
lodenafila, cloridrato de levobupivacaína,
cloridrato de dextrobupivacaína, cloridrato
de ropivacaína, clozapina, dantroleno
Cristália Produtos
Rodovia Itapira - Lindóia Km 14, Ponte Preta, sódico hemiepitaidratado, decanoato de
B SP Químicos sintético / biológicos
Município: Itapira - CEP 13974-900 haloperidol, droperidol, efavirenz,
Farmacêuticos Ltda.
enantato de flufenazina, etomidato,
fentanila, fumarato de tenofovir
desoproxila, hemifumarato de quetiapina,
lactato de biperideno, lamivudina,
leflunomida, mesilato de imatinibe,
olanzapina, ritonavir, riluzol, saquinavir,
sevoflurano, zidovudina, bortezomibe,
tetracaína, cloridrato de levomepromazina,
anastrozol, temozolomida. IFA biológico:
colagenase e somatropina.
Insumos farmacêuticos ativos obtidos por
CYG Biotech Químca e Rua Hermínio de Mello, 311 - Distrito Industrial síntese química: lamivudina (etapas de
A SP sintéticos
Farmacêutica Ltda Domingos Giomi, Indaiatuba - CEP 13.347-330 purificação), carbonato de lítio e fumarato
de tenofovir desoproxila.
Eurofarma Av. das Nações Unidas, nº 22.532, bloco 2 – Vila
C SP biológicos filgrastim
Laboratórios Ltda. Almeida, São Paulo - CEP 04795-000
Farmácia e Laboratório
Praça Benedito Calixto No. 129 133, Cerqueira
B SP Homeopático Almeida homeopáticos tinturas homeopáticas
Cesar, São Paulo - CEP 05.406-040
Prado Ltda
Avenida Guido Caloi, 1935, andar 2, bloco B,
Farmausa Life Science
CTO SP Jardim São Luís, São Paulo – SP, extração vegetal canabidiol
Ltda
CEP 05802-140

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nsumos farmacêuticos ativos obtidos por

síntese química: alprazolam, bromazepam,
carbonato de lítio, cilostazol, cloridrato de
midazolam, dapaconazol, flumazenil,
hemitartarato de zolpidem, midazolam,
Estrada Velha de Itu, 800, Sítio Pedra Rachada,
C SP Formil Química Ltda sintéticos nitrato de isoconazol, nitrato de
Jandira - CEP 06622-480
miconazol, tartarato de ácido
gamaminobutírico monoidratado e tosilato
de dapaconazol (obtidos por síntese
química) e albendazol (etapa de
purificação).
Insumos farmacêuticos ativos obtidos por
síntese química: capecitabina, cloridrato
de amiodarona, cloridrato de propanolol,
cloridrato de sibutramina monohidratado,
diazepam, ganciclovir sódico, tartarato de
Rodovia SP 332 Km 138- Portão A Parte - rivastigmina, hidroxiureia, L-
B SP Globe Química S/A sintéticos
Itapavussu, Cosmópolis - CEP 13150-000 carbocisteína, mesilato de imatinibe,
micofenolato de sódio, topiramato,
carbonato de lítio, efavirenz, lamivudina,
zidovudina.
clozapina, olanzapina (etapas de
micronização).
H & N Homeopatia e Rua Dr. Cesar 212 Fundos, Santana, são Paulo –
B SP homeopáticos Tinturas homeopáticas
Produtos Naturais 02013-000

imunoglobulinas heterólogas, DEN1-D-

30, DEN2/4-D-30,DEN3-D-30/31 e
Avenida Vital Brasil Nº 1500, Butantã (prédio
B SP Instituto Butantan biológicos DEN4-D-30, cepa influenza tipo A
41), São Paulo, CEP 05503-900
(H1N1), cepa influenza tipo A (H3N2) e
cepa influenza tipo B

IQT - Indústrias Rua Irmãos Albernaz Nº 300, Logradouro, Vila

B SP sintéticos Nitrato de Propatila
Químicas Taubaté Costa Taubaté

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Insumos farmacêuticos ativos obtidos por

semissíntese: gestodeno e estradiol.
- Insumos farmacêuticos ativos obtidos
por síntese química cloridrato de
Avenida Dona Cesaria Camargo de Oliveira, 633,
Libbs Farmacêutica sintético / biológicos / amiodarona, bromoprida, cilostazol,
A SP Jardim Vista Alegre, Embu das Artes - CEP:
Ltda fermentação clássica cloridrato de paroxetina hemi-hidratado,
06807-320
desogestrel, nitrendipino, succinato de
sumatriptana, etinilestradiol, tibolona e
ácido zoledrônico monoidratado.
IFA biológico: rituximabe

Corifeu de Azevedo Marques n 460, Bairro Palha, hidróxido de alumínio, hidróxido de

A SP Queluz Química Ltda sintéticos
Queluz, CEP 12800-000 magnésio.

Sanrisil S/A Indústria e Estrada do Bonsucesso, nº 1973 - Bairro do Rio extração vegetal /
CTO SP IFAs fitoterápicos, rutina e quercetina
Comércio Abaixo – Itaquaquecetuba / SP – CEP 08579-000 fitoterápicos

Sourcetech Química Rodovia Vereador Abel Fabricio Dias Nº. 3430, nitrato de pilocarpina e cloridrato de
A SP extração vegetal
Ltda Água Preta, Pindamonhangaba-CEP: 12402-020 pilocarpina
Weleda do Brasil
R. BRIG. Henrique Fontenelle nº 33, Logradouro, bryophyllum calycinum (granulado em
A SP Laboratórios e fitoterápicos
PQ. São Domingos, São Paulo - 05125-000 lactose 50%)
Farmácia Ltda
CTO = Condições técnico-operacionais

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4. HISTÓRICO DE INSPEÇÕES
As inspeções em empresas nacionais eram de responsabilidade dos estados e municípios, com a Anvisa podendo
compor a equipe de inspeção. No ano de 2015, a Anvisa passou a acompanhar todas as inspeções em fabricantes
de IFA, visando a harmonização das inspeções no país, uma vez que foi identificado, durante auditoria da União
Europeia realizada em 2013, que não havia procedimentos vigentes uniformes quanto ao processo de inspeção
sanitária adotados nos estados.
Em 2019, as inspeções passaram a ser responsabilidade da Anvisa, conforme IN 32, de 12 de abril de 2019.
O Gráfico abaixo apresenta o número de inspeções realizadas desde 2015, em farmoquímicas nacionais.

Número de inspeções COINS - 2015 a 2023

32
27

22 22
19 24 25
22

19

2015
2016
2017
2018
2019
2020
2021
2022
2023

Gráfico 2. Número de inspeções realizadas em farmoquímicas nacionais - 2015 a 2023.

A pandemia de Covid-19 foi decretada em fevereiro de 2020 pela OMS. Dessa forma, das 22 inspeções
realizadas em 2020, 14 foram remotas. Com a diminuição dos casos registrados as inspeções retornaram ao
formato presencial em novembro de 2021.
Entretanto, houve agravamento da pandemia com novas variantes do vírus, voltando ao estado de maior atenção.
Dessa forma, das 25 inspeções ocorridas em 2021, 20 foram remotas, aumentando de 63% para 80 % o número
de inspeções remotas.
Com a vacinação as inspeções voltaram a ser todas presenciais, sendo que em 2022, das 25, apenas uma inspeção
foi de forma remota.
4.1. Atribuição do Risco Sanitário
Em 2014 foi adotado, em nível tripartite, o procedimento POP-O-SNVS-015. Este procedimento estabelece a
estratégia de programação de inspeções, baseada no risco sanitário atribuído aos fabricantes. De acordo com
este procedimento as empresas são classificadas com índice de risco A, B ou C, determinando a frequência de
inspeções conforme Figura 3:

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Figura 3. Índice de risco baseado no risco regulatório associado ao estabelecimento e risco intrínseco (criticidade do insumo fabricado
e complexidade da empresa).

Considerando as empresas atualmente ativas, tem-se a seguinte disposição geral de índice de risco dentre as
farmoquímicas nacionais, conforme classificação atual:

Classificação de risco das empresas_2023

C
15%

A
49%

B
36%

Gráfico 3. Porcentagem de classificação de risco das empresas.

Com esta classificação, pode-se inferir a realização de uma média de 24 inspeções por ano (média de duas
inspeções nacionais por mês) pelo SNVS, com participação da Anvisa, considerando o tempo máximo de
periodicidade. Esta avaliação é importante para a projeção da capacidade de recursos humanos da Anvisa para
a realização de inspeções.
Desde a implementação da avaliação de risco, tem-se verificado que, com o passar dos anos, a classificação A
(frequência de inspeções de 24 a 36 meses) tem sido incrementada, a classificação B mantida relativamente
estável e a C sofreu diminuição (tendência linear). Essa situação demonstra melhoria das empresas considerando
que elas mantêm efetivas as boas práticas sem necessidade de monitoramento mais amiúde por parte dos órgãos
de vigilância sanitária, refletindo que as medidas adotadas pelo SNVS em termos de regulação, orientação e
procedimentos têm sido satisfatórias. Em 2023 houve uma inversão, tendo-se registrado uma redução no número
de empresas classificadas como A, porém, a tendência de melhoria da classificação ainda se mantém.

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Porcentagem de índice de risco_2018 a 2023

2018 2019 2020 2021% 2022 2023

A B C Linear (A) Linear (B) Linear (C)

Figura 4. Porcentagem de índice de risco_2018 a 2023.

Percebe-se que, de forma geral, que os fabricantes de todas as formas de obtenção de IFAs evoluíram na
classificação A, acompanhando a tendência linear do gráfico geral. No caso dos fitoterápicos e extração vegetal,
por serem, em princípio, produtos de baixo risco sanitário, nenhuma empresa foi classificada como C.
Esses resultados expressam de forma óbvia a relação direta da avaliação de risco com a complexidade da
empresa e do tipo de IFA fabricado, direcionando recursos para um monitoramento mais inteligente, em busca
de respostas ágeis à sociedade, sem prejuízo da qualidade da avaliação técnica. Entretanto, uma vez que a
seleção do corte foi de apenas três anos e num período atípico (pandemia) mais dados são necessários para uma
conclusão robusta. A expectativa é que chegue num ponto onde não haja tendências negativas ou positivas, visto
o risco ao IFA e à empresa serem constantes, de forma geral, o risco regulatório reflete o status da empresa no
momento da inspeção.

5. BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO

5.1. Linha do tempo
Desde a publicação da primeira resolução referente aos critérios de boas práticas de fabricação (BPF)
de insumos farmacêuticos ativos, a RDC 249/05, atualizada pela RDC 69/14 e, posteriormente, pela RDC
654/22, as empresas têm evoluído na aplicação das boas práticas de fabricação. A linha de tempo abaixo
apresenta os principais eventos que impactaram nas boas práticas de fabricação de insumos farmacêuticos ativos
desde 2005 (ano da criação do programa de insumos farmacêuticos, pela Anvisa).
2005
• RDC 250/05 - Programa de IFAs
• RDC 249/05 - BPF de IFAs
2010
• Guia validação de sistemas computadorizados
2012
• RDC 45/12 - Estabilidade de IFAs

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2013/2014
• Auditoria da Comissão Européia ao sistema SNVS
• Guia tratamento de ar
• Guia purificação de água
• Guia validação de limpeza para farmoquímicas
• Criação da Coordenação de Gestão da Qualidade do Processo de Inspeção Sanitária
(CGPIS)
• Segunda auditoria da Comissão Européia ao SNVS
• RDC 69/14 - BPF de IFAs
• POP-SNVS-014 - Categorização de não conformidades
• POP-SNVS-015 - Classificação de risco
• POP-SNVS-012 - Elaboração de relatórios de BPF de IFAs
2016
• Atualização POP-SNVS-012 - Elaboração de relatórios de BPF de IFAs
2018
• Guia Revisão Periódica de Produtos (RPP)
• Guia de investigação de resultados fora de especificação
2019
• Auditoria PIC/s
• Brasil passa a ser membro do ICH
• IN 32/2012 - Centralização das inspeções
• Atualização POP-SNVS-014 - Categorização de não conformidades - Atualização
POP-SNVS-015 - classificação de risco das empresas
• Atualização POP-SNVS-012 - alteração da classificação final das empresas após
inspeção
• RDC 318/2019 e do Guia 28/2019 - Estudos de estabilidade
2020
• Brasil passa a ser membro do PIC/s
• RDC 362/20 - Certificação de empresas internacionais de IFAs
• Guia validação de sistemas computadorizados - atualização
• IN 62/20 - Qualificação de fornecedores - BPF de distribuidoras/fracionadoras
• RDC 359/20 - Institui a Carta de Adequação de Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo
CADIFA
• Curso BPF de IFAs

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2021
• Anvisa torna-se membro do Programa internacional de inspeções de IFAs -
International Program for Rationalization of Good Manufacturing Practices (GMP)
Inspections of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs)
• RDC 497/21 - certificação de BPF
2022
• Auditoria da Comissão Européia ao sistema SNVS
• A RDC 69/14 foi revogada pela RDC 654 de 24 de março de 2022
• Publicação da RDC Nº 677, de 28 de abril de 2022, que dispõe sobre avaliação de risco
e controle de nitrosaminas potencialmente carcinogênicas em Insumos Farmacêuticos
Ativos (IFA) e medicamentos de uso humano
• Curso de BPF de IFAs sintéticos

Registra-se que boa parte dos eventos estão concentrados nos anos de 2013 e 2014 com a publicação de três (3)
guias, três (3) procedimentos operacionais, o recebimento de duas (2) auditorias e a criação da Coordenação da
Qualidade do Processo de Inspeção Sanitária (CGPIS).
Referente ao ano de 2018, houve a publicação de dois guias, de revisão periódica de produto e de investigação
de resultados fora de especificação, ambos estão disponíveis no sítio da Anvisa. No momento esses guias estão
em novas versões, considerando a publicação da RDC nº 301, de 21 de agosto de 2019, que possui novas
diretrizes em relação às revisões periódicas de medicamentos.
Em 2019, houve alteração na forma de classificação das inspeções, deixando de ser “satisfatória, em exigência
e insatisfatória”, para SAI - sem ação indicada, AVI - ação voluntária indicada e AOD - ação oficial determinada
(procedimentos SNVS 014 e 015).
• Estabelecimento classificado em AVI (Ação Voluntária Indicada): estabelecimento onde foram encontradas
condições ou práticas em desacordo com as normas sanitárias/requerimentos de BPF vigentes, durante a
inspeção, que resultaram na adoção imediata e voluntária, por parte da empresa, de ações sanitárias padronizadas
ao lote, produto ou linha de produção afetados;
• Estabelecimento classificado em SAI (Sem Ação Indicada): estabelecimento onde não foram verificadas
condições ou práticas em desacordo com as normas sanitárias/requerimentos BPF vigentes, durante a inspeção,
que indicassem a necessidade de adoção imediata de ações sanitárias padronizadas ao lote, produto ou linha de
produção afetados;
• Estabelecimentos classificado em AOD (Ação Oficial Determinada): estabelecimento onde foram encontradas
condições ou práticas, em desacordo com as normas sanitárias/requerimentos de BPF vigentes durante a
inspeção, que resultaram na adoção por parte da Autoridade Sanitária Competente, devido a manifestação
precária, inadequada ou insuficiente, por parte do estabelecimento, de ações sanitárias padronizadas ao lote,
produto ou linha de produção afetados.
Ainda em 2019, além da alteração das classificações das empresas, a Anvisa passou a ser responsável pelas
inspeções, para emissão de autorização de funcionamento e de CBPF, conforme IN 32 de 12 de abril de 2019.
Em 2020 houve a atualização do guia de validação de sistemas computadorizados, harmonizando como o guia
internacional Good Automated Manufacturing Practice - GAMP 05. Os outros eventos foram mais relacionados
às inspeções internacionais.
Em 2021 Anvisa foi aceita no Programa Internacional de Racionalização de Inspeções de Boas Práticas de
Fabricação (BPF) de Insumos Farmacêuticos Ativos (IFAs) - International Program for Rationalization of Good
Manufacturing Practices (GMP) Inspections of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) – API Cluster.

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Com isso, o Brasil passa a integrar um grupo formado por diversos países que atuam de forma articulada para a
realização de inspeções e o compartilhamento de informações.
A adesão como membro do programa fortalece a cooperação já existente entre as agências, com o
reconhecimento da Anvisa como participante ativo, contribuindo para o aprimoramento e a racionalização
internacional das inspeções de boas práticas de fabricação de insumos farmacêuticos ativos.
Como membro efetivo do API Cluster, será possível maior troca de informação entre os órgãos reguladores,
com consequente melhora na capacidade de inspeção dos participantes, permitindo que mais locais sejam
monitorados e reduzindo a duplicidade de ações.
Além do Brasil, as autoridades membros participantes são as seguintes:

• França (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé - ANSM).

• Dinamarca (The Danish Medicines Agency - DKMA).
• Irlanda (Health Products Regulatory Authority - HPRA).
• Itália (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA).
• Reino Unido (Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency - MHRA).
• The European Directorate of the Quality of Medicines and Healthcare - EDQM.
• Estados Unidos (Food and Drug Administration - FDA).
• Australia (Therapeutic Goods Administration - TGA).
• Canadá (Health Canada).
• Japão (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency - PMDA).
• Organização Mundial da Saúde (OMS).
Em 2021 ainda foi publicada a RDC Nº 497, de 20 de maio de 2021, que dispõe sobre os procedimentos
administrativos para concessão de Certificação de Boas Práticas de Fabricação e de Certificação de Boas
Práticas de Distribuição e/ou Armazenagem. A RDC formaliza o fim da condição de “em exigência” para a
certificação das empresas.
Em 2022 houve uma nova auditoria ao SNVS para a manutenção do Brasil na lista entre as autoridades sanitárias
que possuem status de equivalência com os controles da União Europeia para insumos farmacêuticos ativos
(IFAs), com resultado positivo para Anvisa. A RDC 69/14 foi revogada pela RDC 654 de 24 de março de 2022.
Não havendo alterações na RDC 654/22, apenas adequação às normas legislativas. Ainda foi ministrado novo
curso de BPF de IFAs sintéticos para a habilitação de novos inspetores.
5.2. Resultados das inspeções
Com as inspeções sendo realizadas utilizando-se a nova forma de classificação das empresas (SAI, AVI e AOD),
o resultado das inspeções passou a ser mais focado no produto do que na empresa de uma forma geral. Esta
alteração foi efetuada por não ter sido evidenciado nenhum ganho sanitário utilizando a classificação de
satisfatório/insatisfatória/exigência, uma vez que algumas empresas mantinham condição de “exigência” em
todas as inspeções sem o esforço de adequação às BPF.
O uso da nova classificação foi iniciado no final de 2019. O gráfico abaixo mostra os resultados das inspeções
desde então, por ano (em porcentagem).

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Porcentagem de resultados das inspeções_2019 a 2023

76 75
67 65
50
45
33
24
19
12 12
5 6
0

%AOD %AVI %SAI

Linear (%AOD) Linear (%AVI) Linear (%SAI)

SAI AOD
28% 8%

AVI
64%

Gráfico 4. Resultado das inspeções_2019 a 2023.

A maioria dos resultados foi de AVI, o que indica de forma positiva que as empresas estão tomando as ações
corretivas e medidas sanitárias necessárias de forma voluntária, entretanto indica que o sistema da qualidade da
empresa não foi capaz de detectar a não conformidade previamente.
Até o momento não é possível tomar conclusões sobre a eficiência desta nova classificação uma vez que não há
substrato suficiente para inferir sobre tendências. Portanto as inspeções permanecerão sendo monitoradas de
forma que os indicadores possam ser melhor definidos para auxílio na tomada de decisão.
Em relação às não conformidades mais observadas, destacamos os principais pontos registrados nos relatórios.
Os dados foram derivados de inspeções nacionais e internacionais, visto que até o momento, não foi criada
ferramenta para filtro e separação dos dados (Fonte: banco de dados de relatórios Anvisa – Sanitary Inspections):
• INTEGRIDADE DE DADOS/DOCUMENTAÇÃO
Muitas não conformidades se relacionam ao registro inadequado de dados como não contemporaneidade,
ausência de datas associadas às assinaturas, falha na identificação da pessoa associada à atividade efetuada e
ações não registradas. Estas não conformidades foram relacionadas tanto a sistemas eletrônicos como manuais.

• DESVIOS/INVESTIGAÇÕES/CAPAS/OOS
A subjetividade, investigações superficiais e ausência de utilização de ferramentas de riscos levam as empresas
a não realizarem investigações adequadas e, portanto, a estabelecerem a causa raiz e ações de correção,
corretivas ou preventivas completamente equivocadas. Esta falha, uma vez que é transversal, afeta várias áreas
das boas práticas, como tratamento de desvios, reclamações, devoluções, OOS/OOT/OOE etc.
Os inspetores têm observado que o grande problema é conceitual. As empresas possuem conceitos equivocados
do que são ações corretivas, preventivas e de correção, além do conceito de causa raiz. Essa deficiência leva
fatalmente a investigações de desvios não embasadas com conclusões que satisfaçam ao propósito. Além de não
terem institucionalizado, em seus sistemas da qualidade, ferramentas de risco que auxiliem no processo como
um todo.

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• QUALIFICAÇÃO DE FORNECEDORES
Muitas empresas falham em estabelecer um sistema de qualificação de fornecedores capaz de garantir que as
boas práticas de fabricação sejam mantidas, principalmente em relação à manutenção do perfil de impurezas
estabelecido. Implicam nesse sentido: Acordo de qualidade ausente ou ineficiente, especificações inadequadas
do material de partida/intermediário, auditoria ausente ou ineficiente etc.

• REVISÃO DA QUALIDADE DO PRODUTO

Empresas utilizam essa ferramenta com o objetivo de assegurar que o processo está sob controle, entretanto
algumas não fornecem dados suficientes (ou não interpretam os dados adequadamente) para tal. Como exemplo
cita-se a utilização de ferramentas estatísticas não apropriadas ou insuficientes, levando a interpretações e
conclusões não confiáveis. Também comumente empresas não analisam tendências que possam alterar o perfil
de impurezas estabelecido. Neste ponto ressalta-se que a maioria das empresas não possuem conceito para
“perfil de impurezas”, muitas vezes confundindo com especificação.

• VALIDAÇÃO
Neste item as não conformidades encontradas são no geral para a ausência de validação, seja para processo,
limpeza ou sistema computadorizado ou para validação com abordagem não adequada. Destacam-se neste
ponto: avaliação de risco ausente ou ineficiente, plano de amostragem ausente ou ineficiente, validação de
limpeza que não contemple intermediários, tempo de “sujo” e de “limpo” etc. No caso da validação de sistemas
informatizados, além da ausência, muitas vezes as empresas não contemplam a validação do sistema de backup,
não executam avaliação periódica dos sistemas, atribuem privilégios a perfis com conflito de interesses, não
incluem planilhas eletrônicas no inventário de sistemas.

• CONTROLE DE MUDANÇAS
Neste item também se observa a ausência de uma ferramenta de risco para avaliar o impacto da mudança. Além
disso, é muito comum várias mudanças serem incluídas numa mesma avaliação ou formulário levando ao
gerenciamento ineficaz das alterações que venham a ter impacto sobre sistemas e equipamentos qualificados,
bem como sobre processos e procedimentos validados, podendo ou não ter influência na qualidade dos produtos
fabricados.
Outra observação bastante pontuada é a ausência de monitoramento dos lotes após a mudança.
Todos os assuntos discriminados estão relacionados de forma direta ou indireta ao gerenciamento da qualidade,
principalmente de forma conceitual, onde as não conformidades observadas são mais originadas do equívoco
conceitual do que a ausência da atividade.
Por fim, o ano de 2023 foi um ano marcado pela volta à normalidade em relação aos agendamentos de inspeções
e monitoramento do mercado de fabricantes de insumos, quando todas as atividades retornaram.
5.2.1. Criticidade das não conformidades
Com a publicação do POP-O-SNVS-014, a categorização das não conformidades passou a ser mandatória,
devendo ser classificadas em menores, maiores ou críticas.
• Não Conformidade Crítica: uma deficiência que gerou ou leva a um risco significante de se fabricar um
produto que é perigoso aos pacientes, ou quando da execução de fraudes e deturpação, ou falsificações de dados
e/ou produtos, ou quando da combinação de diferentes NC não críticas que em conjunto podem ser explicadas
no relatório como uma situação crítica para o produto;
• Não Conformidade Maior: uma deficiência que denota que um produto não cumpre com suas
especificações de registro, ou que não representa a efetiva implementação das medidas de controle requeridas

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nas BPF, ou que indica um descumprimento grave das demais condições declaradas no registro, ou que
representa uma falha na execução dos procedimentos de liberação de lotes;
• Não Conformidade Menor: uma deficiência que não é classificada como maior ou crítica, mas que
representa um descumprimento das BPF.
Entre os anos de 2021 e 2022 a correlação porcentual das não conformidades foram muito semelhantes,
sendo 44 e 38% para as menores, 56 e 60% para as maiores e 2% de críticas em 2022 sem nenhum registro em
2021. Com os dados de 2023, verifica-se uma diminuição drástica do número de não conformidades maiores
(de 60 para 38%). Não foi possível verificar se o final da pandemia influenciou de alguma forma este
comportamento. O monitoramento será mantido.

Correlação porcentual da classificação das NCs_2021 a

2023

60 57
56

44
38 38

2020,5 2021 2021,5 2022 2022,5 2023 2023,5

menor maior crítica

Linear (menor) Linear (maior) Linear (crítica)

Gráfico 5. Correlação porcentual da classificação das NCs_2021 a 2023.

6. POSSÍVEIS TENDÊNCIAS
O ano de 2023 foi marcado pelo fim da pandemia e o retorno às atividades de forma normal. A restrição da
aquisição de matérias-primas, intermediários e IFAs do mercado chinês, devido à Covid-19, foi finalizado e a
partir dos próximos anos poderemos ter dados suficientes para verificar tendências e concluir sobre o impacto
da pandemia na interrupçao e/ou mudanças em farmoquímicas no Brasil.
O número de empresas não sofreu impacto, houve algumas paralisações, mas outras surgiram. Não houve
nenhuma regulamentação adicional derivada da pandemia que influenciasse nesse sentido.

7. DESVIOS, AÇÕES CORRETIVAS/PREVENTIVAS e PROPOSTAS DE MELHORIAS

Não foram abertos desvios no ano de 2023 relacionados às inspeções em fabricantes nacionais, conforme o
POP-GGFIS-041 - Procedimento para Não Conformidades e Ações Corretivas identificadas em razão de
auditorias externas ou internas e revisões gerenciais.

8. CONCLUSÃO
Houve no Brasil uma evolução significativa das empresas farmoquímicas quanto à aplicação das boas
práticas de fabricação, desde a publicação do primeiro normativo de BPF em 2005. Esta evolução, como foi
evidenciado neste relatório, foi influenciada pela publicação de guias da qualidade, padronização de

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procedimentos do SNVS e auditorias da Comissão Europeia efetuadas para avaliação do arcabouço regulatório
brasileiro aplicável aos insumos farmacêuticos ativos.
Ainda é mister observar a extrema importância da publicação de guias e de procedimentos operacionais
por parte do Órgão Regulador. Por meio destes instrumentos se pôde verificar a harmonização na condução de
inspeções e categorização de não conformidades. Com isso foi possível observar oportunidades de melhorias.
Em 2023 houve o treinamento: Advanced QRM Training Event and Meeting of the Expert Circle
promovido pelo PICs e ocorrido no Brasil para todo o inspetorado, no período de 29 de novembro a 2 de
dezembro, como parte do programa de treinamento contínuo.
A nova forma de classificação das inspeções implementada, para SAI, AVI e AOD, está sendo analisada
para verificar o impacto desta alteração. Foi possível observar uma tendência clara quanto ao aumento de
empresas classificadas como “A” (classificação de risco) até o ano de 2022, significando menores esforços por
parte do SNVS no monitoramento das empresas, situação almejada pelo Sistema. Em 2023 esta situação não se
manteve e deverá ser monitorada nas próximas avaliações.
Quanto à entrada da Anvisa no Programa Internacional de Racionalização de Inspeções de Boas Práticas
de Fabricação e a admissão no Esquema de Cooperação de Inspeção Farmacêutica (Pharmaceutical Inspection
Co-operation Scheme - PIC/S), já foi possível assegurar a convergência regulatória do Brasil com a situação
internacional, demonstrando o fortalecimento e o reconhecimento do trabalho da Agência na área de inspeções
sanitárias.

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